ヨウ素を用いるジフルオロアルケンの位置選択的 friedel …...friedel crafts...

筑波大学大学院博士前期課程

数理物質科学研究科修士論文

ヨウ素を用いるジフルオロアルケンの

位置選択的 FriedelCrafts型環化反応

木下僚

化学専攻

2015年 2月

筑波大学大学院博士前期課程

数理物質科学研究科修士論文

ヨウ素を用いるジフルオロアルケンの

位置選択的 FriedelCrafts型環化反応

木下僚

化学専攻

指導教員市川淳士印

1

目次

第一章序論 2

第二章炭素選択的な FriedelCrafts型環化反応：シクロヘプタジエン誘導体の合成

第一節緒言 8

第二節 3,3-ジフルオロアリル基を持つ環化前駆体の合成 10

第三節反応条件の検討：炭素選択的な 7-endo環化 10

第四節基質一般性の検討 12

第五節ジフルオロシクロヘプタトリエン誘導体の合成 12

第六節トロピリウムの合成 14

第三章炭素選択的な FriedelCrafts 型環化反応：ジヒドロフェナントレン誘導体の合

成

第一節緒言 17

第二節環化前駆体の合成 18

第三節環化反応条件の検討：炭素選択的な 6-exo環化 20

第四節基質一般性の検討 23

第五節ジフルオロメチル基への変換 24

第四章実験項 26

第五章総括 37

謝辞 39

2

第一章序論

アルケンは、一般に電子豊富であり求電子剤と反応するが、求電子的な活性化を行うことによって求

核剤との反応も可能となる。これを利用することで、アルケンの化学変換が種々行われており、古典的

な反応例としてアルケンに対する酸の付加反応がある。この反応では、プロトン化によってより多置換

の炭素上に選択的にカチオンが発生した後、求核剤の攻撃を受ける。例えば、臭化水素のような Brønsted

酸の付加反応が知られる (式 1)1) 。

またアルケンに対して、高原子価金属のような親和性の高い化学種を作用させることで、アルケン

の電子密度を低下させ、反応性の低い求核剤との反応も行える。古くから用いられる手法としては、化

学量論量以上の酢酸水銀を用いたアルケンへの水の付加反応がある。この反応はオキシ水銀化と呼ばれ、

反応途中で生じるマーキュリニウムイオンを水素化ホウ素ナトリウム等によって還元的に処理すると、

水銀の脱離を経てエーテルが得られる (式 2)2) 。近年では、触媒量の遷移金属を用いたアルケンの求電

子的活性化が盛んに研究され、これによる環化反応の例も多数報告されている。例えば、アミンを求核

部位として持つアルケンを 1価の銅錯体で活性化する環化反応 (式 3)3)

、カチオン性の 2 価パラジウム

で活性化したアルケンに対して活性メチレン部位からの求核攻撃を利用する環化反応 (式 4)4) などが

知られている。こうした分子内環化反応においては、求核種として酸素原子や窒素原子のようなヘテロ

原子を含むヘテロ環構築の他に、炭素求核種として芳香環が関与する FiedelCrafts型反応による炭素環

の構築も行われている (式 5)5) 。

3

アルケンの求電子的活性化に用いる化学種として、遷移金属の他にハロゲンカチオン等価体を用いる

例も広く知られる。古典的な手法としては、Br2 あるいは I2 を用いてハロニウムイオン中間体を経るジ

ブロモ化やジヨード化が挙げられる (式 6) 。ハロゲンカチオン等価体を用いる反応が遷移金属を用い

る反応と大きく違うのは、さらなる分子変換を可能にするハロゲン置換基が生成物中に導入される点で

ある。ここでは、取り扱いが容易なハロニウムイオン源としてヨウ素カチオン等価体を用いた

FriedelCrafts 型の分子内環化反応をいくつか紹介したい。

Barluenga らは、反応系内で Ipy2BF4と Brønsted 酸から調製したヨウ素カチオン等価体を用い、6-endo

選択的な環化反応を報告している。この選択性の理由として、1,5-ジエンの環化が六員環遷移状態をと

るためと説明されている (式 7)6) 。一方、同様の反応条件で 6-exo 型の環化と 7-endo 型の環化が競合す

る場合は、6-exo 環化体が生成する (式 8)7) 。また、ヨウ素と超原子価ヨウ素化合物から調製したヨウ

素カチオン等価体を用いて、他のハロカルボ環化では見られない 5-exo 型の環化反応が報告されている

(式 9)8)

。環化が 5-exo 選択的となるのは、ヨウ素カチオンの付加で生じるカルボカチオンがカルボニ

ル基によって共鳴安定化を受ける第 3級-オキソカルボカチオンであり、これに分子内の芳香環による

求核攻撃が選択的に起きるためと理解できる。

4

ところで 1,1-ジフルオロ-1-アルケンは、末端アルケンの水素原子 2つがフッ素原子に置き換わった構

造を有する化合物群であり、通常のアルケンとは異なる反応性を示す。このジフルオロアルケンは、フ

ッ素の電子求引性誘起効果 (Scheme 1a) と、フッ素上の非共有電子対と炭素炭素二重結合のπ電子と

の静電反発 (Scheme 1b) によって、電子不足でかつ大きく分極している。したがって 1,1-ジフルオロ-1-

アルケンは、有機リチウムのような求核剤と反応する。求核攻撃は電子密度が低い炭素上で選択的に

起こり、付加脱離 (SNV) 機構によって置換生成物を与える (式 10)9) 。

ただし、1,1-ジフルオロ-1-アルケンと直接反応する求核剤は、高い反応性を有するアニオン種に限ら

れる。それゆえ、より反応性の低い求核剤と反応を行うためには、ジフルオロアルケンでも通常のアル

ケンと同様に求電子的な活性化が必要となる。もともと電子不足な 1,1-ジフルオロ-1-アルケンを求電子

的に活性化することは困難であるが、いくつか報告がなされている。例えば、求核部位としてマロン

酸ジエステル部位を持つジフルオロアルケンに対して塩化スズ(Ⅳ)を作用させると、ジフルオロア

ルケン上での分子内求核置換による環化が進行し、フッ素置換シクロペンテン誘導体を与える (式

11)10) 。また、カルボキシ基を有するジフルオロアルケンに対して、酢酸水銀を作用させることで、

含フッ素ラクトンを合成できる (式 12)11)。さらに当研究室では、ジフルオロアルケンに超強酸 (式

13)12)

あるいはカチオン性 2 価パラジウム (式 14)13)

を作用させることで、それぞれ分子内環化を

達成している。

5

また、ヨウ素を用いたジフルオロアルケンの求電子的活性化の例もわずかながら報告されている。エ

ステルを求核部位として持つ基質に対し、ヨウ素を作用させることで 6-endo 環化が進行し、ラクトンを

合成している (式 15)14)。一方当研究室では、ヨウ素を用いたジフルオロアルケンの位選択的な

FriedelCrafts 型 5-exo 環化を報告している (式 16)15)

。このような芳香環を求核部位として持つジフル

オロアルケンで、位選択的な exo 環化を達成した反応は極めて少なく、これまでに筆者の知る限り下

の一例のみである (式 17)10)。

筆者は、報告例の少ないヨウ素を用いるジフルオロアルケンの求電子的活性化について系統的に理解

するため、ヨウ素カチオン等価体を用いてジフルオロアルケンの分子内 FriedelCrafts型環化を検討した。

その結果、ジフルオロアルケンの炭素および炭素における位置選択的な環化をそれぞれ達成した。こ

の手法は、含フッ素環状化合物の新たな合成法になるとともに、さらなる分子変換が容易なヨウ素置換

基を有する含フッ素ビルディングブロックの合成法としても期待できる。

まず、3,3-ジフルオロアリル基を持つ基質 1 に対し、求電子的ヨウ素化剤の N-ヨードスクシンイミド

とルイス酸を作用させることでジフルオロアルケン部位の求電子的な活性化を行い、選択的な 7-endo

環化に成功した (式 18) 。この反応では、ヨードニウムイオン中間体 A を形成した後、分子内アリール

基からの FriedelCrafts 型環化がフッ素置換基の位で選択的に進行し、7 員環生成物 2 を与えている。

6

また、合成したシクロヘプタジエン誘導体 2は種々のシクロヘプタトリエン誘導体への化学変換が可能

であった (Scheme 3)。これらの詳細について第二章で述べる。

次に筆者は、1のビニル位にアリール基を導入したジフルオロアルケン 6を用いることで、位選択的

な FriedelCrafts型環化反応が進行すると想定し、検討を行った。その結果、穏和な求電子的ヨウ素化剤

として知られるピリジン一塩化ヨウ素 (PyICl) を用いることで、フェナントレン骨格を有する 6-exo 環

化体が選択的に得られることを見出した (式 19)。この、位選択的な環化反応が進行した理由は、フッ

素置換基の位に安定なベンジルカチオンが生じるためと考えられる。また、得られたジヒドロフェナ

ントレン 7 のジフルオロヨードメチル基は、ジフルオロメチル基へと変換することができた (式 20) 。

これらの反応の詳細について第三章で述べる。

7

参考文献

(1) Muller, P. Pure Appl. Chem. 1994, 66, 1077.

