T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI

DR.LÜTFĐ KIRDAR KARTAL EĞĐTĐM ve ARAŞTIRMA HASTANESĐ ĐNFEKSĐYON HASTALIKLARI ve KLĐNĐK MĐKROBĐYOLOJĐ KLĐNĐĞĐ

Klinik Şefi: Uz.Dr.SERDAR ÖZER

FEBRĐL NÖTROPENĐK OLGULARIMIZDA C-REAKTĐF

PROTEĐN (CRP)’ĐN ĐNFEKSĐYON VE MORTALĐTE

GÖSTERGESĐ OLARAK ĐNCELENMESĐ

Dr.SUZAN ŞAHĐN

UZMANLIK TEZĐ

Danışman: Doç.Dr.SERAP GENÇER

ĐSTANBUL 2008

ii

ĐÇĐNDEKĐLER

Sayfalar

Önsöz………………………………………………………………………….... iii

Özet……………………………………………………………………………… iv

Đngilizce Özet (Abstract)…………………………………………………….. v

Simgeler ve Kısaltmalar Dizini……………………………………………... vi

1.Giriş ve Amaç……………………………………………………………….. 1

2.Genel Bilgiler………………………………………………………………... 2

2.1.Febril Nötropeni……………………………………………………….. 2

2.1.1. Febril Nötropeni Tanımı…………………………………………… 2

2.1.2. Đnfeksiyon ve Risk Faktörleri……………………………………... 3

2.1.3. Febril Nötropenik Hastalarda Prognozun Belirlenmesi……… 4

2.1.4. Febril Nötropenik Hastalarda Đnfeksiyon Kategorileri……….. 5

2.1.5. Febril Nötropenik Hastalarda Đnfeksiyon Etkenleri…………… 6

2.1.6. Febril Nötropenik Hastada Tanı Yöntemleri …………………… 9

2.1.7. Febril Nötropenik Hastaların Empirik Tedavisi ……………….. 13

2.1.8. Ateşi Düşmeyen Hastalara Yaklaşım………….…………………. 15

2.2. Akut Faz Yanıtı………………………………………………………… 17

2.2.1. Ateş……………………………………………………………………. 17

2.2.2. Akut Faz Proteinleri…………………………………………………. 17

2.2.3. Akut Faz Proteinlerinin Klinik Kullanımı…………………...…… 20

3.Hastalar ve Yöntemler……………………………………………………. 27

4.Bulgular……………………………………………………………………… 30

5.Tartışma……………………………………………………………………… 42

6.Sonuçlar……………………………………………………………………... 46

7.Kaynaklar……………………………………………………………………. 47

iii

U zm anlık öğrenciliğim süreci içerisinde bilgi ve deneyim lerinden yararlandığım , her

konuda desteğin i gördüğüm , hoşgörü ortam ı içerisinde geniş tecrübesiyle biz lere yön veren ,

v izyonum uza önderlik eden , ufkum uzu genişleten , kendine güvenen bireyler olarak

yetişm em izde büyük rol oynayan çok saygıdeğer hocam sayın D r. Serdar Ö zer'e en içten

saygı ve teşekkürlerim i sunarım .

R otasyonlarım sırasında bilgi ve deneyim lerinden yararlandığım 1 . D ahiliye Şefi

U zm D r. A li Yayla ve 1.Çocuk Sağlığı ve H astalık ları K lin iği Şefi P rof. D r. A yça

V itrinel'e çok teşekkür ederim .

B u tezin hazırlanm asındaki tüm aşam alarda büyük em eği, bilgisi, tecrübesi,

fedakarlığı, özverisiyle hep yanım da hissettiğim , asistanlık eğitim im süresince bilgi ve

becerisinden yararlandığım , idealistliğin i örnek ald ığım , sevgisin i, zerafetin i, hoşgörüsünü,

ufkunun genişliğin i, çalışkanlığın ı, saygın lığın ı çok takdir ettiğim ; birlikte çalışm aktan

büyük zevk ald ığım tez danışm anım D r. Serap G ençer'e teşekkürlerim i sunarım .

Eğitim im süresince hoşgörü , ve sevgisiyle K lin ik şef m uavinim iz sayın D r. Đsm ihan

K uzu 'ya, birlikte çalışm aktan gurur duyduğum , birçok sık ıntılı an ım da yanım da

hissettiğim ablam D r. Ö znur A k 'a, bilgisin i, enerjisin i h iç esirgem eyen D r. N ur A rditi

B enzonana’ya , çalışkan D r. A yşe B atırel’e, D r. N eşe Y ıld ırım ’a, dostluğu, sam im iyeti ile

en zor anlarım da dahi yanım da olan değerli arkadaşım D r. M ustafa D oğan’a, birlikte

çalışm aktan zevk ald ığım asistan arkadaşlarım D r.S ibel K aya, D r.G üler D em irhan,

D r.Yasem in Ç ağ, D r. B ü lent K aya, D r.F unda B iteker ve D r.Sabahat A ktaş’a, başta

sorum lu hem şirem iz Serpil Saral olm ak üzere birçok zorlu nöbeti benim le paylaşan

hem şirelerim ize, laboratuvardaki teknisyen arkadaşlarım M eltem B ayraktar, F adik Satıcı,

N ecla G enç, O rhan Yüksel ve K am il Seğm en ve m ensubu olm aktan gurur duyduğum

Đnfeksiyon H astalık ları ve K lin ik M ikrobiyoloji K lin iği’n in tüm personeline gönülden

teşekkür ederim .

V arlık larından her zam an guru r ve onur duyduğum , hayatım ın her dönem inde

desteklerin i, sevgilerin i, esirgem eyen; başardığım her iyi işte payları olan çok değerli

annem e ve aynı zam anda ilk öğretm enim olan sevgili babam a, varlık larıyla hayatım a renk

katan sevgili kardeşlerim e sonsuz teşekkürlerim i sunarım .

D r.Suzan Şahin

Đstanbul 2008

iv

ÖZET

Febril nötropeni hastalarında infeksiyon varlığını ve prognozu belirlemede

çeşitli laboratuar parametrelerinin yararlı olduğu gösterilmişse de maliyeti

yüksek bu parametrelerin hiçbirinin rutin kullanıma girmesi uygun değildir.

Çeşitli infeksiyonlarda yıllardır önemli bir takip parametresi olarak kullanılan

C-reaktif protein (CRP) de ucuz olmasına rağmen febril nötropeni

hastalarında rutin kullanımda henüz yer bulamamıştır. Febril nötropenik

hastalarda infeksiyon varlığını ve prognozu göstermede CRP’nin katkısını

değerlendirmek amacıyla bu çalışma planlandı. Ocak 2001 – Aralık 2007

tarihleri arasında yatırarak izlediğimiz yetişkin kanser hastalarından atak

başlangıcında ilk 48 saat içinde ve antibiyotik tedavisinin sonunda CRP

değerleri eksiksiz bakılmış olan 538 atak bu çalışmaya alındı. Yüz otuz iki

(%25)’sini hematolojik malignitelerin oluşturduğu 538 atağın 101’inde

bakteremi ile seyreden, 71’inde bakteremi dışı mikrobiyolojik olarak

ispatlanan, 71’inde klinik olarak gösterilen toplam 243 (%45) atakda

infeksiyon tespit edildi. Olguların 25 (%4.6)’inde mortalite görüldü. Başlangıç

medyan CRP değerleri infeksiyonu olan olgularda 193 mg/L, sadece

bakteremik olgularda 200 mg/L, infeksiyonu olmayanlarda 133 mg/L idi ve

arada anlamlı farklılık vardı (p<0.001). Mortalite görülen olgularda medyan

CRP değeri 200 mg/L iken mortalite görülmeyen olgularda 159 mg/L idi ve iki

grup arasında anlamlı farklılık vardı (p<0.001). Başlangıç CRP değeri 40

mg/L sınır alındığında infeksiyon tespit edilen ve edilmeyen olgular arasında

anlamlı farklılık vardı (%90’a karşılık %96, p=0.020). Başlangıç CRP değeri

80 mg/L sınır değer alındığında mortalite görülen ve görülmeyen olgular

arasında anlamlı farklılık vardı (%78’e karşılık %96, p=0.031). Đnfeksiyon

tespit edilen olgularda başlangıç CRP ile son CRP arasında anlamlı farklılık

(p<0.001) gözlenirken mortalite görülen olgularda anlamlı farklılık yoktu

(p=0.41). Sonuç olarak; CRP’nin febril nötropeni hastalarında infeksiyonu ve

mortaliyeyi göstermede önemli bir parametre olarak rutin kullanıma girmesi

gerektiği ve tek başına infeksiyonu veya mortaliteyi göstermede yetersiz

kalsa bile bir izlem parametresi olarak tedavi modifikasyonu veya tedavinin

sonlandırılması kararını vermede oldukça yararlı olacağı düşünüldü.

v

ĐNGĐLĐZCE ÖZET (ABSTRACT): Assessment of C-reactive Protein (CRP)

as a Marker of Infection and Mortality In Febrile Neutropenic Patients

Although various laboratory parameters have been shown to be useful in

determining the existence of infection and the prognosis in febrile

neutropenic patients, none of these expensive markers are appropriate for

routine use. C-reactive protein (CRP), used as an important parameter to

follow various infections for years, is inexpensive but can’t find its place in

febrile neutropenic patients. The aim of this study was to determine

diagnostic and prognostic value of CRP in febrile neutropenic patients. Five

hundred and thirty eight episodes, CRP of which was tested at the first 48

hours and at the end of the episode, of adult cancer patients followed

between January 2001 and December 2007 were included in this study. Out

of 538 episodes, 132 (25%) had hematological malignancies. A total of 243

(45%) episodes had infections, documented as bacteremia in 101,

documented microbiologically in 71 and suspected clinically in 71 episodes.

Mortality was seen in 25 (4.6%) patients. The median CRP level on the first

48 hours of fever was 193 mg/L in patients with infection and 200 mg/L in

patients with bacteremia, compared with 133 mg/L in patients with fever of

unknown origin (p<0.001). When the CRP level was more than 40 mg/L,

there was a significant difference between patients with infection and patients

with fever of unknown origin (96% vs. 90%, p=0.020). When the CRP level

was more than 80 mg/L, there was a significant difference between patients

who died and who was alive (96% vs. 78%, p=0.031). When comparing the

first CRP values with the last values, the CRP values at the beginning of the

episode were significantly higher than the values at the end of antimicrobial

therapy in infected patients (p<0.001) but there was no difference between

the first and the last values in patients who died (p=0.41). In conclusion; CRP

should be used as an important marker of infection and mortality in febrile

neutropenic patients and even if it remains insufficient to predict infection and

mortality alone, serial determination of CRP values help to determine the

success of the antibiotic regimen and to decide on changing or interrupting of

the antimicrobial regimen.

vi

SĐMGELER ve KISALTMALAR DĐZĐNĐ

α 2-HS Glikoprotein : Alfa 2-Heremans-Schmid Glikoprotein

CRP : C- Reaktif Protein

EORTC : European Organization for Research and Treatment of Cancer

ESH : Eritrosit Sedimentasyon Hızı

GSBL : Genişlemiş Spektrumlu Beta Laktamaz

IATCG : International Antimicrobial Therapy Cooperative Group

ICAM : Intercellular Cell Adhesion Molecule

IDSA : Infectious Diseases Society of America

IFN : Đnterferon

IL : Đnterlökin

KDĐ : Kan Dolaşım Đnfeksiyonu

KĐ : Klinik Đnfeksiyon

KOAH : Kronik Obtrüktif Akciğer Hastalığı

MASCC : Multinational Association for Supportive Care in Cancer

MĐ : Mikrobiyolojik Đnfeksiyon

MRSA : Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus

NBA : Nedeni Bilinmeyen Ateş

NPD : Negatif Prediktif Değer

PG : Prostaglandin

PNL : Polimorfonükleer Lökosit

PPD : Pozitif Prediktif Değer NPD

SAA : Serum Amiloid A

SIRS : Systemic Inflammatory Response Syndrome

TNF : Tümör Nekrozis Faktör

VCAM : Vascular Cell Adhesion Molecule

1

1. GĐRĐŞ VE AMAÇ

Günümüzde, yoğun ve yüksek doz kemoterapi uygulamaları sonucu kanser

hastalarında morbiditesi ve mortalitesi yüksek infeksiyöz komplikasyonlar

oluşmakta ve bu önemli bir klinik problem olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu

tip hastalarda major morbidite ve mortalite nedeni bakteriyel ve fungal

infeksiyonlardır (1,2).

Nötropenik hastalarda ciddi infeksiyona veya infeksiyon dışı nedenlere

bağlı ateşi ayırmak zordur. Đnflamasyon ve infeksiyon beklenenden daha silik

klinik belirti ve bulguyla seyreder ve çoğu durumda infeksiyonun tek belirtisi

ateş olabilir. Ateşin gerçek nedeninin saptanması her zaman mümkün

olmayabilir. Nötropenik hastaların sadece % 30-50’sinde ateşin kaynağı

klinik ya da mikrobiyolojik olarak tanımlanabilen infeksiyonlar iken, diğer

durumlarda kaynak saptanamamaktadır. Bu nedenle erken infeksiyonu

gösterebilecek, spesifik, hızlı ve yüksek etkinlikli belirteçlere ihtiyaç vardır. Bu

amaçla akut faz proteinlerinden CRP (C-reaktif protein) ve SAA (Serum

Amiloid A), proinflamatuar sitokinler (TNF-α, IL-1, IL-6, IFN-γ, IL-8), solubl

adezyon molekülleri (solubl E-selektin, vasküler hücre adezyon molekülü-1,

intersellüler adezyon molekülü-1) ve son zamanlarda prokalsitoninin serum

ve plazma konsantrasyonları ölçülerek bunların nötropenik ateşin sebebi

olabilecek infeksiyonları tanımlamada yararlı olup olamayacağı üzerinde

çalışılmaktadır. En iyi bilinen akut faz reaktanı olan CRP bu amaçla halen sık

olarak kullanılmaktadır. CRP, infeksiyona karşı oluşan inflamatuar yanıtın

önemli bir göstergesidir (2,3,4,5).

Bu çalışmada, kliniğimizde Ocak 2001 – Aralık 2007 tarihleri arasında

takip edilen yetişkin febril nötropenik hastalarımızın atak başlangıcında ve

tedavi sonundaki kantitatif CRP değerleri retrospektif olarak gözden

geçirilerek febril nötropenik hastalarda infeksiyon ve mortalite varlığını doğru

ve güvenilir bir şekilde ortaya koyabilmede CRP’nin katkısını değerlendirmek

amaçlandı.

