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17/08/2005 Juan C. Ivancevich Sección Inmunología y Alergia

Fenotipos de asma de difícil control

Fenotipos de asma de difícil control

Hospital Nacional Alejandro Posadas

VII Jornadas de actualización en Alergia y Asma Infantil

Capítulo Cono Sur de la Sociedad Latinoamericana de Alergia Asma e Inmunología (SLAAI)

Encuentro de Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología en Pediatría (SLAAIP)


Asma: ¿una o varias?

¿Expresión variable de una sola enfermedad?

¿Enfermedades distintas con

sintomatología similar?

Subtipos clínicos de asma

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Definición de Fenotipo

Rasgos o características visibles de un organismo

Los rasgos fenotípicos no son necesariamente genéticos


Fenotipo asmático

El asma es una enfermedad fenotípicamente heterogénea

Resulta de interacciones complejas entre factores ambientales y genéticos

En el asma pediátrico la coexistencia de diversos fenotipos a lo largo del tiempo y su superposición hacen su definición compleja y poco concreta

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Fenotipos de Asma Clasificación

Edad de comienzo

Tipo de inflamación

Patrones de severidad


Fenotipos de asma en la infancia Edad de comienzo

A partir de estudios epidemiológicos en niños se han sugerido varios fenotipos:

1. Sibilantes transitorios (sibilancias hasta los 3 años)2. Sibilancia no atópica del niño3. Sibilancias persistentes/asma mediada por IgE

(Martinez FD. Pediatrics 2002, 109(suppl 2):362–367. Taussig LM et al.: Tucson Children’s Respiratory Study: 1980 to present. J Allergy Clin Immunol 2003)

4. Asma de la infancia de comienzo tardío (De Marco R et al. J Allergy Clin Immunol 2002, 110:228–235)

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Asma y sibilancias en los primeros 6 años de edad

TRANSIENT: wheeze <3 y.o. no wheeze at 6 y.o.PERSISTENT:wheeze <3 y.o. wheeze at 6 y.o.LATE: no wheeze <3 y.o. wheeze at 6 y.o.Never wheezed by age 6 years

Nuncasibilaron

51%

TransitoriosTransitorios20%20%

PersistentesPersistentes14%14%

TardTardííosos15%15%

(Total n=826)

Martinez et al. N Engl J Med 332:133-8, 1995.

Tucson Children’s Respiratory Study


Asma persistente de la infancia a la vida adulta

Muchos niños asmáticos tienen una evaluación favorable con el crecimiento

Algunos presentan remisión en la pubertad pero desarrollan síntomas nuevamente en la vida adulta, presentando inflamación persistente

Otros con enfermedad más severa continuarán sin interrupción con su asma en la vida adulta(Horak E y cols. BMJ 2003, 326:422–423.)

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Estudio Epidemiológico de Melbourne sobre Asma Infantil

La función pulmonar fue similar a los 7 años y a los 42. Los pacientes con asma a la edad de 7 años presentaban reducción de la función pulmonar a los 42.

70

80

90

100

110

7 14 21 28 35

Control Mild wheezy bronchitis

Wheezy bronchitis Asthma

"Severe" asthma

Oswald et al. Pediatr Pulmonol. 1997;23:14-20.


Factores de riesgo para persistencia de asma en la edad adulta

Temprana edad de comienzo

Sexo femenino

Atopía

Eccema

Deterioro de la función pulmonar

Hiperreactividad bronquial

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Asma de comienzo en la edad adulta

• Asma por aspirina• Infecciones respiratorias

persistentes• Factores ocupacionales• Asma premenstrual



Edad de comienzo



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Tipos de inflamación en asma severo

Wenzell y cols evaluaron biopsias bronquiales y BAL de normales, asma moderada y asma severa.

Encontraron eosinófilos en asma moderada pero NO en biopsias de asmáticos severos

Predominio de neutrófilos en asma severa

Asociado con aumento de LTB4 y TBXA2

Neutrófilos : ¿rol patogénico o epifenómeno?