(2) Grubbs, E. J.; Froehlich, R. A.; Lathrop, H. J. Org. Chem. 1971, 36, 504.

(3) Ohmiya, H.; Moriya, T.; Sawamura, M. Org. Lett. 2009, 11, 2145.

(4) Pei, T.; Wang, X.; Widenhoefer, R. A. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 648.

(5) Xie, K.; Wang, S.; Li, P.; Li, X.; Yang, Z.; An, X.; Guo, C.-C.; Tan, Z. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 4466.

(6) Barluenga, J.; González, J. M.; Campos, P. J.; Asensio, G. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1988, 27, 1546.

(7) Appelbe, R.; Casey, M.; Dunne, A.; Pascarella, E. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7641.

(8) Wei, H.; Piou, T.; Dufour, J.; Neuville, L.; Zhu, J. Org. Lett. 2011, 13, 2244.

(9) Okuhara, K. J. Org. Chem. 1976, 41, 1487.

(10) Saito, A.; Okada, M.; Nakamura, Y.; Kitagawa, O.; Horikawa, H.; Taguchi, T. J. Fluorine Chem. 2003, 123,

75.

(11) Kendrick, D. A.; Kolb, M. J. Fluorine Chem. 1989, 45, 273.

(12) Ichikawa, J.; Jyono, H.; Kudo, T.; Fujiwara, M.; Yokota, M. Synthesis 2005, 39.

(13) Yokota, M.; Fujita, D.; Ichikawa, J. Org. Lett. 2007, 9, 4639.

(14) Morikawa, T.; Kumadaki, I.; Shiro, M. Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 5144.

(15) 鷹箸剛士、修士論文、筑波大学 2013.

8

第二章炭素選択的な FriedelCrafts 型環化反応：シクロヘプタジエン誘導体の合成

第一節緒言

近年医農薬の開発分野では、分子内にジフルオロメチレン基を持つ化合物の特性に興味が向けられて

いる (Scheme 1)。ジフルオロメチレン基の 2つのフッ素は、エーテルの酸素上の非共有電子対との間に

電子的な類似性があり、この 2 つの化学構造は生体内において等価なものとして扱える、という考え方

がある。これを生物学的等価体 (バイオイソスター、 Scheme 2) と呼び、実際に化合物中のメトキシ基

を 1,1-ジフルオロエチル基へと変換することで、その薬理活性が大きく向上する例も知られる (Scheme

3)。

序論でも述べたように、求電子的に活性化された 1,1-ジフルオロ-1-アルケンは、電子密度がより低い

フッ素の炭素上で求核剤の攻撃を位置選択的に受ける。このフッ素の特性を利用して筆者は、3,3-ジフ

ルオロアリル基を持つ基質 1に対して I+等価体を作用させることで、選択的な 7-endo 環化を狙った。す

なわち、I+等価体がジフルオロアリル基を求電子的に活性化することでヨードニウム中間体 Aを形成し、

フッ素の炭素で選択的に FriedelCrafts 型分子内環化が進行して、シクロヘプタジエン誘導体 2aを合

9

成することができた (式 1)。

このシクロヘプタジエン誘導体 2a は、更なる官能基変換が容易なヨウ素置換基を持っているため、

含フッ素ビルディングブロックとしての応用が期待できる。実際、塩基性条件下で 2aから脱ヨウ化水

素反応あるいは脱フッ化水素反応を選択的に行い、それぞれ対応するシクロヘプタトリエン類へと誘導

することができた (Scheme 4)。また、2aの脱ヨウ化水素によって合成したシクロヘプタトリエン誘導体

3aに対しルイス酸を作用させ、ジフルオロメチレン部位のフッ素置換基をフッ化物イオンとして引き抜

くことで、シクロヘプタトリエニルカチオン (トロピリウム) 5a への変換も達成した (式 2)。トロピリ

ウムの従来の合成法としては、シクロヘプタトリエンを原料とする手法がよく用いられる。例えば、五

塩化リンを作用させた後にテトラフルオロホウ酸で処理する手法 (式 3)1)、トリチルカチオンあるいは

臭素を作用させる合成法 (式 4, 5)2), 3)

などが報告されている。本手法は、フッ素の反応性を利用したト

ロピリウムの新しい合成法である。

10

第二節 3,3-ジフルオロアリル基を持つ環化前駆体の合成

ヨウ素カチオン等価体を用いた分子内 FriedelCrafts型環化反応を行うために、3,3-ジフルオロアリル

基を持つ環化前駆体 1 を合成した。市販の 2-ハロビアリール 6 から 2段階でアルデヒド 8を合成するこ

とができる (式 6)4)。すなわち、2-ハロビアリール 6に対して n-ブチルリチウムを作用させてリチオ化

した後に、触媒量の臭化銅(I)ジメチルスルフィド錯体および 1.3倍モル量の 3-ブロモプロペンを加えて、

アリル化を行った。続いて、調製したアリル化合物 7のオゾン分解によりアルデヒド 8を合成した。ア

リール基上の置換基が臭素の基質 8c は、アルデヒド 9に対してメトキシメチルリンイリドを用いた

Wittig反応と、続く加水分解により調製した (式 7)。さらに得られた 8に対して、トリス(ジメチルアミ

ノ)ホスフィンとジフルオロジブロモメタンから調製したイリドを反応させてジフルオロメチレン化し、

目的の環化前駆体である 2-(3,3-ジフルオロアリル)ビアリール 1を合成した (式 8)。

第三節反応条件の検討 : 炭素選択的な 7-endo環化

2-(3,3-ジフルオロアリル)ビフェニル (1a) をモデル基質として、ヨウ素カチオン等価体による環化

反応を検討した。まず、カチオン安定化効果があることで知られる 1,1,1,3,3,3,-ヘキサフルオロプロパン

-2-オール (HFIP)5)

とジクロロメタンの 1:1混合溶媒中で、ヨウ素カチオン等価体の検討を行った (Table

1)。1aと溶媒が入った反応容器へ、ヨウ素 (I2) と等モル量のトリメチルシリルトリフラート (TMSOTf)