2

2. GENEL BĐLGĐLER

2.1. Febril Nötropeni

Günümüzde kanser tedavisinde yüksek dozlarda kemoterapi kullanılması ile

ortaya çıkan immunsupresyon ve özellikle nötropeni hastaları ağır ve atipik

infeksiyonlara yatkın hale getirir. Bu tip hastalarda major morbidite ve

mortalite nedeni bakteriyel ve fungal infeksiyonlardır (1,2).

Nötropenik hastalarda inflamasyon ve infeksiyon beklenenden daha

az klinik belirti ve bulguyla seyreder ve çoğu durumda infeksiyonun tek

belirtisi ateş olabilir. Đnfeksiyöz veya infeksiyöz dışı nedenlerin ayrılabilmesi

her zaman mümkün değildir. Nötropenik hastaların sadece % 30-50’sinde

ateşin kaynağı klinik ya da mikrobiyolojik olarak tanımlanabilirken, diğer

durumlarda kaynak saptanamamaktadır. Nötropenik hastalarda infeksiyon

son derece hızlı ve yüksek mortalite ile seyredebileceği için ateşi olan

nötropenik hastalarda gerekli klinik ve mikrobiyolojik değerlendirmeler hızla

yapılarak zaman kaybetmeden empirik antibiyotik tedavisinin başlanması

gerekmektedir (2,6,7,8).

2.1.1. Febril nötropeni tanımı

Febril nötropeni tanımı farklı rehberlere göre veya zaman içinde bazı ufak

değişiklikler gösterebilmektedir. En son 2002’de revize edilen IDSA

(Infectious Diseases Society of America) ve 2004’de oluşturulan Türk FEN

rehberlerine göre kemoterapi sonrası mutlak nötrofil sayısı 500/mm3’ün

altında olan veya 500 ile 1000/mm3 arasında olup da 24 – 48 saat içinde

daha da düşmesi beklenen kanser hastalarında kan ürünleri veya sitotoksik

tedavi gibi bir dış nedenin yokluğunda tek bir oral vücut ısısının 38.30C’nin

üzerinde olması veya bir saatten uzun süre 380C’nin üzerinde seyretmesi

şeklinde tanımlanmaktadır (6,7).

3

Nötropeni ağırlık derecesine göre 3 gruba ayrılmaktadır: (a) Ağır

nötropeni: Mutlak nötrofil sayısı <100x106 / L; (b) Orta derece nötropeni:

Mutlak nötrofil sayısı 100-500x106 / L; (c) Hafif nötropeni: Mutlak nötrofil

sayısı 500-1000x 106 / L.

2.1.2. Đnfeksiyon ve risk faktörleri

Nötropeninin hem derinliği hem de süresi infeksiyon oluşumu için en önemli

risk faktörleridir. PNL (polimorfonükleer lökosit) sayısı 500/mm3’ün altında

olan ve ateş gelişen hastalarda %60’ın üstünde (%50-80) infekte olma riski

vardır. Özellikle bu sayı 100’ün altına düştüğünde ciddi infeksiyon ve

bakteremi görülme sıklığı çok artmaktadır. Nötropeninin derinliğinin yanı sıra

devam süresi de infeksiyon riski açısından önem taşımaktadır. Uzun süre

nötropenik kalan hastalarda daha sık ve ağır infeksiyon atakları

gözlenmektedir. Yedi günden kısa süren nötropenilerde bakteriyel

infeksiyonlar ön planda iken nötropeni süresi uzadıkça fungal infeksiyonların

ortaya çıktığı görülmektedir. Üç haftadan uzun süreli nötropenik hastalarda

dokümente edilmiş bir bakteriyel veya fungal infeksiyon gelişme riski %100’e

yaklaşır (6,9,10).

Đnfeksiyon riski yalnızca nötropeni derinliği ve süresine değil aynı

zamanda diğer faktörlere de bağlıdır. Bir çok antineoplastik ajan fagositik

fonksiyonları bozar, direkt sitotoksik etki ile sellüler ve hümoral immuniteyi

deprese eder, fiziksel defans bariyerlerini bozar. Uzun süreli kateterler,

antimikrobiyal tedavilere bağlı hastanın endojen mikroflorasındaki

kolonizasyon paternlerinin değişmesi, önceki tedaviler, altta yatan hastalık,

transplantasyon tipi gibi faktörler de infeksiyonlara yatkınlığı ve olası

infeksiyon etkenlerini belirleyici rol oynar (6).

4

2.1.3. Febril nötropenik hastalarda prognozun belirlenmesi

Febril nötropenik hastaya ilk yaklaşımda empirik tedaviyi yönlendirmek için

çeşitli kriterler belirlenmeye çalışılmıştır. Febril nötropeni atakları sırasında ve

takiben hastaların prognozunun saptanması son yıllarda üzerinde durulan en

önemli konulardan biridir. Bu amaçla çeşitli faktörler dikkate alınarak

hastaların yüksek ve düşük riskli olmak üzere iki sınıfa ayrılması olanaklı hale

gelmiştir. Yapılan çalışmalarda febril nötropeni atağı başlangıcında ve atak

sırasındaki risk faktörleri Tablo 1 ve Tablo 2’de özetlenmektedir

(6,11,12,13,14).

Tablo 1. Febril nötropenik atak başlangıcında risk faktörleri.

Düşük riskli hasta Yüksek riskli hasta

• Organ disfonksiyonu ve hipo/hipertansiyon

olmaması

• Diyare, kusma, mukozit, perianal

infeksiyon, yaygın sellülit olmaması

• Fokal nörolojik bulgu olmaması

• Varsa santral venöz kateterin açık olması

• Altta yatan hastalığın kontrol altında

olması

• Son kemoterapiden bu yana en az yedi gün

geçmiş olması

• Beklenen nötropeni süresinin 10 günden

kısa olması

• Hasta yaşının >1 ve <65 arasında olması

• Septik şok veya organ yetmezliği olması

• >10 gün sürmesi beklenen nötropeni

• Vücut ısısının >39ºC olması

• Bağırsaklarda veya intravenöz

kataterde infeksiyon

• Önceden hastaneye yatma öyküsü

olması

• Altta yatan hematolojik malignite

• İlave olumsuz faktörlerin varlığı

(komorbidite)

- Yetersiz oral alım

- Belirgin kanama

- Solunum yetmezliği

- Hipotansiyon veya bilinç bulanıklığı

Tablo 2. Febril nötropenik atak sırasındaki risk faktörleri.

Düşük riskli hasta Yüksek riskli hasta

5

• PNL sayısı <100/mm³, ancak yükselmekte

• Monosit sayısı >100/mm³

• Hematokrit >%15

• Trombosit sayısı >75.000/mm³ ve

yükselmekte

• CRP <50 mg/mL

• Normal akciğer filmi varlığı

• CRP >90 mg/mL

• Trombosit sayısı <10-50.000/mm³

• Monosit sayısı <100/ mm³

• Organ disfonksiyonunda artış

Belçika’da Dr. Klastersky ve arkadaşlarının gerçekleştirdiği çok

merkezli bir çalışmanın sonuçlarına göre oluşturulan “Multinational

Association for Supportive Care in Cancer” (MASCC) risk skorlaması düşük

riskli hastaları ayırt etmede son yıllarda yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu

skorlama tablo 3’de görülmektedir (7,11,12,15,16). Maksimum skor 26’dır.

Skorun ≥ 21 olması komorbidite ve komplikasyonlar açısından düşük riski

belirler. MASCC skoru, nötrofil sayısı 500/mm³’ün altında olmak koşulu ile

nötropeni derinliği ve süresinden bağımsızdır. Bu tür sınıflamalardan

beklenen en önemli yarar hastaların hastaneye yatırılmadan ayaktan tedavi

edilebilmesi veya hastaneden erken taburcu edilebilmesidir (17).

2.1.4. Febril nötropenik hastalarda infeksiyon kategorileri

Febril nötropenik hastaların değerlendirilmesinde başlangıç ve izlem

sırasında ataklar başlıca 4 grupta değerlendirilmektedir (7,15).

Kan dolaşım infeksiyonu: Kan kültüründe mikrobiyolojik olarak

etkenin belirlendiği infeksiyon.

Mikrobiyolojik olarak tanımlanmış infeksiyon: Kan dışı bir vücut

bölgesinden mikrobiyolojik olarak etkenin izole edildiği infeksiyon.

6

Klinik olarak tanımlanmış infeksiyon: Klinik olarak belirlenmiş

ancak mikrobiyolojik olarak patojenin gösterilemediği infeksiyon (örneğin

pnömoni, perianal infeksiyon gibi).

NBA (Nedeni bilinmeyen ateş): Klinik ve laboratuar olarak

gösterilebilmiş infeksiyon bulgusu olmayan, izole ateş.

Tablo 3. Febril nötropenik yetişkin hastalarda düşük riskli hastayı ayırt etmede

kullanılan skorlama sistemi (MASCC kriterleri).

Özellik Skor

Febril nötropeniye bağlı semptomların yaygınlığı* 5

Asemptomatik veya hafif semptomlar 5

Orta derecede semptom 3

Ağır derecede semptom veya ölümcül 0

Hipotansiyon olmaması ( sistolik kan basıncı <90mmHg) 5

KOAH olmaması 4

Solid tümörlü olması veya hematolojik kanseri olup, önceden fungal

infeksiyon geçirmemiş olması

4

İntravenöz sıvı gerektiren dehidratasyon olmaması 3

Ateş başlangıcında hastane dışında olma 3

Yaş < 60** 2 *Sadece birini seçiniz **16 yaş ve altı için geçerli değildir. KOAH: Kronik obstriktif akciğer hastalığı

2.1.5. Febril nötropenik hastalarda infeksiyon etkenleri

Febril nötropenik hastalarda yaklaşık %50-80 infeksiyon insidansı vardır (15).

Đnfeksiyonların yaklaşık olarak üçte birini bakteremiler, üçte birini

mikrobiyolojik olarak ispatlanmış infeksiyonlar, üçte birini de klinik olarak

ispatlanmış infeksiyonlar oluştururken, atakların yarıya yakınında ateş nedeni

infeksiyon dışı nedenler (NBA, altta yatan hastalık,..) olarak

tanımlanmaktadır.

7

Nötropenik hastalarda infeksiyonların yarıdan çoğu bakteriyel

kökenlidir ve mikroorganizmaların en önemli kaynağı da (>%80) hastaların

endojen floralarıdır. Hastaneye yatışı takiben ilk bir hafta içersinde hastane

mikroflorasındaki mikroorganizmalar ile kolonize olurlar (18). Kalıcı

kataterlerin artması, profilaksi amaçlı yeni kinolonların kullanılması, mukozal

membranda anlaşılamayan herpetik infeksiyonlar, agresif kemoterapi ve

radyoterapi gastrointestinal sistem mukozasına zarar verir. Gastrointestinal

sistemden köken alan gram-negatif basiller nötropenik hastalarda 1980

öncesinde en sık patojenler olmuştur. Başta Escherichia coli, Klebsiella spp

ve Pseudomonas aeruginosa olmak üzere Serratia marcescens,

Enterobacter spp, Acinetobacter spp. önemli patojenler olarak karşımıza

çıkar. Hepsi yüksek direnç oranları gösterir ve sıklıkla gram-negatif etkili çift

antibiyotik kullanımını zorunlu hale getirir. Ancak 1980’li yılların ortalarından

itibaren gram-pozitif organizmalar artan şekilde önemli patojenler olarak

ortaya çıkmışlardır. Bu eğilimi en iyi yansıtan veriler "European Organization

for Research and Treatment of Cancer – International Antimicrobial Therapy

Cooperative Group (EORTC–IATCG)” tarafından 1973 yılından günümüze

kadar yapılan çalışmalara aittir (15). Bu artış giderek artan sıklıkta santral

venöz kataterlerin kullanımının ve empirik olarak kullanılan antibiyotiklerin

çoğunluğunun gram-pozitiflere zayıf etki göstermesi ve profilaktik olarak

kinolon türü antibiyotik kullanımına bağlıdır. Özellikle Staphylococcus

epidermidis, metisilin dirençli Staphylococcus aureus, α-hemolitik

streptokoklar, difteroid ve Clostridium spp. gibi bakteriler önemli patojenler

olmuştur. Bu gram-pozitif bakterilerin ortak özelliği metisiline ve diğer tüm β-

laktam antibiyotiklere sıklıkla dirençli olmalarıdır. Bu nedenle tedavide tek

alternatif olarak glikopeptidler kalmaktadır. Ancak vankomisine dirençli bazı

koagülaz-negatif stafilokokların infeksiyonları ciddi bir tehdit oluşturmaktadır.

Özellikle sitozin arabinosid alan ve ciddi mukoziti olan hastalarda α-hemolitik

streptokoklara bağlı ciddi bakteremi ve buna eşlik eden toksik şok tablosu

giderek önem kazanmaktadır.

8

Son yıllarda yapılan bazı çalışmalarda ve EORTC-IATCG’nin

çalışmalarında gram-negatif bakterilerin infeksiyon etkeni olma sıklığında

yeniden bir artış gözlendiği de bildirilmektedir. Özellikle E.coli ve

K.pneumoniae’da genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) sentezi ön

plana çıkmaktadır ve bu durum penisilin ve sefalosporin grubu ilaçların

empirik tedavide kullanımını sınırlandırmaktadır (15). Yine son zamanlarda

P.aeruginosa sıklığında azalma görülmüştür. Üçüncü kuşak sefalosporinlerin

sık kullanılması sonucunda kromozomal β-laktamaz üretimine bağlı olarak

çoklu direnç gösteren Enterobacter türlerinin insidansı artmaktadır (19).

Streptokok infeksiyonlarının ortaya çıkmasında önemli bir risk faktörü

profilaktik kinolon kullanımıdır. Bu tedaviye H2 reseptör blokörleri veya

antiasitlerin eşlik ettiği durumlarda streptokok bakteremisi riski de artmaktadır

(20). Nötropenik hastalarda vankomisin dirençli enterokoklarla kolonizasyon

oranlarında da giderek artış rapor edilmeye başlanmıştır (21).

Ülkemizden bazı rakamlara baktığımızda Hacettepe Üniversitesi Tıp

Fakültesi’nde 1991-1994’de gram-pozitif sıklığı %24 iken, 1995-1996’da 5

merkezde yapılan bir çalışmada ise bakteremilerde %69 gram-pozitif

insidansı bulunmuştur (15).

