System Biology

생명현상의 수학적 이해

시스템 생물학

생명과학의 이해

2

기존의 생물학 연구는 현상론으로서 생명현상이 어떻다는 기술

이였으나, 20세기 후반에 들어오면서 복잡계에 속하는

생명현상을 이론과학적 관점과 보편적 지식체계로 이해하고자 함

시스템 생물학: 생명체를 구성하는 분자들간의 상호작용에 의해

만들어지는 협동현상(네트워크)과 전체의 떠오름(창발)

속성(emergent property)에 주목하여 연구. 유전자(genes),

단백질(proteins)과 같은 구성성분 각각이 아니라 이들이 모였을 때

어떻게 연결되고, 상호작용하는가를 연구하며, 이를 통하여 시스템

수준에서 일어나는 생명현상을 설명하기 위해 노력

복잡계를 다루기 위한 연구방법(이론 및 실험 도구)들이 생겨남

1. 환원주의를 극복하려는 생물학

생명과학의 이해

3

1. (cont.)

기존의 환원주의적 연구는 요소 자체에 대한 정보에 집중하며

요소들이 이루는 시공간적 관계는 관심의 대상이 아니었으나,

시스템 생물학에선 요소들이 만들어내는 관계를 시공간적

맥락에서 이해함

생명과학의 이해

4

Species

Organism

Physiology

Metabolism

Network

Function

Structure

Sequence Complexity

System Biology

Eco

System

2. 시스템 생물학의 범위

intracellular network

metabolism

physiology

3. 시스템 생물학의 연구 방법

Bottom up Model Mechanistic Model

하위단계 지식을 토대로 상위단계를 설명해 올라가는 연구법

효소와 대사물질들, 신호분자들이 서로에게 어떻게 영향을 미치는지를 수학적인 방법으로 정량화하고 컴퓨터로 모델링함으로써 시스템 상에 일어나는 변화를 설명하고 예측함

궁극적으로 유전자, 단백질, 세포들의 전기적 성질 등의 실험 데이타들을 망라하여 이들의 복잡한 관계를 수학적으로 모델링하여 가상 기관(virtual organ)을 만듬.

가상 기관을 모아서 가상 인간을 모델링함

전통적 시스템 생물학, 계산생물학(computational biology)이라고도 함

Top Down

Statistical Model

시스템이 만들어내는 최종적 아웃풋 데이타로부터 구체적인 작동방식을 설명해 들어감

대용량 정보 획득기술(high throughput technology)과 수학, 물리학에서 발전한 새로운 과학분야인 네트워크 과학(network science)을 바탕으로함

한 세포, 혹은 조직의 단백질 발현 정도를 모두 조사한 방대한 데이타를 바탕으로 네트워크를 구성하고, 이를 통해 큰 스케일(large-scale)에서 요소간의 구체적 링크와 상호관계 패턴을 파악하고, 이들을 구성하는 각각의 대상(특정 유전자와 단백질, 혹은 뇌 영역)에 대해 구체적으로 함

생명과학의 이해

5

4. Network 과학

6단계 분리

적어도 한 나라 안에서 모든 사람들은 여섯 단계를 거치면 서로 아는 사이라는 이론

1929년 헝가리의 작가 프리제시 카린시가 처음 내세운 이론

1967년 미국 하버드대학교 사회학 교수 스탠리 밀그램이 ‘6단계 분리’라는 용어를 세상에 처음 알리고 실험을 통해 입증함

300통의 편지를 미국 중부 켄사스주와 네브래스카주에 거주하는 사람에게 무작위로 뿌리고 동부 보스턴의 특정 사람에게 편지를 전달하는 실험을 실시한 결과 평균 5.5명을 거치면 편지가 전달 될 수 있었다.

생명과학의 이해

6

권위에 대한 복종 스탠리 밀그램의 유명한 실험

생명과학의 이해

7

케빈 베이컨 게임

• 직접적인 연관이 없는 두 사람의 연결고리의 가장 빠른 경로를 찾는 게임

• 20만 명이 넘는 배우들이 출현한 영화를 통해서 케빈 베이컨과 연결하는 게임

• 2~3 단계만 거치면 쉽게 베이컨과 연결된다고 함

4. (cont.)