を作用させたところ、カチオン性ヨウ素種 (IOTf) が生成したと思われる濃い赤色の溶液となった。し

かしながらこの場合、目的の環化体 2aは全く得られなかった (Entry 1)。次に、I2に対してトリフルオ

ロメタンスルホン酸銀を添加することで類似のカチオン性ヨウ素種の発生を試みたところ、目的の環化

体 2a が 49%の収率で得られた、同時にジヨード体 11aを副生した (Entry 2)。このジヨード体 11aは、

ヨードニウム中間体に対してヨウ化物イオンが求核攻撃して生成したと考えられる。そこで、反応系中

11

でヨウ化物イオンが発生しないヨウ素カチオン源として、I+にピリジンが二つ配位したテトラフルオロ

ボラート錯体 (Ipy2BF4) を用いた。これを 2倍モル量のトリフルオロメタンスルホン酸とともに 1aに作

用させたところ、ジヨード体 11aの生成を抑制しつつ、目的の環化体 2aを選択的に得ることができた

(Entry 3)。さらに、N-ヨードスクシンイミド (NIS) と TMSOTfの組み合わせを用いることで、2を 92%

の高収率で得ることに成功した (Entry 4)。1aに対して NISのみを作用させても、環化反応は全く進行

しない (Entry 5)。

本反応においては、NISと TMSOTfから生成するヨウ素カチオン等価体が最適であることが分かった

ので、次にこれを用いて混合溶媒の比率と濃度の検討を行った (Table 2)。HFIPのみを用いた場合でも

環化は進行するものの、収率は低下する (Entry 2)。HFIPとジクロロメタンの混合溶媒では、ジクロロ

メタンの比率を高くすると収率は中程度に留まる (Entries 35)。また、ジクロロメタンのみを溶媒とし

て用いると、環化収率が著しく低下することが分かった (Entry 6)。さらに、混合溶媒の濃度を 0.02 M

よりも濃くすると、収率は低下する (Entries 7, 8)。この検討結果から、HFIPとジクロロメタンの比率は

1:1、濃度は 0.02 Mが最適であることがわかった。

12

第四節基質一般性の検討

次に、得られた最適条件を用いて、基質一般性の検討を行った (Table 3) 。電子供与基であるメチル

基が置換した環化前駆体 1bを用いた場合、1aよりも速やかに反応が進行し、対応するジフルオロヨー

ドジベンゾシクロヘプタトリエン 2bを与えた。一方、電子求引基である臭素が置換した環化前駆体 1c

も、反応時間は長くなったものの 62%の収率で目的生成物 2c を与えた。

第五節ジフルオロシクロヘプタトリエン誘導体の合成

ここでは、得られた環化体 2aに対して適切な塩基を作用させることで、脱ヨウ化水素反応あるいは

13

脱フッ化水素反応を選択的に行い、対応するシクロヘプタトリエン誘導体への化学変換を行った。以下

にその詳細を述べる (Table 4)。

環化体 2aに対し、テトラヒドロフラン (THF) 中で 10倍モル量の炭酸水素ナトリウムを加えて加熱

還流したが、反応は全く進行しなかった (Entry 1)。ここで筆者は、炭酸水素ナトリウムの塩基性度が足

りないと考え、より塩基性度の高いジイソプロピルエチルアミン (Hünig’s base) を添加して反応を行っ

た。その結果、脱ヨウ化水素体 3aを 10%の収率で得た (Entry 2)。そこで、さらに強い塩基性度を有す

るジアザビシクロウンデセン (DBU) を用いて反応を行ったところ、3aを 90%と高収率で合成すること

に成功した (Entry 3)。次に、環化体 2aに対してリチウムテトラメチルピペリジド (LiTMP) を作用させ

たところ、今度は低収率ながら脱フッ化水素体 4aが主生成物として得られた (Entry 4)。また、リチウ

ムヘキサメチルジシラジド (LHMDS) を加えても、4aが生成することが分かった (Entry 5)。しかしな

がら、いずれの場合も脱ヨウ化水素反応が同時に進行した。ここでリチウムジイソプロピルアミド

(LDA) を塩基として用いたところ、脱ヨウ化水素反応は進行せずに脱フッ化水素体 4aのみを選択的に

合成することに成功した (Entry 6)。

14

環化体 2aに対し、DBUを作用させて 3aを合成する場合、反応終了時に塩化アンモニウム水溶液を

加えてしっかりと分液操作をすることで、3aを単離することができた。脱ヨウ化水素体 3aは、シリカ

ゲルカラムを用いて精製すると、ジフルオロメチレン部位が加水分解を受けてジベンゾトロポン 12a6)

へと定量的に変換されるため、注意が必要である (式 9)。

第六節トロピリウムの合成

緒言でも述べたように、シクロヘプタトリエンのメチレン部位からヒドリドを引き抜くことで、6電

子系芳香族のシクロヘプタトリエニルカチオン (トロピリウム) が合成されている。ここでは、ジフル

オロメチレン部位を持ったジベンゾシクロヘプタトリエン誘導体 3aに対し、ルイス酸を作用させるこ

とでフッ化物イオンを引き抜き、含フッ素トロピリウムの合成を達成した。以下にその詳細を述べる。

ジベンゾシクロヘプタトリエン誘導体 3aに対し、ジクロロメタン中でトリフルオロボランジエチル

エーテル錯体 (BF3•OEt2) を作用させた。これにより、ジフルオロメチレン部位からフッ化物イオンの

脱離を促し、対アニオンとして BF4を有する含フッ素トロピリウム 5aの合成に成功した (式 10)。

生成したトロピリウム 5aは、空気中の水により容易に加水分解を受け、先に述べたジベンゾトロポ

ン 12a へと変換されてしまう。そこで、NMR測定管内で反応経過を観察することとし、BF3•OEt2を添

加する前後で 1H NMRと 19

F NMRの変化を追跡した。BF3•OEt2添加後の1H NMRにおいては、反応の

開始前に存在していた 6.28 ppm (dd, J = 21.3, 10.1 Hz, 1H) と 6.81 ppm (d, 11.3 Hz, 1H) の 2 つのビニルプ

ロトンのシグナルが消失した。また、芳香族領域のシグナルが大きく低磁場シフトした (Scheme 5)。ま

た、19F NMRにおいては、ジフルオロメチレン部位の 65.7 ppm (s, 2F) のシグナルが消失し、トロピリウ

ムカチオンのフッ素置換基のシグナルとして低磁場領域の 412.6 ppm (s, 1F) に観測できた (Scheme 6)。

15

これまでに、フッ素が置換したトロピリウムやジベンゾトロピリウムの合成例は知られていない。そ

れゆえに、本研究で合成に成功した含フッ素ジベンゾトロピリウムの構造や物性を知ることは、非常に

興味深い。また近年では、トロピリウムを有機合成に応用している例が数多く報告されている。

例えば、トロピリウムとシリルアレンとの反応を鍵とする 2置換アズレンの合成 (式 11)7)

、クロロシ

クロヘプタトリエンを用いたアルコールのクロロ化 (式 12)8)

、更には薬理活性化合物を合成する際の

シクロヘプタトリエン環導入 (式 13)9)

などがここ 2年以内に報告されている反応である。したがって、

筆者が合成したフッ素置換トロピリウムも今後の合成化学的な応用を期待できる。

16

参考文献

1) Conrow, K. Org. Synth. Coll. Vol. 1973, 5, 1138.

2) Dauben, H. J., Jr.; Gadecki, F. A.; Harmon, K. M.; Pearson, D. L. J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 4557.

3) Doering, W. v. E.; Knox, L. H. J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 3203.

4) 高橋一光、修士論文、筑波大学 2013.

5) a) Bégué, J. P.; Delpon, D. B.; Crousse, B. Synlett 2004, 18. b) Shuklov, I. A.; Dubrovina, N. V.; Börner, A.

Synthesis 2007, 2925.

6) Choi, Y. K.; Yu, C.-M.; Kim, B. T.; Heo, J.-N. J. Org. Chem. 2009, 74, 3948.

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9) Yunnikova, L. P.; Akent’eva, T. A.; Aleksandrova, G. A.; Mikhailova, L. A.; Eliseev, S. L. Pharmaceutical

Chemistry Journal, 2014, 48, 22.

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第三章位炭素選択的な FriedelCrafts 型環化反応：ジヒドロフェナントレン誘導体の合成

第一節緒言

第一章および第二章で述べた通り、1,1-ジフルオロ-1-アルケンはその求電子的活性化によってフッ素

の炭素への選択的な求核攻撃が進行し易い。その一方で、1,1-ジフルオロ-1-アルケンの位選択的な環

化反応として、マロン酸エステル部位を求核種としたヨードカルボ環化反応が報告されている (式 1)1)。

また当研究室でも、2-(2,2-ジフルオロビニル)ビフェニルに対し I+等価体を作用させることで、位選択

的な FriedelCrafts型環化反応が進行することを報告している (式 2)2)。

そこで、第二章で用いた 2-(3,3-ジフルオロアリル)ビフェニルのビニル位にアリール基を導入したジフ

ルオロアルケン 6a を合成し、位選択的な FriedelCrafts 型環化反応の検討を行った。その結果、6a に

対し I+等価体を用いることで、位選択的な FriedelCrafts 型環化が進行しジヒドロフェナントレン誘導

体 7a を合成することに成功した (式 3)。この理由として、経由するヨードニウム中間体 A において、

フッ素置換基の炭素に導入されたアリール基によりベンジル位のカチオン性が向上したためと理解で

きる。

また筆者は、1,1-ジフルオロ-1-アルケンの位炭素で分子内環化反応をおこなうことで、ジフルオロメ

チレンユニットとして有用な合成素子であるジフルオロヨードメチル基を導入できる点にも注目した。

これまでに報告されているジフルオロヨードメチル化合物の合成法としては、リチウムエノラートによ

るトリフルオロヨードメタンとの SN2反応 (式 4)3)

や、有機亜鉛反応剤へのジフルオロカルベンの挿入

反応と続くヨウ素化 (式 5)4)

、ジフルオロアルケンへのトリフルオロメタンスルホン酸の付加と続くヨ

ウ素置換 (式 6)5)