Anaerobik infeksiyonlara nispeten seyrek olarak rastlanır. En sık

perianal sellülit ve nekrotizan jinjivit sayılabilir. En önemli etkenler

Bacteroides fragilis ve diğer bacteroideslerdir. Büyük çoğunluğunun β-

laktamaz sentezlediği gözönünde bulundurulmalıdır. Özellikle kemoterapi

alan ve antibiyotik kullanan hastalarda Clostridium difficile’e bağlı diare ve

psödomembranöz enterokolit gelişebilir (15).

Uzun süren ciddi nötropenik ataklar ve uzun süreli geniş spektrumlu

antibakteriyel antibiyotiklerin kullanımı fungal kolonizasyona ve fungal

infeksiyonların gelişimine zemin hazırlar. Fungal etkenlerin sıklığı %35-40’a

ulaşmıştır. En sık Candida ve Aspergillus görülür. Candida’ya bağlı üst

gastrointestinal sistem infeksiyonları, fungemi, dissemine kandidiyazis, fungal

9

sinüzit; Aspergillus’a bağlı pnömoni ve dissemine infeksiyon görülebilir.

Albicans dışı Candida izolasyon oranı da artmaktadır (C.tropicalis, C.krusei,

C.galabrata) (22).

Viruslar içersinde en önemlisi Herpes virus grubudur. HSV’ün perioral

cilt-mukoza lezyonları, orofaringo-özefajitler, HZV’ün dissemine infeksiyonları

görülebilir (19). Mikobakteriyel infeksiyonlar nadir olarak görülmekle beraber

özellikle uzun süreli intravasküler kataterlerin (Hickman katateri gibi) giriş

yerinde veya cilt altındaki tünel boyunca gelişen infeksiyonlara yol açarlar

(15).

Alışılmadık bakteriler de patojen olarak ortaya çıkmıştır.

Pseudomonas nonaeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter

spp., Leuconostoc ve Leptotrichia gibi. Stenotrophomonas maltophilia,

yapısındaki farklı özelliklere sahip iki tür beta laktamaz nedeniyle

karbapenemler dahil tüm beta laktam antibiyotiklere direnç göstermektedir.

Tedavide sadece trimetoprim-sulfametoksazol ve bazı kinolon türevleri

kullanılabilmektedir (19).

2.1.6. Febril nötropenik hastada tanı yöntemleri

Nötropenik hastalarda inflamasyona ait belirti ve bulgular silik ve nonspesifik

olabilir. Tipik sellülit olmadan cilt infeksiyonu, akciğer grafisinde fark edilebilir

infiltrasyon olmadan pulmoner infeksiyon, pleositoz olmadan menenjit, piyüri

olmadan üriner sistem infeksiyonu gibi (12,15). Bu nedenle nötropenik

hastada tespit edilen ateş aksi ispat edilene kadar infeksiyöz orijinli olarak

düşünülmelidir. Sık olmamakla birlikte ateş olmadan da ciddi bir infeksiyon

oluşabilir. Tanıda en önemli güçlük PNL sayısındaki yetersizlik nedeniyle

inflamatuar yanıtın yeterince oluşamaması ve infeksiyona ait belirti ve

bulguların ortaya çıkamamasıdır. Özellikle yapılması gerekenler şunlardır

(6,7,12,15):

10

2.1.6.1. Öykü ve fizik muayene

Febril nötropenik hasta ile karşılaşıldığında öncelikle ateş dışında bir

yakınması olup olmadığı öğrenilmelidir. Lokalize ağrı (odinofaji, perianal

ağrı), deri döküntüsü, ishal varlığı, öksürük, ilaç alerjisi sorgulanması gereken

semptom ve yakınmalar arasındadır. Fizik muayenede periodonteum,

farenks, oral mukoza, akciğer, perine-anüs, deri (kateter giriş bölgesi, kemik

iliği aspirasyon bölgeleri, tırnak yatakları) özellikle değerlendirilmeli,

fundoskopik inceleme yapılmalıdır.

2.1.6.2. Temel laboratuvar testleri

Tam kan sayımı, rutin biyokimyasal testler (BUN, kreatinin, elektrolitler,

SGOT, SGPT), CRP ölçümü bakılmalıdır. Özellikle nefrotoksik ilaçlar

kullanılıyorsa tedavi süresince 3 günde bir tekrarlanmalıdır.

2.1.6.3. Klinik mikrobiyolojik incelemeler

Febril nötropenik hastalarda belirti ve bulgular silik ve nonspesifik olabileceği

için tedaviye başlamadan önce tüm hastalardan kan kültürü (varsa eş

zamanlı kateter kültürü) ve idrar kültürü alınmalıdır. Klinik semptom ve

bulgularına göre klinik mikrobiyolojik inceleme için kültür örnekleri (balgam,

kateter giriş yeri, dışkı, beyin omurilik sıvısı vb.) alınmalıdır. Kan kültürünün

kateterlerden alınması kolonizasyon göstergesi olabileceğinden doğru sonuç

vermeyebilir, bu nedenle periferik venlerden alınması önerilmektedir. Deri

antisepsisi bu hastalarda çok önemlidir çünkü cilt flora bakterileri olan

koagülaz negatif stafilokoklar, difteroidler, alfa hemolitik streptokoklar da

etken olabilirler, ancak en az iki kan kültüründen izole edilmelidirler (6,15).

11

2.1.6.4. Kateter kültürleri

Standart kateter kültür yöntemi kateter ucunun 5-7 cm.lik segmentinin

semikantitatif veya kantitatif yöntemlerle ekilmesi esasına dayanır. Kateter

lümeninden ve venden alınan kan kültürlerinde koloni sayımı sonucu 5/1

veya 10/1 oranının saptanması katetere bağlı sepsis tanısında anlamlı

bulunmuştur (12,15).

2.1.6.5. Radyolojik incelemeler

Febril nötropenik hastalarda pnömoni kliniği silik ve atipik olabileceğinden

hastaneye başvurduğunda akciğer grafisi planlanmalıdır. Empirik

antimikrobiyal tedaviye cevap vermeyen ve ilk tanısal girişimlerle tanıya

ulaşılamayan olgularda yüksek rezolüsyonlu bilgisayar tomografisi önemli

bilgiler sağlayabilir. Hastaların semptom, bulgu ve biyokimyasal tetkiklerine

göre tercih edilecek olan akciğer grafileri, sinüs grafileri, göğüs, batın, pelvis

ve beyin tomografileri, abdominal ultrasonografi ve manyetik rezonans

görüntüleme tetkikleri infeksiyon lokalizasyonu için kullanılabilir (12,15).

2.1.6.6. Sürveyans kültürleri

Đnfeksiyondan sorumlu mikroorganizmalar daha çok hastanın kendi

florasından köken aldıklarından uygulanıp uygulanmaması tartışmalıdır.

Ancak, bu kültürlerin değeri multipl dirençli bakterilerin veya invaziv

mantarların (aspergillus gibi) yüksek oranda bulunduğu merkezlerde önemli

olabilir (12,15).

2.1.6.7. Fungal infeksiyonlara yönelik tetkikler

Febril nötropenik hastalarda yüzeysel ve derin fırsatçı mantar infeksiyonları

12

sıktır. Klinik örneklerin mantar varlığı yönünden mikroskobik incelemesi, bazı

mantar türlerinin izolasyon ve identifikasyonunun günlerce sürebilmesi

nedeniyle, olası bir mantar infeksiyonunun tanısını çabuk koydurabilmesi

yönünden büyük önem taşır. Mikroskobik incelemenin bir başka avantajı,

daha sonra kültürde üreyen mantarın gerçekten infeksiyon etkeni olup

olmadığı konusunda fikir vermesidir. Fırsatçı fungal infeksiyonların tanısında

serolojik testlerden de yararlanılır. Bu testler içinde en yaygın kullanılanı

beyin omurilik sıvısı ve serumda Cryptococcus neoformans’ın kapsül

polisakkarid antijeninin tayinidir. Serumda Aspergillus’un galaktomannan

antijeninin saptanması, son yıllarda invaziv aspergillozun erken tanısında

önem kazanmış bir serolojik testtir. Tanıda titre artışının saptanması yol

göstericidir. Galaktomannan antijen testi bazı olgularda yalancı negatif veya

yalancı pozitif sonuçlar verebilmektedir. Galaktomannanın kandan çabuk

elimine edilen bir polisakkarid oluşu ve anti-Aspergillus antikorlarının kanda

bulunma olasılığı yalancı negatif sonuçlara yol açabilmektedir. Öte yandan,

besinlerde bulunan galaktomannanın, intestinal mukozanın hasar görmüş

olması nedeniyle bağırsaklardan translokasyon yoluyla kana geçmesi, testin

yapıldığı sırada hastanın mantar kökenli bir antibiyotik kullanıyor olması

(amoksisilin, piperasilin vb.) ve diğer mantarlarla çapraz reaksiyon, yalancı

pozitif test sonuçlarına yol açabilmektedir. Galaktomannan antijen testi ile

ilgili bir diğer önemli sorun, testte kullanılacak olan “cut-off” değerinin henüz

kesinlik kazanmamış olmasıdır. Sonuç olarak bu test invaziv aspergilloz

tanısında yardımcı bir testtir, ancak sonuçlar dikkatle değerlendirilmelidir.

Son yıllarda, serum ya da plazmada (1,3)-ß-D-glukan düzeyinin

saptanmasının, invaziv mantar infeksiyonlarının serolojik tanısındaki yeri de

araştırılmaktadır. Glukan, zygomycetes sınıfı hariç diğer mantarların ve bazı

bakterilerin duvarında bulunan bir glikoz polimeridir. Fungal glukanın

saptanması amacıyla geliştirilmiş hazır kit ile yapılan bazı çalışmalarda, bu

testin invaziv mantar infeksiyonlarının tanısına yardımcı olabilecek, negatif

prediktif değeri yüksek bir test olduğuna ilişkin veriler elde edilmiştir. Öte

yandan bir çalışmada, bu kit ile mantar infeksiyonlarının yanı sıra bakteriyel

infeksiyonlarda da serum glukan düzeyinin yüksek saptanabildiği

13

gösterilmiştir (15).

2.1.7. Febril nötropenik hastaların empirik tedavisi

Nötropenik bir hastada ateş geliştiğinde veya febril nötropenik bir hasta ile

karşılaşmada ilk yapılması gereken hastanın risk grubunun belirlenmesidir

(15). Oral yoldan ölçülen vücut ısısı bir kez 38ºC’yi aşan veya bir saatten

uzun süre 38ºC ateşi olan nötropenik hastaların %60’a yakın bir bölümünde

daha sonra mikrobiyolojik veya klinik olarak gösterilen infeksiyon ortaya

çıkmaktadır (23). Bu nedenle febril nötropenik hastalara, kültür sonuçları

çıkıncaya kadar geciktirilmeden süratle geniş spektrumlu antibiyotik

tedavisine başlanması ve tedavi süresince hastaların yakından izlenerek

ortaya çıkan yeni verilere göre tedavide gerekli değişikliklerin yapılması

gerekmektedir. Spesifik bir tedavi rejiminin seçimi her merkezin kendi

infeksiyon spektrumlarına, patojenlerinin duyarlılığına ve hastanın klinik

durumuna göre belirlenmelidir. Tedavi hızla bakterisidal serum seviyelerine

ulaşmalı, hem gram-pozitif hem de gram-negatif organizmaları kapsayan

kolon, cilt ve iv. kataterle ilişkili floraya etkili olmalıdır. Halen kabul görmekte

olan en yaygın empirik tedavi seçimi P.aeruginosa’yı hedef almalıdır çünkü

P.aeruginosa bakteremisi %33-75’lik mortalite oranı ile en kötü prognoza

sahiptir.

2.1.7.1. Empirik oral antibakteriyel tedavi

Birçok çalışmada düşük risk kategorisindeki hastalarda oral yoldan kullanılan

empirik antibakteriyel tedavinin paranteral tedavi kadar etkin olduğu

gösterilmiştir. Kendilerini takip eden hekime kolaylıkla ulaşabilecek veya

herhangi bir sorun olduğunda kolayca hastaneye gelebilecek durumda olan

hastalar için ayaktan oral antibiyotiklerle empirik tedavi iyi bir seçenektir.

Düşük riskli hastalarda önerilen oral tedavi siprofloksasin ve amoksisilin-

14

klavulanik asit kombinasyonudur. Oral tedavinin maliyeti azaltması, hastane

dışında kullanma kolaylığı, kateter kullanımını ve kateter infeksiyonlarını

azaltması gibi avantajları yanında direnç gelişimini artırabileceği

unutulmamalıdır. Bu yüzden, eğer düşük riskli hastalara parenteral tedavi

verilecekse siprofloksasin tercih edilmemelidir. Çocuklarda da oral tedavi ve

kinolon kullanımı önerilmemektedir. Yapılan çalışmalarda intravenöz tedavi

sonrası oral siprofloksasin ile ardışık tedavinin amikasin ve seftazidim

kombinasyonu kadar etkin olduğu görülmüştür. Hastanede başlanan empirik

oral antibiyotik tedavisini takiben kısa sürede taburcu edilen düşük riskli

hastalarda, febril nötropenik atak boyunca paranteral antibiyotiklerle

hastanede yatırılarak tedavi edilen hastalara kıyasla benzer başarı oranları

elde edilmiştir. Ülkemiz koşullarında hastane dışından izlendiğinde doktora

başvurması sosyal açıdan zor olan (özellikle kırsal kesimden gelen) hastalar,

hastaneye yatırılarak oral antibiyotiklerle tedavi edilebilir (15,24,25).

2.1.7.2. Empirik intravevöz antibakteriyel tedavi

Bu tür tedavi esas olarak yüksek risk grubundaki hastalara veya oral alması

mümkün olmayan hastalara uygulanır. Febril nötropenik hastalarda

mortalitesi en yüksek olan Pseudomonas bakteremisi olduğu için antibiyotiğin

antipseudomonal olması gerekir. Başlangıçtaki empirik antibakteriyel tedavi

için genel olarak üç alternatif rejim mevcuttur.

Tek ilaçla tedavi (monoterapi): Bu amaçla tek başına antipseuomonal etkili

bir β-laktam (seftazidim, sefepim, imipenem veya meropenem) veya β-laktam

/ β-laktamaz inhibitör kombinasyonu (sefoperazon-sulbaktam veya

piperasilin-tazobaktam) kullanılabilir. Genişlemiş-spektrumlu beta-laktamaz

(GSBL) sentezleyen mikroorganizmaların sıklığında artma seftazidim

kullanımını kısıtlamaktadır. Ayrıca seftazidimin gram pozitif bakterilere

etkinliği de yoktur (12,15).

15

Đkili kombinasyon tedavisi: Bir aminoglikozid antibiyotikle (amikasin,

tobramisin, netilmisin veya gentamisin) antipseuomonal etkili bir β-laktam

veya β-laktam / β-laktamaz inhibitör kombinasyonu kullanımı diğer bir

seçenektir. Bu tedavideki aminoglikozid dozu bir defada verilebilir.