Secundarios a esteroides que inhiben su apoptosis , y estimulan su producción de superóxido y leucotrienos .

¿Secundarios a infección : Mycoplasmas?

¿Tipo diferente de enfermedad ?

¿Los esteroides eliminaron los eosinófilos y el remanente no patogénico son los neutrófilos?

Neutrófilos en asma severa

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¿Eosinófilos o neutrófilos ?

EosEosNeuIL5IL5 IL8IL8

ASMAASMA

MASTOCITOMASTOCITO CD4 CD4 -- TH2TH2 Cel.EPITELIALCel.EPITELIAL MACROFAGOSMACROFAGOS

FCERIFCERI FCERIIFCERII

RESPUESTA ADQUIRIDARESPUESTA ADQUIRIDA RESPUESTA INNATARESPUESTA INNATA

TLR4/CD14TLR4/CD14

NFNF--KBKBNFAT,AP1NFAT,AP1,GATA3,GATA3

AlergenoVSR , endotoxina,

NO2/ozono, partículas


Categorización de los fenotipos de Asma Severa

• Comienzo temprano/Asma alérgico• Con eosinofilia• Sin eosinofilia

• Comienzo tardío/ Asma “menos” alérgico• Con eosinofilia• Sin eosinofilia

Diferenciación por componentes alérgicos, inflamación eosinofílica y efectos sobre los síntomas, fisiología y remodelamiento

Miranda y cols - JACI, 2004

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InflamaciInflamacióón en asma severan en asma severa


FunciFuncióón pulmonar en asma severan pulmonar en asma severa

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Fenotipos de asma severo e inflamación eosinofílica

Parece una enfemedaddiferente

++++ (no tienen patrón TH2 asociado) El incremento de eosinófilospuede ser un defecto propio

Mala respuesta a corticoides

+++ (patrón Th2 – CD3, mastocitos,. Buena respuesta a corticoides

Inflamación

++++++++++++Función pulmonar

++++++++++++Síntomas de asma

++++++++++++Respuesta alérgica

Comienzo tardío s/ eosinofilia

Comienzo tardío c/ eosinofilia

Comienzo temprano s/ eosinofilia

Comienzo temprano c/ eosinofilia

17/08/2005 Juan C. Ivancevich Sección Inmunología y AlergiaGreen, R H et al. Thorax 2002;57:875-879

Cambios en la concentraciónde metacolina que produce la caída del VEF1 de 20% o >

(PC20), (B) VEF 1, y (C) escore de síntomas luego de 2 meses de tratamiento con

budesonide 400 µg dos veces por día en pacientes

neutrofílicos (barras claras) y otros pacientes (barras

oscuras).

Abundantes neutrófilos (pocos eosinófilos) puede limitar el grado de

respuesta a los corticoides

¿¿NeutrNeutróófilosfilos disminuyen la disminuyen la respuesta?respuesta?

síntomas

VEF1

PC20

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Edad de comienzo




Distribución en los diferentes nivelesde severidad del asma

3344

2211

SeveraSevera PersistentePersistente

ModeradaModerada PersistentePersistente

LeveLeve PersistentePersistente

LeveLeve IntermitenteIntermitente

• Síntomas

• Niveles de actividad

• Exacerbaciones

• VEF1/PEFR

• variabilidad del PEFR

Clasificada por

La severidad se determina antes de iniciar el tratamiento

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Niveles de severidad del asma

> 30%< 60%FrecuenteContinuosSevera Persistente

> 30%60% - 80%> 5 por mesDiariosModerada Persistente

20% - 30%> 80%3 - 4 por mes3 - 6 x semana

Leve Persistente

< 20%> 80%< 2 por mes< 2 x semana

Leve Intermitente

Variabilidad del PEFFEV1 ó PEF

Noches con síntomas

Días con síntomas

Grado de severidad

Adaptado de NIH, 1997 y GINA, 2002


Características del asma severo

Puede ocurrir en la infancia o en la edad adultaPuede asociarse con factores provocadores alérgicos y no alérgicosPuede cursar con inflamación eosinofílica o no eosinofílica