による手法が知られているものの、その報告例は少ない。以下に、筆者の行った位

選択的環化反応の詳細を述べる。

18

第二節環化前駆体の合成

フッ素置換基の炭素にアリール基を導入した 2-(3,3-ジフルオロアリル)ビフェニル 6の合成を行った。

まず初めに、6 の合成に必要な 2-アリール-3,3,3-トリフルオロプロペン 13 の調整を行った。ここでは、

2-ブロモ-3,3,3-トリフルオロプロペンに対してアリールグリニャール反応剤を用いた熊田玉尾Corriu

カップリングを行うことで、3種類のアリールトリフルオロプロペン 13を良好な収率で得た (Table 1)6)。

分子内にメトキシ基およびトリフルオロメチル基を有す 13の合成には、鈴木宮浦カップリングを用い

た (Table 2)7)。また、トリフルオロ酢酸エチルに対するアリールグリニャール反応剤の求核置換反応と

続く Wittig反応を行うことでも 13を合成できた (Table 3)。

19

続いて、2-ハロビフェニル 14に対してブチルリチウムと N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン

(TMEDA) を用いてリチオ化を行い、前述のアリールトリフルオロプロペン 13を加えて SN2’型反応を行

った (Table 4)。これにより、電子供与基であるメトキシ基やメチル基、電子求引基であるトリフルオロ

メチル基がビフェニルの求核部位となるアリール基あるいはビニル位のアリール基に置換した基質 6を

合成することができた。

20

第三節環化反応条件の検討 : 炭素選択的な 6-exo環化

環化前駆体 6aをモデル基質として環化反応の条件検討を行った。まず、I+等価体の検討を行った

(Table 5)。テトラフルオロホウ酸ビス(ピリジン)ヨードニウム (Ipy2BF4) に対し、2倍モル量のトリフル

オロメタンスルホン酸 (TfOH) を作用させて環化反応を試みたものの、反応は進行せずに 6aを回収し

た (Entry 1)。次に、ヨウ素 (I2) とトリフルオロメタンスルホン酸銀 (AgOTf) を組み合わせて反応を行

った。その結果、目的の環化体 7aを 16%と低収率ながらも合成することができた (Entry 2)。この場合、

副生成物として 7a のフェニル基が転位した後に加水分解したケトン 15も得られた。15の生成経路の詳

細については後述する。一塩化ヨウ素 (ICl) を用いた場合、環化前駆体 6aは素早く消費されてケトン

15のみが生成した (Entry 3)。また、炭素選択的な環化反応に最適であった N-ヨードスクシンイミド

(NIS) とルイス酸から生じる I+等価体は、目的の環化体 7aを与えるものの、副生成物である 15も相当

量生成した (Entries 46)。次に、塩基性条件下で I+等価体を用いて環化を検討した (Entries 79)

8)。I2や

NISを無機塩基 (NaHCO3, K2CO3, K3PO4) 存在下で加えたが、いずれの場合も 6aが消費されなかった。

続いて、穏和なヨウ素化剤であるピリジン一塩化ヨウ素 (PyICl) 9)

を用いて環化を検討した (Entry 10)。

その結果、ケトン 15の生成を抑えつつ、環化体 7aが 31%の収率で選択的に得られた。

21

本環化反応に最適な I+等価体は PyIClであることが分かったので、溶媒の比率および濃度の検討を行

った (Table 6)。1,1,1,3,3,3,-ヘキサフルオロプロパン-2-オール (HFIP) とジクロロメタン (CH2Cl2) の比

率を 1:9 あるいは CH2Cl2のみとした場合、環化反応は進行しなかった (Entries 1, 2)。一方、HFIPCH2Cl2

= 9:1 の混合溶媒を用いることにより、環化体 7aを 85%の高収率で得ることに成功した (Entry 3)。次に

濃度の検討を行った。基質の濃度を 0.020 Mから徐々に濃くしてみた結果、0.075 Mのとき 7aの収率の

極大値があることがわかった (Entries 4-9)。そこで、HFIPCH2Cl2の比率を 9:1、濃度を 0.075 Mにして

反応を行った結果、さらに収率が向上し 91%で目的の環化体 7aを得た (Entry 10)。

22

前述したケトン 15の生成について、詳細を以下に述べる。環化前駆体 6a に対して 2倍モル量の NIS

とトリメチルシリルトリフラート (TMSOTf) を作用させたところ、副生物であったケトン 15は主生成

物となり、88%の収率で得られることが分かった(式 7)。

ケトン 15が生成する際の転位反応は、ジフルオロヨードメチル基上のヨウ素が求電子的に活性化さ

れることで進行すると考えられる。そこでまず、環化体 7aに対して Si+として働く TMSOTfを作用させ

たところ 7aが回収された (Table 7, Entry 1)。次に、I+として作用する NISTMSOTf混合物を作用させた

ところ、ケトン 15 が生成した (Entry 2)。これらの結果から、15の生成機構は次のように考えられる。

すなわち、7aのジフルオロヨードメチル基上のヨウ素は NISTMSOTf混合物から生成した I+が活性種

となって脱離し、続いてフェニル基がフッ素の炭素に転位した後、脱プロトンすることでジフルオロ

フェニルメチルフェナントレンが生成する。これがさらに加水分解を受けることで、15が生成する

(Scheme 1)。

23

第四節基質一般性の検討

得られた最適条件を用いて、基質一般性の検討を行った (Tables 8, 9)。7a以外の基質では、HFIPCH2Cl2

の比率を 1:1としても効率的に環化反応が進行した (Table 8)。環化反応の傾向として、ビニル位のアリ

ール基や求核部位となるアリール基に電子求引基が置換している基質は収率が低下する (Table 9, 7g,

7j)。前者では、ジフルオロアルケン部位の電子密度が大きく低下して、ヨードニウムを形成し難くなる

ためと考えている。また後者では、求核部位の求核力が低下したためと理解できる。7e や 7kのような

環化後の立体障害が大きい基質の場合は、環化反応が全く進行しない (Table 9, 7e, 7k)。

24

第五節ジフルオロメチル基への変換

次に筆者は、環化体 7aのビルディングブロックとしての有用性を示す目的で、ジフルオロヨードメ

チル基を還元し、ジフルオロメチル基への化学変換を行った。ジフルオロヨードメチル基をジフルオロ

メチル基へ還元する手法としては、DMF中リン酸三カリウム•三水和物 (K3PO4•H2O) で処理してジフ

ルオロヨードメチル基の炭素ヨウ素結合を均一開裂させ、CF2ラジカル種を発生させる方法 (式 8)10)

25

や、金属ヒドリドを用いてジフルオロヨードメチル基上で置換反応を行う方法 (式 9)3) などが報告され

ている。

ところで、DMFは 100 °C以上に加熱することで一酸化炭素とジメチルアミンに分解することが知ら

れる。そこで、ジフルオロヨードメチル基を持つ環化体 7aを DMF中で加熱還流することにより CF2ラ

ジカル種を発生させ、ジメチルアミンの水素の引き抜きによる還元を狙った (式 10)。その結果、目的

のジフルオロメチル化合物 8aを 97%の収率で得ることに成功した。

参考文献

1) Saito, A.; Okada, M.; Nakamura, Y.; Kitagawa, O.; Horikawa, H.; Taguchi, T. J. Fluorine Chem. 2003, 123,

75.

2) 鷹箸剛士、修士論文、筑波大学 2013.

3) Mikami, K.; Tomita, Y.; Itoh, Y. Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 3819.

4) Levin, V. V.; Zemtsov, A. A.; Struchkova, M. I.; Dilman, A. D. Org. Lett. 2013, 15, 917.

5) Hodebar, L. M-.; Tordeux, M.; Wakselman, C. J. Chem. Research. 1998, 192.

6) Kobayashi, O.; Uraguchi, D.; Yamakawa, T. J. Mol. Catal. A: Chem. 2009, 302, 7.

7) Ichitsuka, T.; Fujita, T.; Arita, T.; Ichikawa, J. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 7564.

8) a) Xie, Y.-X.; Liu, X.-Y.; Wu, L.-Y.; Han, Y.; Zhao, L.-B.; Fan, M.-J.; Liang, Y.-M. Eur. J. Org. Chem. 2008,

1013. b) Zhou, H.; Yao, J.; Guoliang, L. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 226. c) Liu, Y.; Song, F.; Cong, L. J. Org.

Chem. 2005, 70, 6999.

9) Khansole, S. V.; Mokle, S. S.; Sayyed, M. A.; Vibhute, Y. B. J. Chin. Chem. Soc., 2008, 55, 871.

10) Zhang, C.-P.; Chen, Q.-Y.; Xiao, J.-C.; Gu, Y.-C. J. Fluorine Chem. 2009, 7, 671.

26

第四章実験項

General Information

1H,

13C, and

19F NMR spectra were recorded on a Bruker Avance 500 spectrometer and a JEOL 400 spectrometer.