Kombinasyon tedavisi ağır nötropeninin on gün veya daha uzun süre devam

etmesi beklenen hastalar için önerilir. Bu tür bir tedaviyle gram-negatif

bakterilere karşı sinerjistik antibakteriyel etki elde edildiği ve tedavi sırasında

direnç gelişme olasılığının düşük olduğu varsayılır (12,15). Ancak son

zamanlarda yüksek riskli hastaların da katıldığı, yapılan çok sayıdaki

kontrollü klinik çalışmada tekli antibiyotik tedavisinin kombinasyon tedavisi

kadar etkili olduğu gösterilmiştir (26,27).

Glikopeptidli kombinasyonlar: Nötropeni süresinin on günden fazla

sürmesi beklenen hastalarda ek olarak ağır mukozit, önceden uygulanan

kinolon proflaksisi, belirgin kateter infeksiyonu ve hipotansiyon varsa empirik

tedaviye bir glikopeptid antibiyotiğin (vankomisin veya teikoplanin) eklenmesi

önerilmektedir (12,28). Hastaların atak öncesinde MRSA veya penisiline

dirençli S.pneumoniae ile kolonize olduklarının saptanması veya kan

kültüründe üretilen ancak henüz tiplendirilmeyen gram-pozitif üremenin

görülmesi tedaviye glikopeptid eklenmesi için endikasyon sayılmalıdır. Ancak

uygunsuz ve aşırı kullanımdan kaçınmak gerekmektedir, böylece gerek

stafilokoklarda, gerekse streptokoklar ve enterokolarda dirençli suşların

ortaya çıkması engellenmiş olacaktır (15).

2.1.8. Ateşi düşmeyen hastalara yaklaşım

Yetmişiki saat içinde ateşi düşmeyen hastalarda başlangıçtaki tüm

değerlendirmeler tekrarlanır. Bu tür hastalarda bakteriyel olmayan bir

infeksiyon, verilen tedaviye dirençli bir infeksiyon, yavaş yanıt veren bir

infeksiyon, ilaç ateşi, abse veya kateter infeksiyonu varlığı, ilaç kan düzeyi

yetersizliği gibi sebepler ateş nedeni olabilir. Ateş devam ettiği sürece günlük

fizik muayene ve kan kültürü izlemleri ile infeksiyon düşündüren bölgelerden

16

mikrobiyolojik ve histopatolojik incelemeler için örnekler alınır. Fizik muayene

bulgularına göre görüntüleme yöntemlerine başvurulur. Eğer beş gün

sonrasında hastanın genel durumu bozulmamış ve nötropeniden çıkma

olasılığı varsa aynı tedaviye devam edilebilir, ancak genel durum bozukluğu

varsa antibiyotik tedavisi değiştirilebilir. Beş-yedi günden fazla antibakteriyel

tedavi aldığı halde tedaviye yanıt vermeyen ve başka bir infeksiyon odağı

saptanmayan hastalara empirik antifungal tedavi eklenmelidir (12,15,24).

Tedavi sırasında izole edilen yeni patojenlere göre veya ateşi süren

hastalarda febril nötropeni protokolüne uygun bir şekilde gerekli tedavi

değişiklikleri yapılır. Ateşin düşmesinden ve infeksiyona ait belirtilerin ortadan

kalkmasından sonra uygun zamanlarda antibiyotik tedavileri kesilir.

Empirik antimikrobiyal tedavinin avantajlarına rağmen,

tanımlanamayan ya da etkin tedavi edilemeyen infeksiyonlar, uzun süreli

kemoterapiye bağlı nötropenisi olan hastalarda ölümün sık nedenlerindendir

(29). Hatta lösemili hastalarda tedaviye bağlı ölümlerin yaklaşık %75’inin

nötropeni sırasındaki infeksiyonlardan kaynaklandığı görülmüştür. Nötropenik

infeksiyonların klinik ve radyolojik belirtilerinin genellikle yetersiz olması

hayatı tehdit edici infeksiyonların tanısını geciktirebilir. Bu nedenle hemen

başlanan empirik geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi febril nötropenik

hastaların izleminde standart hale gelmiştir. Yine de bu strateji hem

hastaların bir kısmında tedavinin yetersiz kalmasına, hem de önemli bir

kısmının gereğinden fazla tedavi edilmesine neden olabilir (30).

2.2. Akut Faz Yanıtı

17

2.2.1. Ateş

Ateş, vücut ısısının pirojenlerle normal fizyolojik sınırların üzerine çıkmasıdır.

Endojen ve/veya egzojen pirojenlerle enflamasyon bölgesinden salınan

proenflamatuar sitokinler (TNF-α, IL-1, IL-6, IFN) ve PGE2 aracılığı ile,

preoptik anterior hipotalamik bölgedeki termoregülatör merkezdeki biyolojik

değişiklikler sonucu meydana gelir (Şekil 1) (31,32).

2.2.2. Akut faz proteinleri

Akut faz yanıtı (AFY) organizmada infeksiyöz, fiziksel, kimyasal ve diğer

etkenlerin neden olduğu doku hasarına karşı sellüler ve humoral düzeyde

oluşan, güçlü ve abartılmış fizyolojik bir yanıttır. Amacı; hasarlayıcı etkeni ve

ortaya çıkan ürünleri ortadan kaldırmak, kontrol sağlandıktan sonra,

hasarlanmış dokuların tamiri ve yenilenmesini sağlamaktır.

Enflamasyon sırasında konağın sistemik cevabı olarak çoğunlukla

ateşle birlikte bazı sitokinlerin (TNF-α, IL-1, IL-6, IFN-γ…) karaciğer parankim

hücrelerini stimüle etmeleri, akut faz reaktanları denen bazı serum

proteinlerinin hızla sentezlenmesine neden olur. IL-6, akut faz proteinlerinin

sentezlenmesinde en önemli sitokindir (31).

Bakteriyel, daha az oranda da viral infeksiyonların yanında travma,

maligniteler, yanıklar, doku infarktları, immunolojik ve inflamatuar olaylar,

yoğun egzersiz ve doğum akut faz yanıtına neden olan uyarılardır (33).

Egzojen pirojen

18

Aktive lökosit

Pirojenik sitokinler

(TNF-α, IL-1, IFN-γγγγ)

IL-6

BEYĐN

(Hipotalamus)

PGE2

ATEŞ

Şekil 1. Febril yanıt (32)

Akut faz yanıtı, mast hücrelerinde depolanmış, hazır TNF-α’nın

salınması ile başlar. Bunu, IL-1 ve TNF-α’nın stromal hücreleri harekete

geçirmesi ile sitokin yapımı izler. Akut faz yanıtını stimüle eden sitokinler

hipotalamik bölgeye ulaşınca, hipotalamik-hipofizer-adrenal eksende de etkili

olurlar. Böylece ACTH indüksiyonu üzerinden kortizol yapımı indüklenir ve

IL-6 Isıya bağımlı feedback

19

sitokin genlerinin ekspansiyonunu frenleyen bir negatif feedback oluşur.

Bunun sonucunda, organizmanın, aşırı enflamasyon mediyatörü

sentezlenmesinden doğabilecek doku hasarı en aza indirilir. Bu açıdan

glukokortikoidlerin akut faz proteinlerinin sentezi üzerindeki etkileri iki

yönlüdür. Bir taraftan enflamatuar sitokin yapımını inhibe ederek akut faz

yanıtını engelleyebilirler, diğer taraftan da karaciğere direkt etki yaparak akut

faz proteinlerinin ekspresyonunu stimüle ederler. Đnsülin ise akut faz

proteinlerinin yapımını baskılar.

Akut faz yanıtı sırasında bazı proteinlerin plazma seviyesi artarken

bazı proteinlerin plazma seviyesi azalmaktadır (Tablo 4). Akut faz

proteinlerinin plazma konsantrasyonları, birlikte artış göstermekle beraber,

aynı hastalığı geçiren kişilerde bu artışların zaman ve konsantrasyonları farklı

olabilir. Bu değişkenlik akut faz proteinlerinin bireysel olarak düzenlendiğini

gösterir (31).

Akut faz proteinleri içinde klinik açıdan en önemlileri CRP ve SAA

(serum amiloid A)’dır. Yüksek CRP ve SAA düzeyi ateş ve nötrofili

yokluğunda bile gizli infeksiyon ve malignite göstergesi olabilir. Bu proteinler

yapısal olarak benzerdir. CRP özellikle hepatik akut faz protein yanıtının

belirtisi olarak yararlıdır ve çoğu laboratuarda kolaylıkla ölçülebilir.

SAA; kompleman sisteminin aktivasyonunu, trombosit

agregasyonunun inhibisyonunu, fagositik hücrelerin ve lenfositlerin adezyon

ve kemotaksisini, arter duvarında LDL oksidasyonunu artırır (6,31).

Kompleman bileşenleri, kemotaksis, opsonizasyon, vasküler

permeabilite artışı ve dilatasyonu düzenler ve sitotoksik etki gösterir.

Tablo 4. Pozitif ve Negatif Akut Faz Proteinleri (33-34)

Pozitif Akut Faz Proteinleri

• CRP

• Ürokinaz

• Seruloplazmin

• Granülosit koloni stimülan faktör

20

• SAA

• Protein S

• Haptoglobulin

• Vitronektin

• α1-Asit glikoprotein

• Antikimotripsin

• α1-Proteaz inhibitörü

• α1-Pankreatik sekretuar tripsin

inhibitörü

• Fibrinojen

• İnter α-tripsin inhibitörü

• Plazminojen

• Sekretuar fosfolipaz A2

• Plazminojen aktivatör inhibitör 1

• Lipopolisakkarit bağlayan protein

• Kompleman (C3, C4, C9)

• Fibronektin

• C1 esteraz inhibitör

• Ferritin

• C4b bağlayan protein

• Anjiotensinojen

• Mannoz bağlayan lektin

• Faktör B

• Doku plazminojen aktivatörü

• IL-1 reseptör antagonisti

• Hemopeksin

Negatif Akut Faz Proteinleri

• Albumin

• α-fetoprotein

• Transferrin

• Tiroksin bağlayan protein

• Transtiretin

• İnsülin büyüme faktörü-1

• α2-HS glikoprotein

• Faktör XII

2.2.3. Akut faz proteinlerinin klinik kullanımı

Akut faz yanıtı özgül olmamasına rağmen, tanısal yöntemlerin bir parçası

olarak kullanılabilir. Akut faz proteinlerinin ölçümü, inflamatuar olan ve

olmayan olayları veya yüksek ya da düşük akut faz yanıtı ile seyreden klinik

durumları ayırt etmede yararlı olabilir. Đnflamasyonun yayılımı hastalığın

seyrinin ve tedaviye yanıtının izlenmesinde önemlidir. Akut faz yanıtı anlık

hastalık aktivitesini gösteren değişkenler olarak tanımlanmıştır. Hastalığın

21

seyrini izlemede seri ölçümler yararlıdır ve prognozu belirlemede de

kullanılabilmektedir (6).

Şekil 2. Akut faz proteinlerinin günlere göre değişimi (34).

Febril nötropeni hastalarında infeksiyon bulgularının olmayışı,

infeksiyon dışı nedenlerin de ateş sebebi olabilmesi ve empirik tedaviye

yanıtsızlık gibi sorunlar, tanıya yardımcı serolojik parametrelerin önemini

arttırmaktadır. Bu nedenle nötropenik ateşin nedeni olan infeksiyonların

tanımlanmasında güvenilir parametrelere ihtiyaç vardır. Akut faz proteinleri

veya proinflamatuar sitokinler gibi infeksiyona bağlı mediyatörlerin serum ve

plazma konsantrasyonlarının mikrobiyal patojenlerin varlığını yansıttığı

düşünüldüğünden nötropenik hastalarda infeksiyonların erken serolojik

göstergelerinin araştırılmasında bu mediyatörler primer hedef olmuştur (6).

22

2.2.3.1 CRP

Hepatositler tarafından yapılan ve 5 subünitten oluşmuş 105 kDa mol

ağırlığında bir polipeptiddir. IL-1, IL-6, TNF-α ve prostaglandinler CRP

yapımını stimüle eder. Đlk defa 1930 yılında Tillett ve Francis tarafından

pnömonili hastalarda pnömokokun karbonhidrat maddesine karşı oluşmuş bir

protein "karbonhidrat reaktif protein" (CRP) olarak değerlendirilmiş, daha

sonraları doku hasarı ile giden diğer birçok patolojik durumda ölçülebilir

yüksek düzeylerde oluştuğu gösterilmiştir. Normal yetişkinlerin %90 gibi

büyük çoğunluğunda normal düzeyler, doku hasarı veya inflamasyonda, 24-

48 saatte normalin yüzlerce katına çıkabilir (Şekil 2). Yarı ömrü yaklaşık 19

saattir. Đmmunkompetan hastalarda, serum CRP konsantrasyonları

inflamasyonun ciddiyetini gösterir. CRP, nötrofil yüzeylerine bağlanıp

bunların endotelial hücrelere adezyonunu önleyerek inflamatuar bölgede

lökosit birikmesini azaltmaktadır.

CRP’nin major fonksiyonu, patojen mikroorganizmadaki fosfokoline

veya hasarlı ve nekrotik konak hücrelerindeki fosfolipid yapılara

bağlanmaktır. Kompleman aktive edici ve opsonik etkileri bu sayede oluşur.

Bazı bakterilerde kalsiyum bağımlı membran hasarı, inflamatuar sitokin

indüksiyonu, L-selektin ekspresyonunun inhibisyonu ile endotele lökosit

adezyonunun önlenmesi, IL-1R antagonistlerinin stimülasyonu gibi biyolojik

etkinliğe sahiptir. Doku hasarı ile giden hastalıklarda da bazen yeterli

yükselme görülmeyebilir. CRP’ nin konak immun savunmasında rol oynadığı

kabul edilmektedir. Ciddi infeksiyonların oldukça güvenilir bir göstergesidir.

Sistemik bakteriyel infeksiyonlarda duyarlılığı %89, özgüllüğü %77

bulunmuştur (31,34). Yüksek seviyeleri büyük olasılıkla bakteriyel infeksiyonu

gösterir. CRP eritrosit sedimentasyon hızı (ESH) veya lökosit sayısına göre

akut inflamatuar olayların daha duyarlı ve güvenilir bir göstergesidir. Serum /

plazma CRP düzeyleri ESH’den daha hızlı yükselir ve hastalık sonrasında

ESH normale dönmeden günler önce CRP değerleri hızla düşerek referans

aralığına ulaşır.