Clínicamente se observan diferentes patrones:- Asma de difícil control- Asma inestable- Asma de riesgo vital- Asma con obstrucción fija de la vía aérea- Asma corticoide-resistente- Asma corticoide-dependiente

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Clases de asma de difícil control (ADC)

Se pueden diferenciar dos tipos de ADC: el verdaderoel falso

En falso se produce por causas ajenas a la enfermedad:

pobre o ausente adhesión al tratamientodeficiente técnica de inhalaciónconducta inadecuada de evitación de alergenosdiagnóstico erróneo de asma («seudoasmas»)


Clínica del ADC verdadero

• Obstrucción severa y sintomática pese a máxima farmacoterapia

• VEF1< 60 % , variabilidad PEFR >30%

• Al menos 1 hospitalización o 2 visitas de emergencia por año

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Criterios diagnósticos del ADC

Criterios mayoresEmpleo de glucocorticoides orales continuos o durante más de 6 meses en el último añoEmpleo de glucocorticoides inhalados en dosis elevadas: Budesonida >1.200 µg/día – Fluticasona >800 µg/día

Criterios menoresNecesidad de añadir otro fármaco antiasmáticoNecesidad de AA-β2 de acción corta a diarioFEV1 <60% del teórico, o variabilidad del PEF >30%Una o más visitas a urgencias en el año previoTres o más pulsos de glucocorticoides orales en el año previoEpisodio de asma de riesgo vital previoRápido deterioro de la función pulmonar


Anatomía patológica del ADC

En biopsias bronquiales se pueden observar diferentes lesiones:

extensión de la inflamación asmática TH2 típicainflamación neutrofílicacambios estructurales obstructivos irreversibles inflamación distal bronquiolar y alveolar

Aunque lo padecen menos del 10% de los asmáticos, produce el 50% del costo económico total en asma

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Asma inestable (brittle asthma)

Internaciones repetidas

Ataques frecuentes

Asma sin control

Rápido comienzo de los ataques

Síntomas y PEF “caóticos”


Asma inestable - clasificación

Tipo 1Pacientes que demuestran una variación amplia y consistente de las mediciones de flujo pico (variación diurna mayor al 40% en por lo menos el 50% de los días), a pesar de tratamiento máximo con 1500 µg/día de beclometasona inhalada o equivalente.Estas pacientes son femeninas (4:1) y entre 15 y 55 años

Tipo 2 Son pacientes que parecen estar bien controlados entre los ataques que suelen ser de comienzo brusco (minutos) y se asocian con alteraciones de la conciencia en por lo menos una ocasión. Es igualmente prevalente en hombres y mujeresAlta incidencia de alergia alimentaria, la que es un factor de riesgo para el asma de riesgo vital

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Lecturas de Flujo Pico en un paciente con asma inestable Lecturas de Flujo Pico en un paciente con asma inestable tipo 1tipo 1

Terbutalinasubcutánea en 4 dosis diarias

Adición de terbutalinasubcutánea continua

Antes de terbutalina


Asma de riesgo vital

1.1 al 7.0% de los pacientes asmáticos mueren de un ataque de asma Es difícil predecir que asmático presentará una ataque de asma de riesgo vitalNos debemos guiar por los factores de riesgo

Castro M: Chest 2002, 121:1394–1395.