Chemical shift values in CDCl3 are given in ppm relative to internal Me4Si (for 1H NMR: = 0.00 ppm), CDCl3

(for 13

C NMR: = 77.0 ppm), C6F6 (for 19

F NMR: = 0.00 ppm), and (CF3)2C(C6H4CH3) (for 19

F NMR: =

97.9). High resolution mass spectroscopy (HRMS) was measured on a JMS-T100GCV spectrometer. IR spectra

were recorded on a Horiba FT-300S spectrometer by ATR (attenuated total reflectance) method. Elemental

analyses were performed with a YANAKO MT-3 CHN Corder apparatus. All reactions were carried out under

argon or nitrogen. Flash silica gel column chromatography was performed on silica gel 60N (Kanto, spherical and

neutral, 63-210 mesh).

Materials

Unless otherwise noted, materials were purchased from Tokyo Kasei Co., Aldrich Inc., and other commercial

suppliers and used after appropriate purification before use. Dry tetrahydrofuran (THF), diethyl ether (Et2O), and

dichloromethane (CH2Cl2) were dried by passing over a column of activated alumina followed by a column of

Q-5 scavenger (Engelhard). 1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-ol (HFIP) was distilled from CaH2, and stored over

molecular sieves 4Å. Ozone was generated with a NIPPON OZONE ozone generator. Dibromodifluoromethane

(CF2Br2) and 2-bromo-3,3,3-trifluoropropene were furnished by Tosoh F-Tech, Inc.

27

Chapter 2

Synthesis of 3,3-Difluoroallylbiphenyl compounds

2-(3,3-Difluoroallyl)-1,1'-biphenyl (1a)

In a two-necked flask was placed the MS4A (powder, 100 wt%). To the flask was added THF (130 mL). The

mixture was stirred for 10 min at78 °C, and dibromodifluoromethane (5.9 mL, 65 mmol) was added to the

mixture. Afetr stirring for 30 min, tris(dimethylamino)phosphine (23 mL, 130 mmol) was added dropwise at

78 °C. After stirring for 35 min, the reaction mixture was allowed slowly to room temperature and solution of 8a

(4.2 g, 22 mmol) in THF (20 mL) was added slowly to the mixture. After 10 h, the reaction mixture was filtered

through a pad of silica gel (ethyl acetate). After removal of solvent under reduced pressure, the residue was

purified by silica gel column chromatography (hexane) to give 1a (2.6 g, 11 mmol, 52%) as a colorless liquid.

1H NMR (500 MHz, CDCl3): 3.27 (ddd, JHH = 7.9, JHF = 1.7, 1.7 Hz, 2H), 4.21 (dtd, JHF = 24.9, JHH = 7.9, JHF =

2.4 Hz, 1H), 7.227.24 (m, 1H), 7.267.38 (m, 6H), 7.407.44 (m, 2H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3): 26.1 (d, JCF = 5 Hz), 77.8 (dd, JCF = 23, 20 Hz), 126.4, 127.0, 127.6, 128.1, 128.8,

129.0, 130.0, 136.8, 141.2, 141.8, 156.2 (dd, JCF = 288, 286 Hz).

19F NMR (376 MHz, CDCl3): 70.2 (dd, JFF = 45 Hz, JFH = 25 Hz, 1F), 72.8 (dd, JFF = 45 Hz, 1F).

IR (neat):~ = 3060, 2925, 1745, 1479, 1225, 1174, 752, 702 cm

–1.

HRMS (EI+): Calcd. For C15H12F2 [M+]: 230.0907; Found: 230.0902.

2-(3,3-Difluoroallyl)-4'-methyl-1,1'-biphenyl (1b)

Compound 1b was prepared by the method described for 1a from 8b (526 mg, 2.5 mmol). Purification by silica

gel column chromatography (hexane) to give 1b (248 mg, 1.0 mmol, 41%) as a colorless liquid.

1H NMR (500 MHz, CDCl3): 2.40 (s, 3H), 3.27 (ddd, J = 7.9 Hz, JHF = 1.8, 1.8 Hz, 2H), 4.22 (dtd, JHF = 25.0

Hz, J = 7.9, JHF = 2.3 Hz, 1H), 7.167.19 (m, 2H), 7.207.32 (m, 6H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3): 26.1 (d, JCF = 5 Hz), 77.8 (dd, JCF = 23, 20 Hz), 126.4, 127.4, 128.8, 128.85,

128.91, 130.1, 136.7, 136.9 (dd, JCF = 2, 2 Hz), 138.3, 141.7, 156.3 (dd, JCF = 288, 286 Hz).

19F NMR (376 MHz, CDCl3): 70.1 (dd, JFF = 46 Hz, JFH = 26 Hz, 1F), 72.7 (dd, JFF = 45 Hz, JFH = 2 Hz, 1F)

IR (neat):~ = 3024, 2924, 1745, 1483, 1225, 1173, 758 cm

–1.


28

4'-bromo-2-(3,3-difluoroallyl)-1,1'-biphenyl (1c)

Compound 1c was prepared by the method described for 1a from 8c (1.2 g, 4.3 mmol). Purification by silica gel

column chromatography (hexane) to give 1c (438 mg, 1.4 mmol, 33%) as a pale yellow liquid.

1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.154.26 (m, 1H), 7.127.20 (m, 3H), 7.257.42 (m,

3H), 7.547.56 (m, 2H).

13C NMR (100 MHz, CDCl3): 26.1 (d, JCF = 4 Hz), 77.7 (dd, JCF = 23, 22 Hz), 121.3, 126.6, 128.0, 129.0, 130.0,

130.8, 131.4, 136.8, 140.2, 140.5, 156.3 (dd, JCF = 286, 286 Hz).

19F NMR (376 MHz, CDCl3): 70.9 (dd, JFF = 44 Hz, JFH = 25 Hz, 1F), 73.4 (d, JFF = 45 Hz, 1F).

IR (neat):~ = 3064, 2931, 1743, 1475, 1225, 1072, 1005, 829, 756 cm

–1.

HRMS (EI+): Calcd. For C15H11BrF2 [M+]: 308.0012; Found: 307.9998.

Synthesis of dibenzo[7]annulene

5,5-Difluoro-6-iodo-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c][7]annulene (2a)

To a solution of N-iodosuccinimide (27 mg, 0.12 mmol) in 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol (HFIP) (2.5 ml)

and CH2Cl2 (1.5 mL) was added trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (22 L, 0.12 mmol) at 0 °C. After 10

min, 1a (23 mg, 0.10 mmol) in CH2Cl2 (1.0 mL) was added to the reaction mixture at 0 °C. After stirring for 40

min, the reaction was quenched with an aqueous NaHCO3 solution at 0 °C. Organic materials were extracted with

CH2Cl2 three times. The combined extracts were washed with an aqueous Na2S2O3 solution and brine and dried

over anhydrous Na2SO4. After removal of solvent under reduced pressure, the residue was purified by preparative

thin layer chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate = 10:1) to give 2a (33 mg, 0.092 mmol, 92%) as a

colorless liquid. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 3.06 (dd, J = 14.9, 5.1, 1H), 3.38 (dd, J = 14.6, 5.8 Hz, 1H), 4.914.98 (m, 1H),

7.287.35 (m, 2H), 7.417.44 (m, 3H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.557.59 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3): 35.1 (dd, JCF = 27, 27 Hz), 41.7, 118.9 (dd, JCF = 247, 247 Hz), 125.2, 127.5,

128.0, 128.20, 128.23, 129.2, 129.7, 131.0, 131.4 (dd, JCF = 24, 24), 134.6, 138.6 (dd, JCF = 5, 5 Hz), 140.3.

19F NMR (376 MHz, DMSO): 72.3 (d, JFF = 236 Hz, 1F), (d, JFF = 236 Hz, 1F).

IR (neat):~ = 3068, 3030, 1450, 1149, 1055, 989, 752, 598 cm

–1.

HRMS (EI+): Calcd. For C15H11F2I [M+]: 355.9873; Found: 355.9866.

29

5,5-Difluoro-6-iodo-3-methyl-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c][7]annulene (2b)

Compound 2b was prepared by the method described for 2a from 1b (98 mg, 0.4 mmol). Purification by

preparative thin layer chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate = 10:1) to give 2b (89 mg, 0.24 mmol,

60%) as a colorless liquid.

1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.46 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 14.7, 5.4, 1H), 3.38 (dd, J = 14.7, 6.0 Hz, 1H),

4.894.98 (m, 1H), 7.277.35 (m, 2H), 7.377.42 (m, 4H), 7.51 (brs, 1H).