23

CRP değerleri hastaların yaşı ve immunolojik durumundan bağımsız

olarak değişir, serum ve plazma düzeyleri infeksiyöz olmayan inflamatuar

olaylarda (romatoid artrit, kardiyovasküler hastalıklar) nonspesifik olarak

yükselir, ancak inflamatuar hastalıkların tümünde yükselmeyebilir (SLE,

ülseratif kolit ). Offidani ve arkadaşları hematolojik maligniteli febril hastalarda

fungal pulmoner infiltrasyonlarda nonfungal pulmoner infiltrasyonlara göre

CRP seviyesinin anlamlı derecede yüksek bulunduğunu göstermişlerdir (35).

Erten ve arkadaşları 36 hastayı içeren bir çalışmada febril nötropeni

ataklarında serum prokalsitonin değerininin CRP’ye göre daha spesifik ve

pozitif prediktif değerinin daha yüksek olduğunu, bununla birlikte CRP’nin

prokalsitonine göre daha sensitif ve negatif prediktif değerinin daha yüksek

olduğunu göstermişlerdir (36).

2.2.3.2. SAA

Şimdiye kadar tanımlanmış en duyarlı akut faz proteinidir. HDL’ye apoprotein

olarak bağlanır. SAA akut faz SAA (A-SAA) ve yapısal SAA (C-SAA) olmak

üzere iki ayrı apolipoproteinden meydana gelir. Akut faz SAA’lar inflamasyon

sırasında yaklaşık 1000 kat artar. Bu sırada C-SAA’lar minimal olarak

etkilenir. Çeşitli sitokinler (IL-1, IL-6 ve TNF-α) SAA sentezinin

başlatılmasında rol oynamaktadır (37). Đnflamatuar, infeksiyöz, noninfeksiyöz

durumlarda 6-8 saat içinde normal değerlerinin 1000 katına çıkabilmekte ve

anti-infektif tedavi sonrası hızla konsantrasyonu azalmaktadır. Yaş arttıkça

seviyesinde değişiklik olmaz. Kompleman sistemini aktive eder, trombosit

agregasyonunu inhibe eder, fagositik hücrelerin ve lenfositlerin adezyon ve

kemotaksisini artırır, arter duvarında LDL oksidasyonunu artırır. Birçok

inflamatuar hastalığın patogenezinde rol oynamaktadır. Amiloidozda

depolanan amiloid A proteininin prekürsörüdür. Ayrıca ateroskleroz ve

romatoid artrit patogenezinde de yer alır. Đnflamatuar olayların aktivite ve

yaygınlığını belirlemek, inflamatuar ve noninflamatuar hastalıkların ayırımını

yapmak, bu hastalıkların seyrini izlemek, tedavi girişimlerinin başarısını

24

değerlendirmek ve inflamatuar hastalıkların prognozunu belirlemek amacıyla

kullanılabilmektedir (6,31).

2.2.3.3. Prokalsitonin

Prokalsitonin, 116 aminoasitten oluşan protein yapısında bir moleküldür.

Molekül ağırlığı 13 kilodalton (kD)’dur. Tiroid bezinin C hücrelerinde sentez

edilir ve Calc-1 geni tarafından kodlanır. Đnflamasyon sırasında plazmada

ölçülebilir düzeylerdedir. Sistemik infeksiyonun başlangıcından 2-3 saat

sonra artmaya başlar, 6-8 saat sonra pik yapar ve 24 saatte plato çizer. Bu

durum hastanın lökosit sayısı ve immun durumu ile ilişkisizdir. Yarı ömrü 25-

30 saat arasındadır. Tümör nekrozis faktör (TNF), IL-6 gibi sitokinlerden farklı

olarak prokalsitonin seviyesi bakteriyel ve fungal infeksiyonlarda yükselir;

viral infeksiyon, organ transplant rejeksiyonu, otoimmun hastalıklar gibi diğer

inflamasyon tiplerinde artmaz (31,38,39). Sistemik inflamasyona cevabı CRP

ile benzerdir (2). Hatheril ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada viral

infeksiyonlar sırasında seviyesinin yükselmediği, lokalize bakteriyel

infeksiyonlarda hafif arttığı, septik şokta ise çok yüksek değerlere ulaştığı

görülmüştür (40). Persson ve arkadaşları febril nötropenik hastalarda plazma

prokalsitonin ve IL-6 seviyelerinin tayininin tedaviyi yönlendirmede yardımcı

olabileceğini göstermişlerdir (41). Prat ve arkadaşları, çocuklarda alt solunum

yolu infeksiyonlarında bakteriyel orijini göstermede prokalsitonin ve CRP

düzeylerinin anlamlı derecede korelasyon gösterdiğini tespit etmişlerdir (42).

Galstian ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada yoğun bakım ünitesinde

yatan hastalarda prokalsitonin düzeylerinin bakteriyel ve fungal

infeksiyonlarda yükseldiği, viral infeksiyonlar ve noninfeksiyöz durumlarda

yükselmediği görülmüştür (43). Bakteriyel ve fungal infeksiyonların

ayırımında yüksek derecede sensitif ve spesifik olduğu; pediatrik acillerde

erken invaziv bakteriyel infeksiyonları ayırt etmede hızlı ve nitelikli bir test

olduğu gösterilmiştir (44,45). Hatta, sepsiste infeksiyöz etyolojiyi göstermede

prediktif değeri CRP ve IL-6’dan daha yüksek bulunmuştur (46). Kliniğimiz

tarafından yapılan 59 hastayı içeren bir çalışmada prokalsitoninin febril

25

nötropenik hastalarda infeksiyonu erken tanımada doğruluğu yüksek

bulunarak, hasta başında özellikle kart testle hızlı ve pratik bir şekilde veri

sağlayarak başlangıç tedavisine yön verecek bir parametre olduğu

görülmüştür (47).

2.2.3.4. Solubl adezyon molekülleri

Solubl adezyon molekülleri [solubl E-selektin, P-selektin, L-selektin, vasküler

hücre adezyon molekülü-1 (VCAM-1), intersellüler adezyon molekülü-1

(ICAM-1)] seviyeleri inflamasyon ve artrit varlığı, diyabet ve kanser gibi

hastalıklarda artar. Bunlar hücreler arası bağlantıları sağlarlar ve dolaşımdaki

lökositlerin inflamasyon bölgesine göçünde, lenfositlerin kan ve lenfoid

dokular arasındaki sürekli dolaşımının sağlanmasında katkıda bulunurlar

(6,31,48,49). sICAM-1, sVCAM’ in bir çalışmada 4-210C’de en az üç gün, sE-

selektin’in iki gün plazmada stabil olduğu, sP-selektin düzeylerinin stabil

olmadığı ve bu yüzden örneklerin bekletmeden çalışılması gerektiği

saptanmıştır (50). Yine başka bir çalışmada febril nötropenik hastalarda

sICAM-1, sVCAM ve sE-selektin incelenmiş, bu üç adezyon molekülünün de

proinflamatuar sitokinlerle stimülasyon sonrası endotel yüzeyinde arttığı,

dolaşımda önemli miktarlarda saptandığı görülmüştür. sVCAM ve sE-selektin

düzeylerinin lökosit sayısının artışından önce genellikle yükselmediği

görülmüştür (51). Erken romatoid artritte ve hastalığın aktif dönemlerinde

serumda yüksek konsantrasyonlarda bulunduğu gösterilmiştir (52,53).

Figueras ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada neonatal sepsisli hastalarda

serum VCAM-1 seviyesinin hemokültür pozitiflerde bir miktar yükseldiği, sL-

selektin ve sP-selectin değerlerinde değişiklik olmadığı görülmüştür (54).

2.2.3.5. Proinflamatuar sitokinler

Đnflamasyon ve infeksiyon sırasında sentezlenen polipeptid yapıda

moleküllerdir. Aktive edilmiş makrofajlar ve dolaşımdaki mononükleer

26

hücreler IL-1 salgılanmasına neden olurlar. IL-1 T lenfositlerin

proliferasyonunu artırır. Ayrıca ateş, fibroblast proliferasyonu, karaciğer

hücrelerinden akut faz proteinlerinin salgılanması, kondrositler ve fibroblastlar

tarafından prostaglandin ve kollojenaz salgılanmasına neden olur. IL-1’in IL-

1α ve IL-1β diye adlandırılan iki alt tipi vardır ve hedef hücre yüzeyinde bu iki

alt tipteki peptid aynı IL-1 reseptörünü etkiler. Aktive edilmiş makrofaj ve

fibroblastlar IL-1’den başka IL-6, koloni stimüle edici faktör-1 (CSF-1) ve

TNF-α gibi diğer proinflamatuar sitokinleri de salgılarlar (55). TNF-α ve IL-6

proinflamatuar sitokinler arasında en önemli olanlarıdır (56).

IL-6, CRP ve prokalsitoninin, febril nötroenik hastalardaki

bakteremilerde infeksiyonu göstermedeki rolü üzerine yapılan bir çalışmada,

53 atakta IL-6 ve prokalsitonin düzeylerinin bakteremiyi göstermede CRP’den

daha güvenilir olduğu bulunmuştur (57). Yine başka bir çalışmada pediatrik

febril nötropeni hastalarında IL-6 ve prokalsitonin düzeylerinin bakteremi /

klinik sepsis durumlarında çok sensitif ve spesifik birer erken gösterge olduğu

görülmüştür (58). Du ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada IL-6 ve

prokalsitonin seviyeleri, sepsis ve noninfeksiyöz SIRS (systemic inflammatory

response syndrome) ayırımında yol gösterici olmuşlardır (59). Karan’ın

yaptığı bir çalışmada ağır febril nötropeni ataklarında hafif ataklara göre

serum IL-6 ve CRP seviyelerinin ilk gün anlamlı olarak yüksek olduğu tespit

edilmiştir (60). Abrahamsson ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada kanserli

çocukların febril ataklarında bakteriyel infeksiyonu göstermede IL-6’nın

duyarlı ve erken bir gösterge olduğu sonucuna varmışlardır (61).

3. HASTALAR VE YÖNTEMLER

3.1. Hastalar

Ocak 2001 – Aralık 2007 tarihleri arasında Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim

Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji ve Radyasyon Onkolojisi kliniklerinde

izlenen ve tedavi gören yetişkin kanser hastalarından kemoterapiyi takiben

febril nötropenik atak gelişen ve bu yüzden Đnfeksiyon Hastalıkları Kliniğine

27

yatırılarak antibiyotik tedavisi başlanan hastalara ait klinik ve laboratuar

özellikler retrospektif olarak incelendi. Atak başlangıcında ilk 48 saat içinde

ve antibiyotik tedavisinin sonunda CRP değerleri eksiksiz bakılmış olan

ataklar bu çalışmaya alındı.

3.2. Tedavi Öncesi Klinik ve Laboratuvar Değerlendirme

Febril nötropeni kriterlerini (mutlak nötrofil sayıları ≤ 500/ mm3 veya 500 ile

1000 /mm3 arasında olup daha da düşmesi beklenen hastalarda tek bir oral

vücut ısısının ≥ 38.30C veya bir saatten daha uzun süren 380C olması)

taşıyan hastalardan infeksiyon odağını araştırmak üzere ayrıntılı bir öykü ve

tam fizik muayene yapıldıktan sonra en az iki adet kan kültürü (30 dakika ara

ile farklı venlerden), idrar kültürü, infeksiyon odağı olabilecek uygun

bölgelerden hastanın klinik bulgularına göre (balgam, yara, gaita, kateter vb.)

kültürler alınmıştır. Akciğer grafileri çekilmiş, mümkün olduğunca günlük tam

kan sayımı, CRP, eritrosit sedimentasyon hızı, standard kan kimyası (ALT,

AST, üre, kreatinin, elektrolitler, alkalen fosfataz) ve tam idrar tetkiki ile

değerlendirilmiştir. Tedavi sırasında hastanın klinik durumuna göre veya

ateşin devam etmesi veya tekrarlaması durumunda gerekli kültürler

tekrarlanmıştır. Kan kültürleri otomatize sistem (BacTec) ile çalışılmıştır.

3.3. CRP Ölçümü

CRP nefelometrik yöntem (Dade Behring BNII, Germany) ile çalışılmıştır. Bu

sistem, CRP’ye karşı oluşan monoklonal antikorlarla kaplı polistiren

partiküllerin hasta serumundaki CRP ile aglütine olması prensibine dayanır.

Nefelometrede yayılan ışığın intensitesi serumdaki CRP düzeyine bağlıdır.

Ölçümlerin sonuçları cihaz tarafından otomatik olarak hesaplanır. Sağlıklı

kişilerde beklenen CRP değeri 3 mg/L’ nin altındadır.

28

3.4. Tedavi ve Đzlem

Hastalarımızdan gerekli kültür örnekleri alındıktan sonra kliniğimizin febril

nötropeni protokolüne göre empirik olarak tek başına veya aminoglikozid

(Amikasin 1 g / 24 saat IV) ile kombine olarak antipseudomonal etkili bir beta

laktam antibiyotik (Sefoperazon-sulbaktam 2 g / 12 saat IV veya piperasilin-

tazobaktam 4,5 gr / 8 saat IV veya sefepim 2 g / 12 saat IV veya seftazidim 2

g / 8 saat IV) başlanmıştır. Başlangıçta yüksek risk özellikleri taşıyan,

hematolojik malignensi veya ağır klinik tabloda olan hastalara bir

karbapenem ile tedaviye başlanmıştır. Tedavi sırasında izole edilen yeni

patojenlere göre veya ateşi süren hastalarda protokolümüze uygun şekilde

gerekli tedavi değişiklikleri yapılmış, 5 – 7 gün içinde ateşleri devam eden

hastalarda tedaviye antifungal eklenmiştir. Günlük fizik muayene yapılarak

ateşin seyri ve klinik semptomlardaki değişiklikler gözden geçirilmiş, ateşin

düşmesinden ve infeksiyona ait klinik belirtilerin kaybolmasından sonra

uygun zamanlarda antibiyotikler kesilmiştir.

3.5. Etyolojik Gruplar

Febril nötropeni atakları 4 etyolojik grupta değerlendirilmiştir:

I. Kan dolaşım infeksiyonu (KDĐ): Kan kültüründe infeksiyon

etkeninin tespit edilmesi.

II. Mikrobiyolojik olarak ispatlanmış infeksiyon (MĐ): Kan kültürü

dışındaki kültürlerde infeksiyon etkeninin tespit edilmesi.

III. Klinik olarak şüpheli infeksiyon (KĐ): Kültürlerde üreme olmayan

ancak klinik olarak gösterilmiş infeksiyon odağının bulunması.