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Asma de riesgo vital

El asma de riesgo vital (ARV) es la crisis de asma aguda muy grave que causa la muerte del paciente, o cursa con una hipercapnia superior a 50 mmHg y/o una acidosis inferior a pH 7,30También conocida como asma potencialmente letal, engloba los términos utilizados en la bibliografía anglosajona, fatal asthma y near-fatal asthma.Se observa una mayor mortalidad entre los varones, de raza negra y con pocos recursos económicosMayor frecuencia en las áreas urbanas que en las rurales, especialmente en los suburbios de las grandes ciudades


Histopatología del asma de riesgo vital

Engrosamiento de la membrana basal, marcado infiltrado inflamatorio con

desorden del epitelio y un gran tapón mucoso

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Asma de RV Factores de riesgo

Episodios previos de asma de riesgo vitalInternación por asma en el año previoRequerimiento de intubación y ventilación mecánica previaPobre manejo de la enfermedadIncremento del uso de β2agonistas

Bajo nivel socioeconómico

Enfermedad psiquiátricaAtopíaPolimorfismos de receptores β2Mala percepción de la obstrucción bronquialIncremento del uso de ansiolíticosAsma lábilAlergia a alimentosAlergia a Alternaria


Asma de riesgo vitalDesencadenantes

Alergenos

Infecciones respiratorias

Disturbios emocionales

Ejercicio

Polución ambiental

Alimentos y agentes preservativos/colorantes

Medicamentos

Cambios climáticos

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Medidas de prevención del ARV

Identificación de los pacientes con riesgo de padecerlaExtremar las medidas educativas:

Promover la adhesión al tratamientoConducta apropiada de evitación de exposición a alergenos y de fármacos (AINE)Establecer planes de autotratamientoEmpleo del medidor de PEF domiciliarioInstaurar un tratamiento antinflamatorio preventivo: glucocorticoides inhalados

Solicitar ayuda psicológica y/o psiquiátrica


Asma con obstrucción fija de la vía aérea

Obstrucción progresiva e irreversibleSolo ocurre en algunos pacientes con enfermedad severaNo se puede predecirSe debe a cambios estructurales de la vía aérea como fibrosis y engrosamiento del músculo liso como consecuencia de la inflamación crónicaNo existe tratamiento disponibleSe presume que el uso de corticoides inhalados puede impedir o retrasar su aparición

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Asma con obstrucción fija de la vía aérea

Aunque el asma es considerada una enfermedad con obstrucción reversible, algunos niños y adultos desarrollan obstrucción fija o irreversible relacionada a la inflamación de la vía aérea y el remodelamientoKonig P. Pediatr Pulmonol 2002, 33:307–310. Vonk JM et al. Thorax 2003, 58:322–327. Vignola AM, al.: Chest 2003, 123(suppl 3):417S–422S.

Los estudios poblacionales demuestran una mayor declinación del VEF1 en asmáticos que en controlesLange Pet al. N Engl J Med 1998, 339:1194–1200.

Se ha visto mayor declinación en el asma de comienzo adulto que en el de comienzo en la infanciaten Brinke A et al.:. J Allergy Clin Immunol 2001, 107:449–454. Phelan PD et al.. J Allergy Clin Immunol 2002, 109:189–194.


Asma con obstrucción fija de la vía aérea –Factores de riesgo

Sexo masculino

Ausencia de atopía

Asma de comienzo en el adulto

Eosinofilia persistente

Bajo nivel de hiperreactividad y reversibilidad

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Asma con obstrucción fija de la vía aérea -histopatología

Gran número de eosinófilos en sangre periférica y en las paredes de la vía aérea

Bajo número de neutrófilos

Alta relación CD4/CD8

Engrosamiento de la membrana basal epitelial

Acumulación de fibroblastos e hipertrofia del músculo liso en las vías aéreas proximales


Diferencias entre asma con obstrucción fija y EPOC

Inmunotincióncon anti PCE

Hematoxilina-eosina

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Diferencias entre asma con obstrucción fija y EPOC

Eosinófilosen espuro

NO exhalado


Asma esteroide-resistente

Pacientes muestran inflamación tisular persistente a pesar del tratamiento con altas dosis de esteroides inhalados y oralesEs infrecuente y ocurre en 1 cada 5000 asmáticosEl diagnóstico se establece mediante una prueba con esteroides orales en dosis de 30-40 mg diarios por dos semanas en dosis única, precedida por un período de monitoreo de dos semanas con placeboLa resistencia se diagnostica si el incremento del VEF1 es < 15% del valor basal