13C NMR (100 MHz, CDCl3): 21.3, 35.2 (dd, JCF = 28, 28 Hz), 41.8, 119.0 (dd, JCF = 245, 245 Hz), 125.9 (dd, J

= 7, 7 Hz), 127.8, 128.1, 128.2, 129.2, 129.6, 131.3, 131.6, 134.6, 135.7 (dd, JCF = 5, 5), 137.6, 140.4.


IR (neat):~ = 3030, 2952, 1481, 1448, 1184, 1151, 1043, 829, 758 cm

–1.


3-Bromo-5,5-difluoro-6-iodo-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c][7]annulene (2c)

Compound 2c was prepared by the method described for 2a from 1c (62 mg, 0.2 mmol). Purification by

preparative thin layer chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate = 10:1) to give 2c (54 mg, 0.12 mmol,


1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.07 (dd, J = 14.8, 5.2, 1H), 3.38 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.884.98 (m, 1H),

7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.337.46 (m, 4H), 7.71 (dd, J = 8.2, JHF = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H).

13C NMR (100 MHz, CDCl3): 34.2 (dd, JCF = 28, 28 Hz), 41.6, 118.2 (dd, JCF = 247, 247 Hz), 121.6, 128.1,

128.39, 128.43, 128.5 (dd, J = 8, 8 Hz), 129.4, 131.2, 133.2 (dd, JCF = 25, 25 Hz), 134.1, 134.5, 137.6 (dd, J = 4, 4

Hz), 139.2.


IR (neat):~ = 3064, 2960, 1473, 1448, 1209, 1153, 1057, 1043, 1003, 831, 756 cm

–1.

HRMS (EI+): Calcd. For C15H10BrF2I [M+]: 435.8958; Found: 435.8943.

30

5,5-Difluoro-5H-dibenzo[a,c][7]annulene (3a)

In a two-necked flask was placed the THF (2.6 mL) solution of 2a (0.10 M, 94 mg, 0.26 mmol). To the solution

was added diazabicycloundecene (80 L, 0.52 mmol). After refluxing for 2 h, the reaction mixture was quenched

by with an aqueous NH4Cl solution at room temperature. Organic materials were extracted with CHCl3 three times.

The combined extracts were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4. After removal of solvent under

reduced pressure to give 3a (59 mg, 0.26 mmol, 98%) as a colorless liquid.

1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.37 (td, J = 10.5, 10.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.417.57 (m, 5H),

7.727.84 (m, 3H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3): 116.4 (dd, JCF = 240, 240 Hz), 122.1 (dd, JCF = 8, 8 Hz), 127.5, 127.8, 128.0,

129.38, 129.46 (dd, JCF = 34, 34 Hz), 129.49, 129.8, 131.1, 132.9 (dd, JCF = 10, 10 Hz), 133.1, 135.4 (dd, JCF = 4,

4 Hz), 137.0 (dd, JCF = 28, 27 Hz), 138.3.

19F NMR (376 MHz, DMSO): 65.7 (brs, 2F).

IR (neat):~ = 3064, 2931, 1645, 1487, 1446, 1294, 1159, 1043, 1001, 764, 737 cm

–1.

7-Fluoro-6-iodo-5H-dibenzo[a,c][7]annulene (4a)

In a two-necked flask was placed the THF (0.40 mL) solution of 2a (0.10 M, 15 mg, 0.040 mmol). To the solution

was added THF solution of lithium diisopropylamide (210 L, 0.38 M, 0.080 mmol) at room temperature. After

refluxing for 1.5 h, the reaction mixture was quenched by with NH4Cl at room temperature. Organic materials

were extracted with CH2Cl2 three times. The combined extracts were washed with brine and dried over anhydrous

Na2SO4. After removal of solvent under reduced pressure, the residue was purified by preparative thin layer

chromatography (silica gel, (hexane/ethyl acetate = 10:1) to give 4a (8.2 mg, 0.024 mmol, 61%) as a colorless

liquid.

1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.51 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.307.32 (m, 1H), 7.387.40

(m, 2H), 7.447.55 (m, 3H), 7.687.70 (m, 2H).

31

Chapter 3

Synthesis of difluoroarylallylbiphenyl

2-(2-Phenyl-1,1-difluoropropene-3-yl)biphenyl (6a)

To a solution of 2-iodo-1,1'-biphenyl (105 L, 0.60 mmol), N,N,N’N’-tetramethylethylenediamine (TMEDA, 157

L, 1.3 mmol), and THF (6.0 mL) was added BuLi (0.83 mL, 1.58 M, 1.3 mmol) at room temperature. After

stirring for 15 min, 16a (177 L, 1.2 mmol) was added to the reaction mixture. Afetr stirring for 2.5 h at 60 °C,

the reaction mixture was quenched by with an aqueous NH4Cl solution. Organic materials were extracted with

CH2Cl2 three times. The combined extracts were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4. After

removal of solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography

(hexane/ethyl acetate = 50:1) to give 6a (98 mg, 0.32 mmol, 53%) as a colorless liquid.

1H NMR (500 MHz, CDCl3): 3.69 (dd, JHF = 2.3, 2.3 Hz, 2H), 7.067.07 (m, 2H), 7.147.28 (m, 9H), 7.327.39

(m, 3H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3): 31.2, 91.5 (dd, JCF = 21, 14 Hz), 126.2, 127.0, 127.1, 127.5, 128.1, 128.18,

128.21 (dd, JCF = 4, 4 Hz), 128.5, 129.2, 130.0, 133.2 (dd, JCF = 3, 3 Hz), 135.5 (dd, JCF = 3, 3 Hz), 141.3, 142.1,

154.2 (dd, JCF = 292, 289 Hz).

19F NMR (376 MHz, CDCl3): 70.9 (d, JFF = 40 Hz), 71.1 (d, JFF = 40 Hz).

IR (neat):~ = 3060, 3022, 1724, 1477, 1236, 991, 748, 696 cm

–1.


32

2-[2-(Biphenyl-4-yl)-1,1-difluoropropene-3-yl]biphenyl (6b)



60%) as a white solid.

1H NMR (500 MHz, CDCl3): 3.73 (dd, JHF = 2.1, 2.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz,

1H), 7.227.28 (m, 4H), 7.307.45 (m, 9H), 7.537.55 (m, 2H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3): 31.1, 91.3 (dd, JCF = 21, 14), 126.3, 126.87, 126.93, 127.0, 127.3, 127.6, 128.1,

128.48, 128.51 (dd, JCF = 4, 4 Hz), 128.7, 129.2, 130.0, 132.2 (dd, JCF = 4, 4 Hz), 135.5 (dd, JCF = 3, 2 Hz), 139.8,

140.5, 141.3, 142.1,154.4 (dd, JCF = 292, 289 Hz).

19F NMR (376 MHz, CDCl3): 71.6 (d, JFF = 39 Hz, 1F), 71.8 (d, JFF = 39 Hz, 1F).

IR (neat):~ = 3059, 3028, 1722, 1479, 1238, 999, 841, 764 , 700 cm

–1.


2-[2-(4-Methylphenyl)-1,1-difluoropropene-3-yl]biphenyl (6c)

Compound 6c was prepared by the method described for 6a from 13c (121 L, 0.72 mmol). Purification by

preparative thin layer chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate = 10:1) to give 6c (113 mg, 0.35 mmol,


1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.27 (s, 3H), 3.67 (dd, JHF = 2.5, 2.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J =

8.3 Hz, 2H), 7.157.28 (m, 6H), 7.337.41 (m, 3H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3): 21.1, 31.1, 91.2 (dd, JCF = 18, 15), 126.2, 127.0, 127.5, 128.0 (dd, JCF = 3, 3 Hz),

128.1, 128.5, 128.9, 129.2, 129.9, 130.2, 135.6 (dd, JCF = 3, 2 Hz), 136.8, 141.4, 142.1, 154.2 (dd, JCF = 292, 290

Hz).

19F NMR (376 MHz,CDCl3): 71.0 (d, JFF = 41 Hz, 1F), 71.1 (d, JFF = 41 Hz, 1F).

IR (neat):~ = 3022, 2922, 1722, 1479, 1236, 997, 822, 748, 702 cm

–1.


33

2-[2-(3-Methylphenyl)-1,1-difluoropropene-3-yl]biphenyl (6d)

Compound 6d was prepared by the method described for 6a from 13d (49 mg, 0.26 mmol). Purification by

preparative thin layer chromatography (silica gel, pentane) to give 6d (14 mg, 0.042 mmol, 19%) as a white

liquid.