생명과학의 이해

8

4. (cont.)

Network 과학의 핵심

•단순화, 추상화

•복잡한 현실세계의 대상을 점과 선이라는 추상적인「그래프」형태로 간략하게 표현

•현실 속의 구체적 정보들을 생략해버리는 것은 때로는 귀중한 정보의 손실을 야기하지만 관계로 얽힌 문제의 해결을 위해선 오히려 도움이 되는 경우가 많음

그래프이론(graph theory)

스위스의 수학자 오일러(Euler)에 의해 제기된 쾨니히스베르그의 다리 건너기 문제에서 시작되었다.

쾨니히스베르그는 도시를 관통하는 강에 의해 A, B, C, D 네 지역으로 나뉜다. 이 지역들을 잇는 7개의 다리가

있었는데, 사람들은 같은 다리를 두 번 건너지 않고, 모든 다리를 건널 수 있는가? 불가능하다. (오일러의 법칙)

A

B

C

D

Small world network

생명과학의 이해

9

수학과 물리를 전공한 던컨 와츠(Duncan J.

Watts)가 1998년 네이처지에 '작은 세상

네트워크의 집합적 역학'이라는 제목의

논문발표

논문에서는 사람을 노드(●)로 표시하고 그들의

인간관계를 링크(－)으로 표시하여 인간관계

그래프(지형도)를 그렸다.

Small world network : 인간관계도에서 몇 가닥의

무작위 연결(Random Network) 만으로 세상의

모든 사람들에게 쉽게 연결될 수 있는 네트워크

2001년 12월 전세계인을 대상으로 이 메일을

지구 곳곳 특정인에게 전하는 실험을

실시하겠다고 뉴욕타임즈를 비롯 많은 언론에

알림. 현재 진행중인 실험

(http://smallworld.sociology.columbia.edu)

Duncan J. Watts

5. Small world network

생명과학의 이해

10

[Regular Network]

• 1천명으로 구성된 네트워크 • 한 사람이 근처의 10개의

노드들과 알고 지낸다고 가정 • 잘 짜여진 구조(Regular

Network)를 가짐을 발견하였다. • 평균적으로 50단계를 거쳐야

다른 사람과 연결될 수 있었다.

[Small world Network]

• Regular Network에서 엉뚱한 곳(Random)으로 가지를 뻗은 인간관계 선을 늘려가게 되었을 때,100개 중 하나의 가닥만 다른 지역으로 연결해도 평균 단계가 10분의 1로 줄어들게 된다는 사실이 밝혀지게 되었다.

Regular Network Small world Network Random Network

5. (cont.)

Regular Network

• 네트워크에서 멀리까지 정보가 전달되기 위해선 많은 시간이 걸림

• 각 노드들은 주변의 노드들과는 클러스터링(clustering)되어있지만 그 밖의 노드들과는 연결되어있지 않기 때문

Random Network

• 정보의 전달은 굉장히 빠름

• 각 노드들은 주변 노드들과는 클러스터링(clustering) 현상은 없음

Small world Network

•무작위성(randomness)은 규칙적이지도, 완전히 무작위적이지도 않은 중간 정도

•소수의 무작위 연결의 추가로 모든 노드들간의 연결단계가 급속하게 줄어듬

•주변 노드들과 클러스터링을 이루면서도(regular network의 특성), 네트워크 내 거리는 좁다(random network의 특성)는 특성을 모두 가지는 네트워크

생명과학의 이해

11

5. (cont.)

Random network

생명과학의 이해

12

5. (cont.)

척도 없는 네트워크

알버트 라즐로 바라바시 (Albert Laszlo Barabasi) 교수 '사이언스'에 발표(1999)

Hub 구조 즉, 비정상적으로 많은 링크를 갖고 있는 특정 노드들 발견

생명과학의 이해

13

6. Scale free network

수학적으로 노드들의 링크 수 분포가 극소수 노드에 집중화되는 멱함수

(power law) 분포를 따름

멱함수 법칙적 분포를 따르는 네트워크는 각 노들간의 링크(수)의 불균일

성이 특징

생명과학의 이해

14

6. (Cont.)