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Asma esteroide-resistente

Es adquirida en más del 95% de los casos y presenta diferentes subtipos de acuerdo a los desencadenantes o a la carga genética del huéspedSe observa aumento de eosinófilos, mastocitos y mediadoresSon evidencias de respuesta anormal a esteroides : 1- <afinidad de unión al receptor de esteroides 2- Este defecto puede inducirse por IL2 e IL43-Hay aumento de células +p/IL2/IL4 en la vía aérea que no disminuyen por esteroides


Asma esteroide-dependiente

Es el asma que solo puede ser controlado con glucocorticoides oralesEs un asma severo que tiene una respuesta positiva a la prueba de esteroidesLa disminución de la dosis de mantenimiento resulta en un empeoramiento del asmaSe ha sugerido en estos pacientes una resistencia relativa a los efectos anti-inflamatorios de los corticoides Los estudios con biopsias, BAL y esputo inducido han mostrado inflamación persistente con aumento de neutrófilos a pesar de las altas dosis de GCS orales

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Protocolo diagnóstico del asma de difícil control

Con

sulta

Con

sulta

Neu

mol

ogN

eum

olog

íí a H

ospi

tala

riaa

Hos

pita

laria

Con

sulta

Con

sulta

Neu

mol

ogN

eum

olog

íí a a

Am

bula

toria

Am

bula

toria

NIVEL II:NIVEL II: confirmar ADC, descartar otras. Expls. NO AGRESIVAS

NIVEL III:NIVEL III: descartar “pseudoasmas”. Exploraciones AGRESIVAS

NIVEL I:NIVEL I: confirmar ADC, optimizar tratamiento, descartar falso ADC

• Anamnesis exhaustiva y específica en asma. Exploración física. Rinoscopia.• Espirometría con prueba broncodilatadora. Control variabiliad del PEF en domicilio• Otras exploraciones : Rx tórax y prick-test alergenos prevalentes• Educación (adhesión, técnica inhalación) y tratamiento farmacológico adecuado

• Función pulmonar: volúmenes, transferencia. Broncoprovocación con metacolina• Estudio de la inflamación de la vía aérea: ON aire exhalado, recuento de células inflamatorias en esputo• Análisis en sangre: eosinófilos, IgE total, precipitinas Aspergillus, p-ANCAs, cortisol (si corticodependencia), hormonas tiroideas (si síntomas de hipertiroidismo)• TAC torácica. Test del sudor (sospecha fibrosis quística)

• Laringoscopia y valoración por ORL (disfunción cuerdas vocales)• Broncoscopia (malformaciones, tumores, cuerpo extraño inhalado, traqueomalacia)• pH-metría esofágica 24 h (reflujo gastroesofágico)• Valoración con psiquiatría (si ansiedad)


Tratamiento del asma de difícil control

NivelNivel IIIIII

AAAAββ22--CCinhinh

AAAAββ22LDLDinhinh

ARLTARLTvovo

EsteroidesEsteroidesinhinh

EsteroidesEsteroidesvovo

a demanda

a demanda

a demanda 1.000-1.600 µg/día

>1.600 µg/día

añadir si control insuficienteajustando a

mínima dosis

S=50-100 µg/díaF=9-36 µg/día

S=50-100 µg/díaF=9-36 µg/díaNivelNivel IIII

NivelNivel II

>1.600 µg/día

S=50-100 µg/díaF=9-36 µg/día

M=-10 mg/díaZ=20 mg/12 h



TeofilinaTeofilinavovo

100-300mg/12h

100-300mg/12h

AAβ2-CD = agonista adrenérgico-β corta duración (salbutamol ó terbutalina)AAβ2-LD = agonista adrenérgico-β larga duración (S = salmeterol; F = formoterol)Esteroides inhalados: budesonida, beclometasona, fluticasona (a mitad de las dosis); Esteroides orales: prednisona, metilprednisolona, deflazacortARLT = antagonista de los receptores de los leucotrienos (M = montelukast; Z = zafirlukast)