IV. Nedeni bilinmeyen ateş (NBA): Mikrobiyolojik veya klinik olarak

infeksiyon etkeni veya odağının gösterilememesi.

29

3.6. Đstatistiksel Analiz

Đnfeksiyon ve mortalite varlığına göre gruplar oluşturularak veriler istatistiksel

olarak karşılaştırıldı. Başlangıç CRP değerleri ile tedavi sonundaki CRP

değerleri Wilcoxon işaretli sıra sayıları testi ile, gruplar arasındaki CRP

değerleri Mann-Whitney U testi ile karşılaştırıldı. Farklı CRP değerleri sınır

alınarak gruplar x2 testi ile karşılaştırıldı. Her bir sınır değerinin sensitivite,

spesifisite, pozitif prediktif değer (PPD), negatif prediktif değer (NPD) ve

doğruluğu belirlendi. Đstatistiksel analiz için SPSS 11.5 programı kullanıldı. p

< 0.05 değerleri anlamlı kabul edildi.

4. BULGULAR

Yaşları 15 – 88 arasında değişen (medyan 55) 211’i kadın, 243’ü erkek 454

hastaya ait 538 febril nötropeni atağı çalışmaya alındı. Yüz otuz iki (%25)’sini

hematolojik malignitelerin oluşturduğu atakların 111 (%21)’inde akciğer

kanseri, 97 (%18)’sinde Hodgkin dışı lenfoma, 76 (%14)’sında meme kanseri

en sık altta yatan hastalıkları oluşturdu. Tüm malignitelerin dağılımı tablo

5’de, ataklara ait bazı özellikler tablo 6’da görülmektedir. Antibiyotik

başlandıktan sonra medyan ateş süresi 3 gün ve nötropeni süresi 4 gün olup,

30

sadece 32 atakda 10 gün veya daha uzun süre nötropeni devam etti. Yirmi

beş (%4.6) hastada mortalite görüldü.

Tablo 5. Hastaların malignitelerinin dağılımı

n=454 atak sayısı=538

Hematolojik maligniteler 99 (%22) 132 (%25)

Lenfomalar 83 (%18) 113 (%21)

Diğerleri 16 (%4) 19 (%4)

Solid tümörler 355 (%78) 406 (%76)

Akciğer kanseri 100 (%22) 111 (%21)

Meme kanseri 63 (%14) 76 (%14)

Mide kanseri 36 (%8) 38 (%7)

Kolon-Rektum kanseri 31 (%7) 33 (%6)

Over kanseri 17 (%4) 25 (%5)

Diğerleri 108 (%24) 255 (%47)

Tablo 6. Atakların belli özellikleri

n=538

Yaş (medyan) 54 (14-88)

Kadın/Erkek 256 / 282

Başlangıç

Ateş (0C) (medyan değer) 38.5

hipotansiyon (sist.KB<90 mmHg) 47 (%9)

PNL ( /mm3) (medyan değer) 100

Plt (x1000/mm3) (medyan değer) 85

Hg (g/dL) (medyan değer) 9.4

Mukozit 135 (%25)

31

Özefajit 98 (%18)

Karaciğer enzim yüksekliği 50 (%9)

Renal fonksiyon bozukluğu 41 (%8)

Kan ürünü gereksinimi 196 (%36)

Ateş süresi (medyan gün) 3

Nötropeni süresi (medyan gün) 4

Antibiyotik tedavi süresi (medyan gün) 8

Mortalite sayısı 25 (%5)

Đnfeksiyon saptanan ve saptanmayan hastalar bazı özellikler

yönünden tablo 7’de görüldüğü gibi karşılaştırıldı. Đnfeksiyonu olan hastaların

başlangıç CRP değerleri, infeksiyonu olmayanların değerlerinden anlamlı

şekilde daha yüksekti (Başlangıç CRP 133 mg/L’ye karşılık 193 mg/L,

p<0.001). Başlangıç ve son CRP değerleri arasındaki fark da infeksiyon

grubunda anlamlı şekilde daha fazla idi (68 mg/L’ye karşılık 80 mg/L,

p<0.001).

Tablo 7. İnfeksiyon saptanan (KDİ, Mİ, Kİ) ve saptanmayan (NBA) atakların

karşılaştırılması.

KDİ+Mİ+Kİ

n=243

NBA

n=295

p

Yaş (medyan) 55 54 .128

Kadın/Erkek 118 / 125 138 / 157 .681

PNL ( /mm3) (medyan değer) 100 100 .036

CRP (mg/L) (medyan değer)

Başlangıçta 193 133 < .001

Antibiyotik tedavisi sonunda 68 39 < .001

Değişim 80 68 < .001

Ateş süresi (medyan gün) 3 2 .015

32

Nötropeni sür.(medyan gün) 4 4 .581

Antib. ted. sür.(medyan gün) 9 8 < .001

Mortalite sayısı 19 6 .002

KDİ: kan dolaşım infeksiyonu, Mİ: kan dışı mikrobiyolojik olarak ispatlanmış infeksiyon, Kİ: klinik olarak şüpheli infeksiyon, NBA: nedeni bilinmeyen ateş

Atakların 101 (%19)’inde kan dolaşım infeksiyonu, 71 (%13)’inde kan

dışı mikrobiyolojik olarak ispatlanan, 71 (%13)’inde klinik olarak şüpheli 243

(%45) infeksiyon tespit edildi. Sadece kan dolaşım infeksiyonu olan veya

sadece mikrobiyolojik olarak ispatlanmış infeksiyonu olan atakların diğer

ataklarla CRP değerlerinin karşılaştırılması tablo 8 ve tablo 9’da

görülmektedir.

Tablo 8. Kan dolaşım infeksiyonu (KDİ) saptanan ve saptanmayan atakların

karşılaştırılması.

CRP, mg/L, medyan KDİ

n=101

Diğerleri

n=437

p

Başlangıçta 200 149 < .001

Antibiyotik tedavisi sonunda 70 44 < .001

Değişim 85 72 .536

KDİ: kan dolaşım infeksiyonu

Tablo 9. Mikrobiyolojik olarak ispatlanmış infeksiyon (KDİ, Mİ) saptanan ve

saptanmayan atakların karşılaştırılması.

CRP, mg/L, medyan

KDİ+Mİ

n=172

Diğerleri

n=366

p

Başlangıçta 195 145 < .001

Antibiyotik tedavisi sonunda 66 42 < .001

Değişim 80 73 .664

KDİ: kan dolaşım infeksiyonu, Mİ: kan dışı mikrobiyolojik olarak ispatlanmış infeksiyon

Farklı CRP değerleri sınır kabul edilerek gruplar karşılaştırıldığında

başlangıç CRP değerinin ≥ 40 mg/L olmasının infeksiyon açısından anlamlı

olduğu (%90’a karşılık %96, p=0.020) (Tablo 10), ≥ 60 mg/L değerlerinin KDĐ

33

ve MĐ’lar açısından anlamlı olduğu (%84’e karşılık %92, p=0.047 ve %83’e

karşılık %91, p=0.014) (Tablo 11 ve 12) görüldü.

Tablo 10. İnfeksiyon saptanan (KDİ, Mİ, Kİ) ve saptanmayan (NBA) atakların farklı

CRP sınır değerlerinin karşılaştırılması.

Başlangıç CRP (mg/L) KDİ+Mİ+Kİ

n=243

NBA

n=295

p

≥ 20 240 (%99) 288 (%98) .331

≥ 40 232 (%96) 266 (%90) .020

≥ 60 221 (%91) 241 (%82) .002

≥ 80 209 (%86) 215 (%73) < .001

≥ 100 197 (%81) 183 (%62) < .001

≥ 120 178 (%73) 165 (%56) < .001

≥ 140 166 (%68) 140 (%48) < .001

≥ 160 151 (%62) 123 (%42) < .001

≥ 180 138 (%57) 94 (%32) < .001

≥ 200 113 (%47) 67 (%23) < .001 KDİ: kan dolaşım infeksiyonu, Mİ: kan dışı mikrobiyolojik olarak ispatlanmış infeksiyon, Kİ: klinik olarak şüpheli infeksiyon, NBA: nedeni bilinmeyen ateş

Tablo 11. Kan dolaşım infeksiyonu saptanan (KDİ) ve saptanmayan atakların farklı

CRP sınır değerlerinin karşılaştırılması.

Başlangıç CRP (mg/L) KDİ

n=101

Diğerleri

n=437

P

≥ 20 101 (%100) 427 (%98) .221

≥ 40 96 (%95) 402 (%92) .291

≥ 60 93 (%92) 369 (%84) .047

≥ 80 87 (%86) 337 (%77) .046

≥ 100 84 (%83) 296 (%68) .002

≥ 120 77 (%76) 266 (%61) .004

≥ 140 72 (%71) 234 (%54) .001

≥ 160 68 (%67) 206 (%47) < .001

≥ 180 64 (%63) 168 (%38) < .001

34

≥ 200 52 (%52) 128 (%29) < .001

KDİ: kan dolaşım infeksiyonu.

Tablo 12. Mikrobiyolojik olarak saptanan infeksiyonu (KDİ+MI) olan ve olmayan

atakların farklı CRP sınır değerlerinin karşılaştırılması.

Başlangıç CRP (mg/L) KDİ+MI

n=172

Diğerleri

n=366

p

≥ 20 170 (%99) 358 (%98) .514

≥ 40 164 (%95) 334 (%91) .092

≥ 60 157 (%91) 305 (%83) .014

≥ 80 146 (%85) 278 (%76) .018

≥ 100 140 (%81) 240 (%66) < .001

≥ 120 125 (%73) 218 (%60) .003

≥ 140 117 (%68) 189 (%52) < .001

≥ 160 107 (%62) 167 (%46) < .001

≥ 180 101 (%59) 131 (%36) < .001

≥ 200 82 (%48) 98 (%27) < .001

KDİ: kan dolaşım infeksiyonu, Mİ: kan dışı mikrobiyolojik olarak ispatlanmış infeksiyon

Farklı başlangıç CRP değerleri sınır kabul edilerek infeksiyon, kan

dolaşım infeksiyonu ve mikrobiyolojik olarak ispatlanmış infeksiyonları

göstermedeki sensitivite, spesifisite, PPD, NPD ve tanıdaki doğruluğu

değerlendirildi (Tablo 13, 14 ve 15).

Tablo 13. Farklı başlangıç CRP seviyelerinin infeksiyon tanısı açısından

değerlendirilmesi.

CRP (mg/L) Sensitivite

(%)

Spesifisite

(%)

PPD

(%)

NPD

(%)

Doğruluk

(%)

≥ 20 99 7 45 70 46

≥ 40 96 10 47 73 49

≥ 60 91 18 48 71 51

≥ 80 86 27 49 70 54

35

≥ 100 81 38 52 71 57

≥ 120 73 44 52 67 57

≥ 140 68 52 54 66 60

≥ 160 62 58 55 65 60

≥ 180 56 68 59 65 63

≥ 200 46 77 62 63 63

Tablo 14. Farklı başlangıç CRP seviyelerinin KDİ tanısı açısından değerlendirilmesi.

CRP (mg/L) Sensitivite

(%)

Spesifisite

(%)

PPD

(%)

NPD

(%)

Doğruluk

(%)

≥ 20 100 2 19 100 2

≥ 40 95 8 19 87 6

≥ 60 92 15 20 89 12

≥ 80 86 22 20 87 16

≥ 100 83 32 22 89 22

≥ 120 76 39 22 87 24

≥ 140 71 46 23 87 27

≥ 160 67 52 25 87 29

≥ 180 63 61 27 87 32

≥ 200 51 70 29 86 30

Tablo 15. Farklı başlangıç CRP seviyelerinin mikrobiyolojik olarak saptanan infeksiyon

(KDİ+MI) tanısı açısından değerlendirilmesi.

CRP (mg/L) Sensitivite

(%)

Spesifisite

(%)

PPD

(%)

NPD

(%)

Doğruluk

(%)

≥ 20 98 2 32 80 3

≥ 40 95 8 32 80 10

≥ 60 91 17 34 80 18

≥ 80 84 24 34 77 24

≥ 100 81 34 37 80 33

≥ 120 73 40 36 76 34

≥ 140 68 48 38 76 38

≥ 160 62 54 39 75 40

≥ 180 59 64 43 77 44

≥ 200 48 73 45 75 41

36

Olguların 25 (%4.6)’inde mortalite görüldü. Mortalite görülen olgularda

başlangıç medyan CRP değeri 200 mg/L iken mortalite görülmeyen olgularda

159 mg/L idi ve iki grup arasında anlamlı farklılık vardı (p<0.001) (Tablo 16).

Farklı CRP değerleri sınır kabul edilerek gruplar karşılaştırıldığında

başlangıç CRP değerlerinin ≥ 80 mg/L olmasının mortalite açısından anlamlı

olduğu (%78’e karşılık %96, p=0.031) (Tablo 17) görüldü.

Farklı başlangıç CRP seviyelerinin mortalite göstergesi olarak

değerlendirilmesi tablo 18’de görülmektedir.

Tablo 16. Mortalite görülen ve görülmeyen atakların CRP değerlerinin

karşılaştırılması.

CRP, mg/L, medyan

Mortalite

n=25

Sağkalım

n=513

p

Başlangıçta 200 159 .002

Antibiyotik tedavisi sonunda 220 44 < .001

Tablo 17. Mortalite görülen ve görülmeyen atakların farklı CRP sınır değerlerinin

karşılaştırılması.

Başlangıç CRP

(mg/L)

Mortalite

n=25

Sağkalım

n=513

P

≥ 20 25 (%100) 503 (%98) 1.000

≥ 40 25 (%100) 473 (%92) .244

≥ 60 24 (%96) 438 (%85) .234

≥ 80 24 (%96) 400 (%78) .031

≥ 100 24 (%96) 356 (%69) .004

≥ 120 23 (%92) 320 (%62) .003

≥ 140 21 (%84) 285 (%56) .005

≥ 160 19 (%76) 255 (%50) .010

≥ 180 16 (%64) 216 (%42) .031

≥ 200 16 (%64) 164 (%32) .001

37

Tablo 18. Farklı başlangıç CRP seviyelerinin mortalite göstergesi olarak

değerlendirilmesi.