1H NMR (500 MHz, CDCl3): 2.24 (s, 3H), 3.68 (dd, JHF = 2.4, 2.1 Hz, 2H), 6.866.88 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.2

Hz, 1H), 7.087.11 (m, 1H), 7.157.29 (m, 6H), 7.337.40 (m, 3H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3): 21.4, 31.1, 91.6 (dd, JCF = 17, 16 Hz), 125.3 (dd, JCF = 4, 3 Hz), 126.2, 126.9,

127.5, 127.9, 128.0, 128.1, 128.5, 128.9 (dd, JCF = 4, 3), 129.2, 129.9, 133.1, 135.6 (dd, JCF = 3, 3 Hz), 137.7,

141.4, 142.1, 154.2 (dd, JCF = 290, 290 Hz).

19F NMR (470 MHz,CDCl3): 70.9 (d, JFF = 41 Hz, 1F), 71.0 (d, JFF = 41 Hz, 1F).

IR (neat):~ = 3060, 2924, 1730, 1479, 1244, 1120, 1018, 787, 748, 702 cm

–1.


2-[2-(4-Methyloxyphenyl)-1,1-difluoropropene-3-yl]biphenyl (6f)

Compound 6f was prepared by the method described for 6a from 13f (106 L, 0.6 mmol). Purification by

preparative thin layer chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate = 10:1) to give 6f (92 mg, 0.27 mmol,

55%) as a peal yellow liquid.

1H NMR (500 MHz, CDCl3): 3.66 (dd, JHF = 2.1, 2.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J =

8.8 Hz, 2H), 7.147.27 (m, 6H), 7.317.39 (m, 3H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3): 31.2, 55.1, 91.0 (dd, JCF = 19, 16 Hz), 113.6, 125.4, 126.2, 126.9, 127.5, 128.1,

128.5, 129.2, 129.3 (dd, JCF = 4, 3), 129.9, 135.6 (dd, JCF = 2, 2 Hz), 141.4, 142.1, 154.1 (dd, JCF = 289, 289 Hz),

158.5.

19F NMR (376 MHz, CDCl3): 70.0 (brs, 2F).

IR (neat):~ = 3020, 2837, 1726, 1610, 1514, 1296, 1238, 1180, 995, 833, 748, 704 cm

–1.

HRMS (EI+): Calcd. For C22H18F2O [M+]: 336.1325; Found: 336.1311.

34

2-(2-Phenyl-1,1-difluoropropene-3-yl)-4'-methylbiphenyl (6h)

Compound 6h was prepared by the method described for 6a from 13a (106 L, 0.72 mmol). Purification by

preparative thin layer chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate = 10:1) to give 6h (74 mg, 0.23 mmol,

38%) as a white liquid.

1H NMR (500 MHz, CDCl3): 2.40 (s, 3H), 3.69 (dd, JHF = 2.1, 2.1 Hz, 2H), 7.077.10 (m, 4H), 7.147.27 (m,

9H).

13C NMR (100 MHz, CDCl3): 21.2, 31.1, 91.5 (dd, JCF = 21, 14), 126.2, 127.1, 127.4, 128.18, 128.21 (dd, JCF =

3, 3 Hz), 128.4, 128.8, 129.1, 130.1, 133.3 (dd, JCF = 3, 3 Hz), 135.6, 136.6, 138.4, 142.1, 154.3 (dd, JCF = 290,

287 Hz).

19F NMR (470 MHz, CDCl3): 71.4 (d, JFF = 40 Hz), 71.6 (d, JFF = 40 Hz).

IR (neat):~ = 3024, 2922, 1726, 1481, 1446, 1238, 1005, 991, 758, 696 cm

–1.


2-(2-Phenyl-1,1-difluoropropene-3-yl)-4'-methoxybiphenyl (6i)

Compound 6i was prepared by the method described for 6a from 13a (106 L, 0.72 mmol). Purification by

preparative thin layer chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate = 30:1) to give 6i (15 mg, 0.045 mmol,


1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.69 (brs, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.067.27 (m, 11H).

13C NMR (100 MHz, CDCl3): 30.8, 55.2, 91.6 (dd, JCF = 20, 14), 113.6, 126.2, 127.1, 127.3, 128.18, 128.21 (dd,

JCF = 4, 4 Hz), 128.5, 130.2, 130.3, 133.3 (dd, JCF = 3, 3 Hz), 133.7, 135.7, 141.8, 154.3 (dd, JCF = 290, 287 Hz),

158.7.

19F NMR (376 MHz, CDCl3): 72.0 (d, JFF = 40 Hz, 1F), 72.1 (d, JFF = 40 Hz, 1F).

IR (neat):~ = 3064, 2958, 2837, 1726, 1612, 1516, 1481, 1242, 1003, 835, 762 cm

–1.

HRMS (EI+): Calcd. For C22H18F2O [M+]: 336.1326; Found: 336.1317.

35

Synthesis of dihydrophenanthrene

9-(Difluoroiodomethyl)-9-phenyl-9,10-dihydrophenanthrene (7a)

To a solution of 6a (31 mg, 0.10 mmol) in 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol (HFIP, 1.2 mL) and CH2Cl2 (133

L) was added pyridine iodine monochloride (PyICl, 49 mg, 0.20 mmol) at 0 °C. After 1 h, the reaction was

quenched with an aqueous NaHCO3 solution at 0 °C. Organic materials were extracted with CHCl3 three times.

The combined extracts were washed with an aqueous Na2S2O3 solution and brine and dried over anhydrous

Na2SO4. After removal of solvent under reduced pressure, the residue was purified by preparative thin layer

chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate = 10:1) to give 7a (34 mg, 0.079 mmol, 79%) as a white solid.

1H NMR (500 MHz, CDCl3): 3.68 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.077.08 (m, 3H), 7.157.24

(m, 5H), 7.427.49 (m, 2H), 7.527.54 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3): 38.8, 59.5 (t, JCF = 17 Hz), 110.6 (t, JCF = 316 Hz), 123.6, 125.1, 127.2, 127.4,

127.50, 127.52, 128.0, 128.46, 128.50, 128.6 (t, JCF = 4 Hz), 130.1, 132.7, 133.64, 133.64, 134.6, 136.8.

19F NMR (470 MHz,CDCl3): 124.7 (brs, 2F).

IR (neat):~ = 3068, 1489, 1454, 1126, 1147, 1097, 964, 850, 742, 696, 592 cm

–1.


9-([1,1'-Biphenyl]-4-yl)-9-(difluoroiodomethyl)-9,10-dihydrophenanthrene (7b)




1H NMR (500 MHz, CDCl3): 3.73 (brs, 2H), 7.177.18 (m, 2H), 7.227.35 (m, 8H), 7.427.51 (m, 4H),

7.557.57 (m, 1H), 7.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H).

13C NMR (126 MHz, CDCl3): 38.8, 59.4 (t, JCF = 18 Hz), 110.6 (t, JCF = 316 Hz), 123.6, 125.1, 126.1, 126.9,

127.27, 127.32, 127.4, 128.1, 128.5, 128.65, 128.65, 128.65, 130.5, 132.66, 132.66, 133.6, 134.6, 136.8, 140.1,

140.2.


IR (neat):~ = 3064, 3032, 1487, 1452, 1147, 1095, 1007, 964, 876, 762, 704 cm

–1.


36

9-(Difluoroiodomethyl)-9-(4-methylphenyl)-9,10-dihydrophenanthrene (7c)

Compound 7c was prepared by the method described for 7a from 6c (117 mg, 0.37 mmol). Purification by silica

gel column chromatography (hexane/ethyl acetate = 10:1) to give 7c (134 mg, 0.30 mmol, 82%) as a white solid.

1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.12 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H),

7.117.16 (m, 2H), 7.207.23 (m, 1H), 7.387.46 (m, 2H), 7.507.53 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.93

(d, J = 7.2 Hz, 1H).

13C NMR (100 MHz, CDCl3): 20.9, 38.7, 59.3 (t, JCF = 17 Hz), 111.0 (t, JCF = 317 Hz), 123.5, 125.0, 127.2,

127.3, 128.0, 128.3, 128.4, 128.5, 128.6 (t, JCF = 4 Hz), 130.0, 132.81, 132.81, 133.6, 134.5, 136.9, 137.2.


IR (neat):~ = 3026, 2922, 1512, 1454, 1149, 1126, 1095, 964, 874, 856, 746 cm

–1.