Random Network Scale-free Network

포아송

분포

멱함수

분포

• 종 모양의 Random

Network는 대부분의

노드들이 평균값

또는 최빈값의

링크(수)를 갖는다.

• 결국 이 값이 해당

네트워크들의

특징을 짓는

대표적인 역할

링크(수)가 된다.

• 대다수의 노드들은

극소수의 링크를

갖고, 이례적으로

많은 링크를 하고

있는 노드들과

공존을 한다.

• 노드들의

링크(수)가 정점이

없기때문에 내재된

고유한 척도가 없음

생명과학의 이해

15

6. (Cont.)

Rich Get Richer(부익부 빈익빈 현상)

Scale-free model: 성장(Growth)과 선호적 연결(Preferential link) 두

가지의 법칙을 통해 네트워크를 모델링

• 허브의 존재, 멱함수 법칙을 설명을 위한 모델

• 성장(Growth): 처음부터 네트워크가 주어진 것이 아니라, 노드가 한

개씩 네트워크에 추가

• 선호적 연결(Preferential link): 새로운 노드가 이미 있는 노드들 중 2

개에 링크된다고 가정하면, 그것이 특정 노드와 연결될 확률은 그 노드

가 갖고 있는 링크 수에 비례한다. 이미 연결선 수가 많은 노드들이 점

점 더 많은 링크를 갖는 부익부 빈익빈현상(80:20 rule을 따른다. 선호

적 링크를 지배하는 멱함수 법칙이 존재함)

• 멱함수 법칙에서 제기된 무작위적이 않고 선호적으로 링크되는 질서는

네트워크 형성 각 단계에서 작용하는「자기조직화 원리」임을 밝혀냄

생명과학의 이해

16

네트워크 형성 각 단계에서 보여주는 자기조직화(질서 형성)는 복잡성을 증대 시킨다.

6. (Cont.)

6. (Cont.)

생명과학의 이해

17

Brain network

좀비 시간 (zombi time)----------------------------코르티솔(cortisol) 분비----------------------------------------------------------

Heart network • sinoatrial node(동방결절)

• 주기적으로 전기적 신호를 보내 심장의 수축

주기와 속도를 조절하는 기능

• 심장 내 다른 부위의 세포들보다 전기적 신호를

가장 빠르게 생성하여 심장의 박동을 조율하는

중추 역할(1차 박동원), 1만여 개의 신경세포 관여

• atrioventricular node(방실결절)

• 정상적인 심방 흥분이 일어나지 않게 될 때, 이

부분에 자발적흥분이 주기적 발생(제2차 박동원)

• 흥분전도속도는 대단히 느림

sinoatrial node

atrioventricular

node

7. Fractal Network

생명과학의 이해

18

Neuron

우주· 뇌 · 신경세포의 프렉탈

프렉탈 네트워크: 생명체의 기관들은 작은 부분들이 복제되어 전체 기관을 형성하며, 기능적으로 긴밀한 네트워크를 유지하고 있다.

한 개체의 모든 기관의 세포의 크기가 같으면 프렉탈 네트워크 결과는 동일한 크기가 된다.

생명과학의 이해

19

7. (Cont.)

프렉탈 네트워크를 보이는 신장(Kidney)

자기유사성 구조

(프렉탈)

신경네트워크

(Neural Network)

프렉탈 네트워크를 보이는 폐(Lung)

생명과학의 이해

20

Genetic Network 1. 핵심 Hub: DNA, RNA, Genetic Code

2. 인간은 성게보다 훨씬 진화하고 복잡한 생명체계를 지니고 있다. 그러나 거의

비슷한 수준의 유전자 수를 지니고 있는데 어떻게 가능한 것인가?

☞ 고등생명체의 복잡성은 유전자 수에서 기인되는 것이 아니다.

☞ 고등생명체의 복잡성은 다양한 유전암호의 발현으로 합성된 수 많은 단백질 간의 효율

적 상호작용 결과 (다양한 단백질 정보 형성)에서 기인되는 것이다.