CRP

(mg/L)

Sensitivite

(%)

Spesifisite

(%)

PPD

(%)

NPD

(%)

Doğruluk

(%)

≥ 20 100 2 5 100 7

≥ 40 100 8 5 100 12

≥ 60 96 15 5 99 18

≥ 80 96 22 6 99 25

≥ 100 96 31 6 99 34

≥ 120 92 38 7 99 40

≥ 140 84 44 7 98 46

≥ 160 76 50 7 98 51

≥ 180 64 58 7 97 58

≥ 200 64 68 9 98 68

Başlangıç CRP değerleri ile son CRP değerleri karşılaştırıldığında tüm

olgularda başlangıca göre son CRP’lerde belirgin bir düşme gözlendi

(p<0.001). Etyolojik gruplarda da aynı anlamlı farklılık (p<0.001) gözlenirken

mortalite görülen olgularda son CRP değerlerinin başlangıca göre daha

yüksek olmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p=0.410)

(Tablo 19).

Bu çalışmaya alınan olgularda mortalite görülme zamanı atağın

3.günü ile 25.günü arasında değişmekteydi. Mortalite görülen 25 olgunun 13

(%52)’ünde ilk ve son CRP değerleri değişiklik göstermezken 7 (%28)’sinde

CRP değerleri artış gösterdi. Đstatistiksel analiz yapılmamış olsa da ilk ve son

CRP değerleri arasında değişiklik saptanmayan atakların çoğunluğunu 5.gün

ve öncesinde kaybedilen hastalar oluştururken artış görülen atakların

çoğunluğunu 10.gün ve sonrasında kaybedilen ataklar oluşturdu.

38

Tablo 19. Etyolojik gruplarda ve mortalite görülen ataklarda başlangıç ve son CRP

değerlerinin karşılaştırılması.

Gruplar n

Başlangıç CRP,

medyan, mg/L

Son CRP,

medyan, mg/L

p

Tümü 538 162 50 < .001

KDİ 101 200 70 < .001

Mİ 71 191 60 < .001

Kİ 71 180 72 < .001

FUO 295 133 39 < .001

Mortalite 25 200 220 .410

KDİ: kan dolaşım infeksiyonu, Mİ: kan dışı mikrobiyolojik olarak ispatlanmış infeksiyon, Kİ: klinik olarak şüpheli infeksiyon, NBA:

nedeni bilinmeyen ateş

CRP değerlerinin etyolojik gruplarda dağılımı şekil 3 ve 4’de,

mortalitesi olan ve olmayan ataklarda dağılımı şekil 5’de görülmektedir.

Etyolojik gruplar

NBAKIMIKDI

Ba

sla

ng

ic C

RP

(m

g/L

)

250

200

150

100

50

0

39

Şekil 3. Etyolojik gruplarda CRP değerlerinin dağılımı.

40

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0-49 50-99 100-149 150-199 200-

Hasta sayısı

CRP (mg/L)

KDIMIKI

NBA

Şekil 4. CRP seviyelerine göre etyolojik grupların dağılımı.

41

Mortalite

MortaliteDigerleri

Ba

sla

ng

ic C

RP

(m

g/L

)250

200

150

100

50

0

Şekil 5. Mortalitesi olan ve olmayan ataklarda CRP değerlerinin dağılımı.

42

5. TARTIŞMA

Nötropeni varlığında ateş gelişen hastalarda ciddi infeksiyonu veya ateş

sebebini ayırmak çoğu zaman mümkün değildir. Đnflamasyon ve infeksiyon

beklenenden daha silik klinik belirti ve bulguyla seyreder ve çoğu durumda

infeksiyonun tek belirtisi ateş olabilir. Bu nedenle infeksiyonun varlığını ortaya

koyabilecek veya ekarte edilmesine yardımcı olacak hızlı ve basit

göstergelere ihtiyaç duyulmuş ve bu konuda çalışmalar yapılmıştır.

Geçmişte, CRP’nin bakteriyel infeksiyonu saptamada yararlı bir parametre

olduğunu gösteren birçok çalışma yapılmıştır. Santolaya ve arkadaşlarının

yaptığı bir çalışmada pediatrik febril nötropenik hastalarda CRP değerinin

>40 mg/L olması ateşin bakteriyel orijinli olabileceğini göstermiştir (%100

sensitivite, %77 spesifite) (62). Bir başka çalışmada, ateş yokluğunda CRP

seviyesinin genellikle 40 mg/L’nin altında olduğu, 40 mg/L’nin üzerinde CRP

değerinin infeksiyon ile çok ilişkili olduğu gösterilmiştir (63). Bu çalışmada,

CRP seviyesi 100 mg/L’nin üzerine çıktığında infeksiyon olasılığının arttığı,

izlem sırasında 24 saatte 50 mg/L’den fazla CRP yükselmesinin %95 pozitif

prediktif değeri olduğu ve beş günden fazla süreyle serum CRP seviyesinin

200 mg/L’den fazla tespit edildiği durumlarda mortalitenin %50 olduğu

gösterilmiştir (63). Başka bir çalışmada da, hematolojik maligniteli febril

nötropenik hastalarda CRP’nin bakteriyel infeksiyonlar ile diğer ateş

nedenlerinin ayırımında güvenilir ve kolaylıkla çalışılabilen bir akut faz

reaktanı olduğu gösterilmiştir (64). Sitokinlerle yapılan bir çalışmada ise

nötropenik ve nötropenik olmayan hastalarda IL-1, IL-6, TNF-α seviyeleri

arasında istatistiksel olarak fark bulunmadığı, CRP’nin de IL-6 seviyeleri ile

paralel olarak yükseldiği tespit edilmiştir (65). Bu da pahalı bir test olan IL-

6’nın CRP’ye üstün olmadığını göstermektedir.

CRP ile yapılan çalışmalar sitokinlere göre hem daha pratik hem daha

düşük maliyetlidir. Bu sebeple birçok merkezde febril nötropenik hasta

takibinde sıklıkla rutin izlem parametresi olarak kullanılmaktadır.

43

Kliniğimizde yapılan bir çalışmada febril nötropenik hastalarda CRP ve

SAA değerlerinin infeksiyonu ve mortaliteyi öngörmedeki prediktif değerleri

karşılaştırılmış; başlangıç CRP ve SAA değerlerinde infeksiyon ve mortalite

yönünden istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamamış (infeksiyon yönünden

CRP için p=0.244, SAA için p=0.399; mortalite yönünden CRP için p=0.949,

SAA için p=0.929) fakat infeksiyon ve mortalite yönünden son gün CRP ve

SAA değerleri ise anlamlı bulunmuştur (Đnfeksiyon yönünden CRP için

p=0.003, SAA için p=0.026; mortalite yönünden CRP için p<0.001, SAA için

p=0.021) (6). CRP ve SAA’nın hem başlangıç hem de günlük ölçüm değerleri

birbiri ile anlamlı pozitif korelasyon göstermiştir (p<0.001). Her iki

parametrenin ardışık günlerdeki değişiklikleri incelendiğinde febril atağın

ikinci ve üçüncü günlerinde ilk güne göre daha fazla yükseldiği ve sonrasında

giderek anlamlı bir azalma kaydettiği gözlenmiştir. Bu parametrelerin febril

nötropenik hastalarda başlangıç tedavi kararını vermede prediktif değerinin

düşük olmasına rağmen izlem sırasında tedaviye yanıtın

değerlendirilmesinde ve modifikasyona karar vermede yardımcı olabileceği

sonucuna varılmıştır (6).

Günümüzde özellikle son zamanlarda daha çok prokalsitonin, CRP ve

sitokinler ile karşılaştırmalı çalışmalar yapılmaktadır. Febril nötropenik

yetişkin hastalarda ciddi infeksiyon varlığında serum prokalsitonin ve CRP

değerlerinin karşılaştırıldığı bir çalışmada prokalsitonin değerlerinin CRP’ye

göre anlamlı (p=0.008) olarak yükseldiği gösterilmiştir (66). Yine başka bir

karşılaştırmalı çalışmada pediatrik kanser hastalarında prokalsitonin ile CRP,

IL-6, IL-8, solubl TNF reseptör II, solubl IL-2 reseptör seviyeleri

karşılaştırılmış, prokalsitoninin febril nötropenik hastalarda infeksiyonu

göstermede diğer parametrelere göre daha yararlı bir gösterge olduğu

sonucuna varılmıştır (67). Secmeer ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada 60

febril nötropeni atağı incelenmiş, kontrol grubuna göre çalışma grubunda

prokalsitonin ve CRP değerlerinin febril nötropenik grupta anlamlı olarak

yüksek bulunduğu (p<0.001), fakat eritrosit sedimentasyon hızının aynı

farklılığı göstermediği tespit edilmiştir (p>0.05). CRP ve prokalsitoninin her

ikisinin de infeksiyonun ciddiyeti hakkında yol gösterici olduğu ancak CRP’ye

44

göre prokalsitonin daha erken yükseldiği için başlangıç tedavisine karar

vermede prokalsitoninin daha uygun olacağı sonucuna varılmışdır (68).

CRP’nin kanser hastalarında infeksiyöz ve neoplastik ateş ayırımında sınırlı

yararı olduğu, ancak tedavi ile seviyeleri düşen CRP değerlerinin infeksiyonu

neoplastik ateşten ayırdığı görülmüştür. Bu da CRP’nin tedaviyi takipte ve

tedavi modifikasyonunda yol gösterici olarak kullanılabileceğini

göstermektedir. CRP, IL-8 ve monosit kemotaktik protein-1-α (MCP-1-α)

değerlerinin izlendiği başka bir çalışmada hematolojik maligniteli pediatrik

febril nötropenik hastalar bizim çalışmamızda olduğu gibi infeksiyon

açısından kategorilere ayrılmış, CRP ≥90 mg/L olduğu durumlarda bakteremi

ile ilişkili olduğu (p=0.038), bu parametrelerin sensitivite, spesifite, negatif ve

pozitif prediktif değerlerinin birbirlerine benzer olduğu ve bunun sonucunda

febril nötropeni atağını göstermede ve yönlendirmede birbirlerinin yerine

tercih edilebileceği sonucuna varılmıştır (69,70). Ancak prokalsitonin ve

sitokinler hem çalışılması daha zor ve her merkezde bulunamayan, hem de

pahalı parametrelerdir.

Daha önce kliniğimizde yapılan bir başka çalışmada febril nötropenik

hastalarda çeşitli risk faktörleri incelenmiş ve febril nötropeni atağının ilk 48

saati içerisindeki CRP değerlerinin infeksiyonu göstermede anlamlı

(p =0.001) fakat mortaliteyi öngörmede anlamsız (p=0.595) olduğu

gösterilmiştir (71). Bu sonuçtan yola çıkarak planladığımız ve daha geniş

sayıda ataktan oluşan bir seride etyolojik gruplara göre daha detaylı

istatistiksel analiz yaptığımız bu yeni çalışmamızda, infeksiyonu olan

hastaların CRP değerleri, infeksiyonu olmayanların değerlerinden anlamlı

şekilde daha yüksekti (p<0.001). Başlangıç ve son CRP değerleri arasındaki

fark da infeksiyon grubunda anlamlı şekilde daha fazla idi. Farklı CRP

değerleri sınır kabul edilerek gruplar karşılaştırıldığında ≥40 mg/L başlangıç

CRP değerlerinin infeksiyon açısından anlamlı olduğu, ≥80 mg/L üzerindeki

değerlerin de mortalite açısından anlamlı olduğu ve bu bulguların literatürle

uyumlu olduğu görüldü. Farklı başlangıç CRP değerlerinin sınır kabul

edilerek infeksiyon varlığını veya infeksiyon kategorilerini göstermedeki

45

sensitivite, spesifisite, PPD, NPD ve tanıdaki doğruluğu değerlendirildiğinde

CRP değeri arttıkça sensitivite ve NPD’nin azaldığı ancak spesifisite, PPD ve

tanıdaki doğruluğunda artış olduğu gözlendi. Başlangıç CRP değerleri ile son

CRP değerleri karşılaştırıldığında tüm olgularda başlangıca göre son

CRP’lerde belirgin bir düşme gözlendi. Etyolojik gruplarda da aynı anlamlı

farklılık gözlenirken mortalite görülen olgularda son CRP değerlerinin

başlangıca göre daha yüksek olmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı

farklılık yoktu. Đlk değerlere göre son CRP değerlerindeki yükseklik özellikle

geç mortalite görülen olgulardaki belirgin CRP artışına bağlı idi.

Literatür ile kendi çalışmamızı karşılaştırdığımızda febril nötropenik

hastalardaki başlangıç tedavisi kararını vermede ve tedavinin takibinde CRP

iyi bir yol gösterici olacaktır. Daha geniş ve hasta popülasyonunun homojen

olduğu gruplar oluşturularak yapılan çalışmalar belki de bize daha iyi bir yol

çizecektir.

46

6. SONUÇLAR

FEN atağının ilk 48 saatinde bakılan CRP değerleri, infeksiyonu olan ve

mortalite görülen ataklarda anlamlı olarak daha yüksektir. Bu durum,

prognostik değeri olabileceğini göstermektedir. Đnfeksiyonu veya mortaliteyi

göstermede belirli bir CRP değeri vermek olası olmasa da CRP seviyeleri

yükseldikçe sensitivitesi azalsa da spesifisitesi artmaktadır.

Đnfeksiyonu saptanan olgularda başlangıç seviyelerine göre son

CRP’lerde belirgin bir azalma gözlenirken, mortal seyreden olgularda

istatistiksel olarak anlamlı olmasa bile CRP’nin yükselmesi iyi bir prognostik

gösterge olabileceğini yansıtmaktadır.

Sonuç olarak; çoğunluğunu solid tümör ve lenfomaların oluşturduğu

febril nötropenik hastalarımızda CRP’nin önemli bir parametre olarak rutin

kullanımının infeksiyonu ve mortaliteyi göstermede yararlı olacağı

düşünülmektedir. Tek başına infeksiyonu veya mortaliteyi göstermede

yetersiz kalsa bile bir izlem parametresi olarak tedavi modifikasyonu veya

tedavinin sonlandırılması kararını vermede oldukça yararlı olacaktır.

47

7. KAYNAKLAR

1) Gencer S, Batırel A, Özer S. Febril Nötropenik Hastalardan Đnfeksiyon

Etkeni Olarak Đzole Edilen Bakteriler ve Antibiyotik Duyarlılıkları. Flora

2003;8(3):207-12.

2) Persson L, Engervall P, Magnuson A, et al. Use of Inflammatory

Markers for Early Dedection of Bacteraemia in Patients with Febrile

Neutropenia. J Infect Dis 2004;36:365-71.

3) Riikonen P, Saarinen UM, Teppo AM, et al. Cytokine and Acute-Phaze

Reactant Levels in Serum of Children with Cancer Admitted for Fever

and Neutropenia. J Infect Dis. 1992;166(2):432-6.