9-(Difluoroiodomethyl)-9-(3-methylphenyl)-9,10-dihydrophenanthrene (7d)

Compound 7d was prepared by the method described for 7a from 6d (13 mg, 0.042 mmol). Purification by

preparative thin layer chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate = 10:1) to give 7d (10 mg, 0.022 mmol,


1H NMR (500 MHz, CDCl3): 2.16 (s, 3H), 3.66 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 15.4 Hz,,1H), 6.906.97 (m,

4H), 7.157.19 (m, 2H), 7.247.25 (m, 2H), 7.43 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.5 Hz,

1H), 7.537.56 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H).


127.27, 127.31, 127.9, 128.32, 128.39, 128.4, 128.7, 130.9, 132.8, 133.4, 133.6, 134.6, 136.87, 136.87.


IR (neat):~ = 3064, 2970, 2362, 1489, 1452, 1126, 964, 845, 737 cm

–1. HRMS (EI+): Calcd. For C22H17F2I [M

+]:

446.0343; Found: 446.0360.

37

9-(Difluoroiodomethyl)-9-(4-methoxyphenyl)-9,10-dihydrophenanthrene (7f)

Compound 7f was prepared by the method described for 7a from 6f (34 mg, 0.10 mmol). Purification by

preparative thin layer chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate = 5:1) to give 7f (38 mg, 0.083 mmol,


1H NMR (500 MHz, CDCl3): 3.64 (s, 3H), 3.66 (brs, 2H), 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H),

7.167.19 (m, 2H), 7.237.26 (m, 1H), 7.417.48 (m, 2H), 7.537.55 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.93 (d,

J = 7.7 Hz, 1H).


127.2, 127.3, 128.0, 128.4, 128.49, 128.49, 131.3, 132.81, 132.81, 133.6, 134.5, 136.9, 158.7.


IR (neat):~ = 3064, 2837, 1606, 1510, 1454, 1259, 1188, 1093, 964, 804, 752 cm

–1.

HRMS (EI+): Calcd. For C22H17F2IO [M+]: 462.0292; Found: 462.0293.

10-(Difluoroiodomethyl)-2-methyl-10-phenyl-9,10-dihydrophenanthrene (7h)

Compound 7h was prepared by the method described for 7a from 6h (67 mg, 0.21 mmol). Purification by

preparative thin layer chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate = 10:1) to give 7h (50 mg, 0.11 mmol,


1H NMR (500 MHz, CDCl3): 2.49 (s, 3H), 3.64 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 15.1 Hz,,1H), 7.047.08 (m,

3H), 7.117.13 (m, 2H), 7.177.21 (m, 3H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.477.50 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H),

7.74 (s, 1H).


127.47, 127.47, 127.54, 128.4, 129.1, 129.3, 130.1, 131.9, 132.4, 133.7, 136.7, 136.9.


IR (neat):~ = 3033, 2918, 1487, 1448, 1151, 1128, 1099, 974, 841, 766, 739, 694 cm

–1.


38

10-(Difluoroiodomethyl)-2-methoxy-10-phenyl-9,10-dihydrophenanthrene (7i)

Compound 7i was prepared by the method described for 7a from 6i (12 mg, 0.037 mmol). Purification by

preparative thin layer chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate = 10:1) to give 7i (14 mg, 0.029 mmol,


1H NMR (500 MHz, CDCl3): 3.64 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.02 (dd, J = 8.7,

2.5 Hz, 1H), 7.077.15 (m, 5H), 7.197.23 (m, 3H), 7.457.47 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7

Hz, 1H).

13C NMR (100 MHz, CDCl3): 38.8, 55.5, 59.6 (t, JCF = 17 Hz), 110.4 (t, JCF = 321 Hz), 113.5, 115.0 (t, JCF = 3.8

Hz) 122.9, 126.2, 127.1, 127.3, 127.5, 127.57, 127.57, 127.57, 128.4, 130.1, 131.9, 133.6, 138.1, 158.6.


IR (neat):~ = 3060, 2960, 1566, 1487, 1454, 1230, 1097, 1043, 972, 841, 729 cm

–1.

HRMS (EI+): Calcd. For C22H17F2IO [M+]: 462.0292; Found: 462.0291.

9-(Difluoromethyl)-9-phenyl-9,10-dihydrophenanthrene (8a)

In a two-necked flask was stirred the DMF (1.0 mL) solution of 7a (41 mg, 0.10 mmol). After refluxing for 15 h,

the reaction mixture was extracted with a hexane/ethyl acetate mixed solvent (1:1) three times. The combined

extracts were washed with brine and dried over anhydrous Na2SO4. After removal of solvent under reduced

pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate = 10:1) to give 8a

(29 mg, 0.097 mmol, 97%) as a colorless liquid.

1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.25 (t, J = 55.8 Hz, 1H),

7.087.24 (m, 8H), 7.347.49 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H).

13C NMR (100 MHz, CDCl3): 35.0 (t, JCF = 5 Hz), 50.8 (t, JCF = 19 Hz), 118.5 (t, JCF = 248 Hz), 123.6, 124.9,

127.0, 127.3, 127.6, 127.8, 127.9, 128.0, 128.2, 128.7, 128.8, 133.1, 133.6, 134.8, 136.5, 138.2.

19F NMR (470 MHz, CDCl3): 36.5 (dd, JFF = 274 Hz, JFH = 56 Hz, 1F), 41.3 (dd, JFF = 274 Hz, JFH = 56 Hz, 1F).

IR (neat):~ = 3064, 2970, 1489, 1454, 1124, 1065, 741, 698 cm

–1.


39

第五章総括

本論文で筆者は、1,1-ジフルオロ-1-アルケンに対してヨウ素カチオン等価体を用い、および炭素選

択的な FriedelCrafts型環化反応とその生成物の化学変換を行った。

第 2章では、3,3-ジフルオロアリル基を有するビアリール 1 に対し、NISTMSOTf混合物から生成す

る I+等価体を作用させることで、ヨードニウム A を経るジフルオロアルケンの炭素選択的な環化を達

成した。この炭素選択的な環化反応により、更なる官能基変換が容易なヨウ素を有するシクロヘプタ

ジエン誘導体 2の合成法を確立した (Table 1)。

得られたシクロヘプタジエン誘導体 2aに対し、DBUや LDAといった塩基を作用させることで脱ヨ

ウ化水素反応および脱フッ化水素反応をそれぞれ選択的に進行させ、対応するシクロヘプタトリエン誘

導体 (4a, 5a) を合成した (式 1)。また、シクロヘプタトリエン誘導体 3aに対してルイス酸を作用させ

ることで、シクロヘプタトリエニルカチオン (トロピリウム) も合成法できた (式 2)。

第 3章では、第 2章で用いた 3,3-ジフルオロアリル化合物 1 のビニル位にアリール基を導入したジフ

ルオロアルケン 6に対し、ピリジン一塩化ヨウ素 (PyICl) を作用させることで、ヨードニウム B を経る

炭素選択的な FriedelCrafts型環化に成功した (Table 2)。この炭素選択的な環化反応によって、ジフ

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ルオロメチレンユニットとしての利用が可能なジフルオロヨードメチル基を持つジヒドロフェナント

レン誘導体の合成法を確立した。加えて、このジフルオロヨードメチル基を持つジヒドロフェナントレ

ン誘導体 7aは DMF中で加熱還流することにより、ジフルオロメチル基へと還元できることを示した

(式 3)。

以上のように、ジフルオロアルケンの炭素および炭素での FriedelCrafts 型環化反応によって、ジ

フルオロメチレン基、ジフルオロヨードメチル基およびジフルオロメチル基といった近年注目を集める

含フッ素官能基を持つ化合物群の合成法を確立した。本環化反応の特徴は、いずれも毒性が低いヨウ素

試薬を用いて、更なる官能基変換が容易なヨウ素置換基を高効率で導入している点である。

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謝辞

本研究を行うにあたり、有益かつ熱心なご指導、御鞭撻を賜り、また快適な研究環境を与えて下さい

ました、本学教授市川淳士先生に心より感謝致します。

また、本研究を行うにあたり、化学的考察技術および実験操作を懇切丁寧に御指導下さいました、本

学准教授渕辺耕平博士に深く感謝致します。

本研究を進めるにあたり、直接指導を賜り、適切な助言によって研究を支えて下さいました、本学助

教藤田健志博士に心から御礼申し上げます。

実験操作や基本知識などを懇切丁寧にご指導を頂きました鈴木直人氏に深く感謝致します。

著者が研究室に配属されてから、実験や研究姿勢を教えていただいた諸先輩方、研究の苦楽を共にし

た同輩、後輩の皆様に深く感謝いたします。

最後に、筆者の研究生活を温かく見守り励ましてくれた家族にこの上なく感謝致します。

2015年 2月

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