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Asistencia coordinada entre niveles asistenciales según gravedad

00

2525

5050

100100

7575

atención especializada %atención especializada %

Intermitente0

25

50

100

75

aten

ción

prim

aria

%at

enci

ón p

rimar

ia %

Leve Moderada Grave


Componentes de los diferentes fenotipos de asma de difícil control

1. Naturaleza de la inflamación de la vía aérea

2. Grado de hiperreactividadbronquial

3. Obstrucción de la vía aérea aparentemente irreversible

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Aplicación clínica de los fenotipos de asma de difícil control en la infancia

Para clasificar a los fenotipos de asma de difícil control en la infancia debemos tener en cuenta que la gran mayoría de los niños con asma responden a bajas dosis de esteroides inhalados

La discusión sobre fenotipos se justifica en el asma de difícil control(Andrew Bush. Pediatric pulmonology, Suppl 26:30-33,2004)


Propuesta de fenotipos de asma de difícil control

sospechar asma esteroide resistente parcial

Inflamación eosinofílica persistente, con obstrucción de la vía aérea y/o síntomas

Diagnóstico presuntivoEscenario Clínico

Sospechar carencia de clearance de inflamación o riesgo de remodelamiento sin síntomas

Inflamación eosinofílica persistente, sin obstrucción de la vía aérea y síntomas

sospechar asma esteroide resistente sin hiperreactividad bronquial

Obstrucción contínua de la vía aérea, sin inflamación pero con reversibilidad a los B2 agonistas

sospechar bronquiolitis obliterante o remodelación secundaria a inflamación crónica

Obstrucción continua de la vía aérea, sin inflamación, ni reversibilidad a los B2 agonistas

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Propuesta de fenotipos de asma de difícil control

Diagnóstico presuntivoEscenario Clínico

Pobre adherencia al tratamientoPrednisona indetectable en sangre, con niveles normales de cortisol

Sospechar otros mecanismos inflamatorios (inflamación neutrofílica, mecanismos neurogénicos)

Inflamación no eosinofílica persistente

Asma sensible a esteroides pero que requiere altas dosis

Inflamación completamente resuelta con esteroides (función pulmonar normal, sin síntomas)


1. Naturaleza de la inflamación de la vía aérea

Tradicionalmente el asma ha sido considerada una enfermedad de la vía aérea mediada por linfocitos TH2Este concepto ha sido modificadoSe han encontrado en niños con asma severo formas no eosinofílicas hasta en un 50% de los casos (Douwes J y cols. Thorax 2003;57:643-8)

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2. Grado de hiperreactividad bronquial

La hiperreactividad se consideraba el “sello” del asmaEl paradigma era que la inflamación causaba hiperreactividad y ésta, los síntomas de asmaSe ha encontrado pobre correlación entre hiperreactividad y severidad en diversos individuos(Crimi E. y cols. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:4-9)

Existe pobre correlación entre inflamación eosinofílica e hiperreactividad bronquial(Wilson NM y cols. Pediatr Allergy Immunol 2001;12:125-132)


3. Limitación persistente al flujo aéreo

Consideración práctica: no existe posibilidad de escalar el tratamiento si no hay capacidad de dilatar la vía aéreaLa limitación persistente al flujo aéreo puede ser prenatal o post-natalLa remodelación como causa de limitación persistente, anteriormente asociada a los ciclos inflamatorios ha sido puesta en duda (Payne DN y cols. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:78-72)

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Conclusiones

Ha existido una explosión en la investigación sobre los mecanismos básicos del asma que demuestran claramente que existen diferentes fenotipos los que a su vez requieren diferentes tratamientos

Sin embargo su utilidad clínica todavía debe ser verificada por nuevos ensayos que validen estos nuevos conceptos


Muchas GraciasMuchas Gracias

Hospital Nacional Alejandro Posadas

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