4) Ertuğrul Ö, Ertuğrul MB, Yılmabaşar A, et al. Travma Nedeniyle Acil

Cerrahi Yoğun Bakım Biriminde Yatan Hastalarda Hastane Kökenli

Đnfeksiyonun Erken Tanısında Serum Đnterlökin-6 ve C-Reaktif Protein

Düzeylerinin Değerlendirilmesi. Klimik Dergisi 2005;18(2):63-6.

5) Güven GS, Çakır B, Zarakolu P, et al. Febril Nötropenik Kanser

Hastalarında Tedavi Başarısını Etkileyen Faktörlerin Đncelenmesi. Flora

2004;9(4):246-51 .

6) Batırel A, Gençer S, Özer S. Febril nötropenik hastalarda serum amiloid

A (SAA) ve C-reaktif protein (CRP)’in infeksiyon ve mortalite göstergesi

olarak incelenmesi. 5. Febril Nötropeni Simpozyumu. 20-23 Şubat

2003, Antalya. Poster no: P-46.

7) Link H, Böhme A, Cornely OA, et al. Antimicrobial therapy of

unexplained fever in neutropenic patients. Guidelines of the Infectious

Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology

and Onkology (DGHO), Study Group Interventional Therapy of

Unexplained Fever, Arbeitsgemeinschaft Supportivmassnahmen in der

Onkologie (ASO) of Deutsche Krebsgesellschaft (DKG-German Cancer

Society). Ann Hematol (2003) 82 (Suppl 2): S105-S117.

8) Donnelly JP, De Pauw BE. Infections in the Immuncompremised Host:

General Principles. In: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R (eds). Principles

48

and Practise of Infectious Disease. Sixth ed. Pennsylvania: Elseiver

Churchill Livingstone Inc, 2005. pg.703-715.

9) Demirkazık A. Febril Nötropenide Risk Değerlendirmesi. 3. Febril

Nötropeni Mezuniyet Sonrası Eğitim Kursu Özet Kitabı. 2004:11-14.

10) Özer S, Oltan N, Salepçi T, Gençer S. Febril nötropenik olguların

irdelenmesi. Klimik dergisi 1999:12;32-5.

11) Viscoli C, Varnier O, Machetti M. Infections in Patients with Febrile

Neutropenia: Epidemiology, Microbiology, and Risk Stratification. Clin

Infect Dis 2005;40:S240-5.

12) Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002 Guidelines for the

Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer,

Clin Infect Dis 2002;34:730-51.

13) Kern WV. Risk Assesment and Treatment of Low-Risk Patients with

Febrile Neutropenia. Clin Infect Dis 2006;42:533-40.

14) Viscoli C, Castagnola E.Treatment of febrile neutropenia: what is new?

Curr Opin Infect Dis 2002, 15:377-382.

15) Türk Febril Nötropeni Çalışma Grubu. Febril Nötropenik Hastalarda

Tanı ve Tedavi Klavuzu, Flora 2004;9(1):5-28.

16) Klastersky J. Management of Fever in Neutropenic Patients with

Different Risks of Complications. Clin Infect Dis 2004;39:S32-7.

17) Paesmans M. Risk factors assessment in febrile neutropenia. Int J

Antimicrob Agents 2000;16:107-11.

18) Wade JC. Epidemiology and prevention of infection in the compromised

host. In: Rubin RH, Young LS (eds). Clinical Approach to Infection in

the Compromised Host. 3rd ed. New York: Plenium Medical Book

Company, 1994. pg.5-31.

19) Akova M. Kanserli Đmmunosupresif Tedavi Alan ve Nötropenik

Hastalarda Đnfeksiyonlar. Ed: Willke A, Söyletir G, Doğanay M,

Đnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi, s. 423-430, Nobel Tıp

Kitabevleri, Đstanbul, 2002.

20) Viscoli C, Castagnola E. Factors presdispozing cancer patients to

infection. Cancer Treat Res 1995;79:1-30.

49

21) Montecalvo MA, Horowitz H, Gedric C, et al. Outbreak of vancomycin-

resistant Enterococcus faecium bacteremia in an adult oncology unit.

Antimicrob Agents Chemother 1994;38:1363-7.

22) Uzun Ö. Febril Nötropenide Fungal Đnfeksiyonlar ve Tedavisi. 2004. s.

9-31.

23) Pizzo PA. Fever in immunosupressed patients N Engl J Med

1999;341:893-900.

24) Akan H. Febril Nötropeni Klavuzları. 2004. s. 23.

25) Akova M. Febril Nötropenik Hastalarda Empirik Tedavi Yaklaşımları.

2004. s. 31-2.

26) Cometta A, Kern WV, DeBock R, et al. Vancomycin versus placebo for

treating persistent fever in patients with neutropenic cancer receiving

piperacillin-tazobactam monotheraphy. Clin Infect Dis 2003;37:382-9.

27) Viscoli C, Castagnola E. Prophylaxis and Empirical Therapy for

Infection in Cancer Patients. Ed: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R.

Principles and Practise of Infectious Disease. 6 th ed, pg. 3442-58,

Philadelphia: Churchill Livingstone, 2005.

28) Menichetti F. The role of teicoplanin in the treatment of febrile

neutropenia. J Chemother 2000;12:34-9.

29) Pizzo PA. Management of fever in patients with cancer and treatment-

induced neutropenia. N. Engl J Med 1993;328:1323-32.

30) Sudhoff T, Giagounidis A, Karthaus M. Evaluation of Neutropenic

Fever: Value of Serum and Plasma Parameters in Clinical Practise.

Chemotherapy 2000;46:77-85.

31) Kılıçturgay K. Enflamasyonda akut faz cevabı. Đmmunuloji 2000. s. 300-

19.

32) Mackowiak PA. Concepts of Fever. Arch Intern Med. 1998;158:1870-

81.

33) Mackowiak PA. Temperature Regulation and the Pathogenesis of

Fever. In: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R (eds). Principles and

Practise of Infectious Disease. Sixth ed. Pennsylvania: Elseiver

Churchill Livingstone Inc, 2005. pg. 703-15.

50

34) Gabay C, Kushner R. Acute Phase Proteins and Other Systemic

Responses to Inflamation. The New England Journal of Medicine 1999;

448-54.

35) Offidani M, Corvatta L, Malerba L, et al. Diagnostic value of C-reactive

protein in discriminating fungal from nonfungal pulmonary infiltrates in

patients with hematologic malignancies. Support Care Cancer.

2006;14(8):874-7.

36) Erten N, Genc S, Besisik SK, et al. The predictive and diagnostic values

of procalcitonin and C-reactive protein for clinical outcome in febrile

neutropenic patients. J Chin Med Assoc. 2004;67(5):217-21.

37) Uhlar CM, Whitehead AS. Serum amyloid A, the major vertebrate

acute-phase reactant. Eur J Biochem 1999;265:501-23.

38) Jimeno A, Velasco GA, Val O, et al. Assesment of Procalcitonin as a

Diagnostic and Prognostic Marker in Patients with Solid Tumors and

Febrile Neutropenia. Cancer 2004;100:2462-9.

39) Wrodycki W. Usefulness of plasma procalcitonin (PCT) estimation to

diagnose patients in departments of infectious diseases. Przegl

Epidemiol. 2003;57(1):211-9.

40) Hatherill M, Tibby Südhoff T, Gigounidis A, Karthaus M. Evaluation of

neutropenic fever: value of serum and plasma parameters in clinical

practise. Chemotherapy. 2000;46(2):77-85.

41) Persson L, Söderquist B, Engervall P, et al. Assessment of systemic

inflammation markers to differentiate a stable from a deteriorating

clinical course in patients with febrile neutropenia. Eur J Haematol.

2005;74(4):297-303.

42) Prat C, Dominguez J, Rodrigo C, et al. Procalcitonin, C-reactive protein

and leukocyt count in child with lower respiratory tract infection. Pediatr

Infect Dis J. 2003;22(11):963-8.

43) Galstian GM, Gorodetskii VM, Berkovskii AL, et al. Procalcitonin marker

of infectious inflammation: clinical value and application. Anesteziol

Reanimatol. 200;2:26-31.

51

44) Wrodycki W. Usefulness of plasma procalcitonin (PCT) estimation to

diagnose patients in departments of infectious diseases. Przegl

Epidemiol. 2003;57(1):211-9.

45) Fernandez Lopez A, Luaces Cubells C, Garcia Garcia JJ, Fernandez

Pou J. Procalcitonin in pediatric emergency departments for the early

diagnosis of invasive bacterial infections in febrile infants: results of a

multicenter study and utility of a rapid qualitative test for this marker.

Pediatr Infect Dis J. 2003;22(10):895-903.

46) Prucha M, Herold I, Zazula R, et al. Comparison of procalcitonin,

interleukin-6 and C-reactive protein in the differential diagnosis of

patients with sepsis syndrome in intensive care units. Vnitr Lek.

2003;49(7):541-7.

47) Gençer S, Özer S, Gemici C, Batırel A. Prokalsitonin hızlı test (PCT-

Q)’in febril nötropenik hastalarda infeksiyon göstergesi olarak tanısal

değerinin incelenmesi. 6. Febril Nötropeni Simpozyumu. 24-27 Şubat

2005, Ankara. Poster no: P009.

48) Bewick M, Conlon M, Lee H, et al. Stem Cells and Development. 2004,

13(3): 281-94.

49) Kurylisizm-Moskal A, Klimiuk PA, Sierakowski S. Serum soluble

adhesion molecules-sICAM-1, sVCAM-1, sE-selectin in patients with

systemic rheumatoid arthritis. Pol Merkur Lekarski. 2004;17(100):353-6.

50) Hartweg J, Gunter M, Perera R, et al. Stability of soluble adhesion

molecules, selectins, and C-reaktive protein at various temperatures:

implications for epidemiological and large-scale clinical studies. Clin

Chem 2007;53(10):1858-60.

51) Südhoff T, Wehmeier A, Arning M, et al. Increases of sICAM-1 during

neutropenic pneumonia in leukemic patients. Leukemia 1997;11(9):346-

51.

52) Littler AJ, Buckley CD, Wordsworth P, et al. A distinct profile of six

soluble adhesion molecules (ICAM-1, ICAM-3, VCAM-1, E-selectin, L-

selectin and P-selectin) in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol

1997;36(2):164-9.

52

53) Klimiuk PA, Fiedorczyk M, Sierakowski S, Chwiecko J. Soluble cell

adhesion molecules (sICAM-1, sVCAM-1, and sE-selectin) in patients

with early rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 2007;36(5):345-50.

54) Figueras-Aloy J, Gómez-López L, Rodríguez-Miguélez JM, et al. Serum

soluble ICAM-1, VCAM-1, L-selectin, and P-selectin levels as markers

of infection and their relation to clinical severity in neonatal sepsis. Am J

Perinatol 2007;24(6):331-8.

55) Kayaalp O. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji. s. 2042-43,

2. Cilt, 6. Basım, Ankara, 1992.

56) Gantz NM, Brown RB, Berk SL et al. Đnfeksiyon Hastalıklarında Klinik

Problemler El Kitabı (Çev: Ünal S, Leblebicioğlu H) s. 227, Güneş

Kitabevi, Ankara, 2001.

57) Lilienfield-Toal von M, Dietrich MP, Glasmacher A, et al. Markers of

bacteremia in febrile neutropenic patients with hematological

malignancies: procalcitonin and IL-6 are more reliable than C-reactive

protein. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004:23:539-44.

58) Kitanovski L, Jazbec J, Hojker S, et al. Diagnostic accuracy of

procalcitonin and interleukin-6 values for predicting bacteremia and

clinical sepsis in febrile neutropenic children with cancer. Eur Clin

Microbiol Infect Dis (2006) 25:413-15.

59) Du B, Pan J, Chen D, Li Y. Serum procalcitonin and interleukin-6 levels

may help to differentiate systemic inflammatory response of infectious

and non-infectious origin. Chin Med J (Engl). 2003;116(4):538-42.

60) Karan MA. Predictive value of higher plasma interleukin-6 levels in

patients with febrile neutropenia. Arch Med Res. 2002;33(6):557-61.

61) Abrahamsson J, Påhlman M, Mellander L. Interleukin 6, but not tumour

necrosis factor-alpha, is a good predictor of severe infection in febrile

neutropenic and non-neutropenic children with malignancy. Acta

Paediatr. 1997;86(10):1059-64.

62) Santolaya ME, Cofre J, Beresi V. C-reactive protein: a valuable aid for

the management of febrile children with cancer and neutropenia. Clin

Infect Dis. 1994;18(4):589-95.

53

63) Manian FA. A prospective study of daily measurement of C-reactive

protein in serum of adults with neutropenia. Clin Infect Dis.

1995;21(1):114-21.

64) Rintala E, Irjala K, Nikoskelainen J. Value of measurement of C-reactive

protein in febrile patients with hematological malignancies. Eur J Clin

Microbiol Infect Dis. 1992;11(11):973-78.

65) Herrmann JL, Blanchard H, Brunengo P, Lagrange PH. TNF alpha, IL-1

beta and IL-6 plasma levels in neutropenic patients after onset of fever

and correlation with the C-reactive protein (CRP) kinetic values.

Infection. 1994;22(5):309-15.

66) Massaro KS, Costa SF, Leone C, Chamone DA. Procalcitonin (PCT)

and C-reactive protein (CRP) as severe systemic infection markers

febrile neutropenic adults. BMC Infect Dis. 2007;7:137.

67) Fleischhack G, Kambeck I, et al. Procalcitonin in pediatric cancer

patients: its diagnostic relevance is superior to that of C- reactive

protein, interleukin 6, interleukin 8, soluble interleukin 2 receptor and

soluble tumour necrosis factor receptor II. British Journal of

Haematology. 2000;111:1093-1102.

68) Secmeer G, Devrim I, Kara A, et al. Role of procalcitonin and CRP in

differentiating a stable from a deteriorating clinical course in pediatric

febrile neutropenia. J Pediatr Hematol Oncol. 2007;29(2):107-11.

69) Kallio R, Bloigu A, Surcel HM, Syrjala H. C-reactive protein and

erythrocyte sedimentation rate in differential diagnosis between

infections and neoplastic fever in patients with solid tumours and

lymphomas. Support Care Cancer. 2001;9(2):124-8

70) El-Maghraby SM, Moneer MM, Ismail MM, et al. The diagnostic value of

C-reactive protein, interleukin-8, and monocyte chemotactic protein in

risk stratification of febrile neutropenic children with hematologic

malignancies. J Pediatr Hematol Oncol. 2007;29(3):131-6.

71) Gençer S, Salepçi T, Ozer S. Evaluation of infectious etiology and

prognostic risk factors of febrile episodes in neutropenic cancer

patients. J Infect. 2003;47(1):65-72.