☞ 인간의 복잡함과 정교함은 우리 몸을 구성하고 있는 물질간 전체 연결망의 정밀한 생

명체 복합네트워크(Bio-Complex Network)에서 기인된다.

8. Bio-Complex Network

[성게 유전자]

• 성게 유전자수는 인간과 거의 같은 2만3000천 개

• 유전자의 70%가 인간유전자와 공통

• 유전자 수준은 훨씬 진화된 파리나 선충에 비해 인간에 가깝다.

생명과학의 이해

21

Protein Network 1. 핵심 Hub: Hub 단백질

2. Hub 단백질의 기능은 무엇인가?

☞ 효모 Hub 단백질의 2/3 이상은 하나라도 없으면 효모 생존에 치명적 결과를 준다.

☞ 단백질들은 홀로 한가지 가능만을 수행 하지 않고 다른 단백질들과 협동해서

생명작용을 한다.

☞ Hub 단백질의 영향력은 타 단백질에 비해 생존에 대한 영향력이 3배 이상이다.

8. (Cont.)

[맥주효모 단백질]

• 효모 단백질 전체의 90%는 다른 단백질과 5개 이하의 적은 수로 링크됨

• 이들 5개 링크 중 1개만이 살아가는데 필수적인 단백질 협동과정에 참여

• 효모 단백질 전체의 0.7% 가 15개 이상의 단백질과 링크된 Hub 단백질

생명과학의 이해

22

8. (Cont.)

효모 단백질 Network

단백질 - 단백질 상호 작용(PPI protein-protein interaction) 연구

• 근래 들어 주목 받기 시작한 연구

• 생체 내의 거의 모든 생리 작용에서는 단백질들이 상호작용을 하고 있어 단백질

과학의 가장 중요한 연구분야

• 저분자량 물질로 상호작용을 조절하는 단백질에 대한 연구는 생체 내

상호작용의 기능을 밝히는 일뿐 아니라 새로운 약물 분자의 개발연구

생명과학의 이해

23

Energy Metabolism Network

1. 핵심 Hub: Glucose, Acetyl-Co A,

O2, ATP

2. 에너지 대사망은 생명체의 진화 정도와

상관없이 평균 링크 수가 평균 3 ~ 4개

즉, 3 ~ 4회의 생화학 반응을 거치면 임

의 물질로부터 원하는 Hub 물질을 생성

☞ 생명체가 진화하면서 Network 구성

원이 복잡해졌는데도 불구하고 평균

반응 개수를 3 ~ 4 회로 일정하게 유

지하여 왔기 때문에 대사물질의 농도

에 신속히 반응 하여 생존

8. (Cont.)

3. Hub 에너지 대사망이 파괴되면, 세포가 죽게 된다.

☞ 병원체의 핵심 Hub 에너지 대사망을 제거하는 신약개발

생명과학의 이해

24

8. (Cont.)

Disassortativity ☞ The condition of being disassortative

Disassortative

Mathematics: Describing a graph (or network) in which nodes of low degree are more likely to connect with nodes high degree

☞ 단백질 상호작용, 에너지 대사망

네트워크에 존재하는 Hub 노드들은

서로 직접적인 링크를 하지 않는다.

☞ 회색 링크 ( ): 단순접속

주황색 링크( ): 종속접속

주황색링크는 에너지 대사망에서 중요도가

매우 큰 Hub 노드와 링크되어 있다. 이들

링크가 끊기면 사망하게 된다.

생명과학의 이해

25

Food web

[바다표범(seal)-남방대구(polar cod)]

남아프리카공화국 수산업계에서는 남방대구 어획량을 늘리고자 이곳 서해안에

서식하고 있는 바다표범의 개체 수를 줄이자고 주장하고 있다. 그들의 주장처

럼 단순한 일인가? Remove one edge and see what happens?

8. (Cont.)

www.shinhan.ac.kr

인간 생명현상의 완전한 이해를 위해서는 생명체 복합네트워크를 통합적으로 분석하려는 노력이 필요하다.