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Faut-il traiter les LAM hyperleucocytaires en réanimation?
Christian RécherInstitut Universitaire du Cancer Toulouse
OncopoleGrrr-OH
27 Novembre 2014
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LAMUn ensemble de pathologies hétérogènes
Meyer S.C, Lancet, 2014
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Des facteurs pronostiques établisCHU de Toulouse599 patients traités par CTx intensive entre 2000 et 2009Bertoli et al, Blood 2009
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Des facteurs pronostiques établis mais perfectibles
Classification cytogénétique et moléculaire
Patel J, NEJM, 2012
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Des schémas de traitements qui ont peu évolué
Bon pronostict(8;21) ou inv16
Cytarabine haute dose 3 cycles
Pronostic intermédiaire
Ris
qu
e
cyto
gén
éti
qu
eNPM1c/FLT3wt ou CEBPAdm
Cytarabine haute dose
Ris
qu
e
molé
cu
lair
e
Autres génotypesAllogreffe
Mauvais pronostic Allogreffe
*Induction standardDaunorubicine 60-90mg/m² x 3j ou Idarubicine: 12 mg/m² x 3 (9 mg/m² x 5)
+Cytarabine: 100-200 mg/m2 IVC x 7j
*Induction séquentielle
*3ème drogue: VP-16, GO, CCNU, 2-cdA
Induction de la rémission RC Consolidation adaptée au risque génétique
*Adaptation possible sur la MRD
*
*
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Cytogénétique et réponse
Rémission complète
Survie à 5 ans
Pronostic très favorableLAP
>90% >80 %
Pronostic favorableLAM CBF
>90% 70%
Pronostic intermédiairedont caryotype normal
80% 40%
Pronostic défavorable
60-70% 25%
Pronostic très défavorableCaryotype monosomique
30-50% 5%
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Des progrès récents sans nouvelles molécules anti-leucémiques
• Drogues approuvées– ATRA (Vesanoid®)1996 (LAP)– Arsenic trioxide (Trisenox®)2002 (LAP)– 5-Azacytidine (Vidaza®) 2009 (LAM 20-
30% blastes)– Dichlorhydrate d'histamine (Ceplene®)
2010 (LAM en entretien)
• Drogues non approuvées – Chlorétazine– Clofarabine– Elacytarabine– Mylotarg?– Vosaroxine?– CPX-351?
• Traitements de support (anti-infectieux)
• Allogreffes
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Progrès récentsMortalité à l’induction
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Diagnostic et CTx d’induction des LAM
DiagnosticCytologie
CytogénétiqueMutations
ImmunophénotypeCongélation
Bilan pré-thérapeutiqueKT central
FE ventriculaireCECOS
Typage HLAGroupageAnti-HLA
Indice OMSCo-morbidités
ATCD onco-hémato
Cytarabine IVC
Dauno/Ida
J1 J7 J15 J30
Aplasie post-thérapeutique
RCPNN>1 G/LPlq> 100 G/L<5% blastes
Infections bactériennesPneumopathies
SepticémiesEntérocolites
CellulitesKTc
Choc septique
Infections fungiques invasives.
Mucites
Syndrome d’activation macrophagique
Sujets âgés AEGPerte d’autonomie
AnnonceEssais cliniques
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L’hyperleucocytose induit les principales causes d’admission en USI
Expression clinique hétérogène• Syndrome de leucostase: 30-40%?
Complications pulmonaires, cérébrales, cardiaques, métaboliques, CIVD (transfert USI)
• Poumon: Vincent F et al, Revue des Maladies Respiratoires, 2012• Lyse: Darmon M, Clin J Am Society or Nephrology, 2012
Interactions blastes-endothélium (Stucki A, Blood 2001)
• Molécules d’adhésion à la surface des blastes leucémiques: CD11a, b, c/CD18, CD49d,e, f/CD29, CD54, sCD15, L-selectine.
• Activation endothéliale (E-Sélectine, ICAM-1, VCAM-1)
• Synthèse blastique TNFa et d’IL-1b• Etat pro-thrombotique• Prolifération leucémique in situ
Chimiothérapie en urgence mais prise en charge non standardisée
Devenir: RC/DFS idem non GB si ED sortis de l’analyse
Taux de globules blancs CHU de Toulousen=898 patients (2000-2013)
GB, médiane 10 (0.3-486)
GB >30 G/L 285 (32%)
GB >50 G/L 205 (22.8%)
GB >100 G/L 111 (12.3%)
Leucostase 38 (4%)
Thèse M. Picard, 2014
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Hyperleucocytose et mortalité
Définition HL (G/L)
Mortalité précoce
Mortalité en induction
CIVD
Leucostase neuro
Leucostase pulm
SLT IRA
Hug (1983)
100 J7: 13%
43% 59%
Porcu (2000)
100 J7: 29.1%
40% 30% 38.5% 10% 16%
Thiebaut (2000)
100 J7: 4%
7% 85%
Giles (2001)
50 J14: 17%
24%
Novotny (2005)
50 J7: 6%
75%
Marbello (2005)
100 J7: 17%
45% 26% 11% 22%
Bug (2007)
100 J21: 25%
Chang (2007)
100 - 33%
Greenwood (2006)
100 - 25% 24%
Mamez (2014)
50 J15: 14%
23%HU=19%CTI=34%
20% 12% 42% Bio=59%Clinique=35%
Oliviera (2010)
50 J7: 25%
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Hyperleucocytose et mortalitéessai de phase 3 multicentrique LAM-2001
(GOELAMS) (18-60 ans)
73 malades avec GB> 100 G/L (10 %)
Age médian = 46
Médiane GB 140 giga / L (101 – 351)
Caryotype (64 / 73: 87%)
16 % favorable/59 % intermédiaire/25 % défavorable
59 RC (80 %) 7 échecs (10 %), 1 RP, 6
DCD toxique (5,9 %)
Bras Dauno (32) 22 RC (68 %)/ 1 RP, 4
échecs ,5 DCD Bras Ida (41)
37 RC (90 %)/ 3 échecs, 1 DCD
Survie selon allogreffe
0 12 24 36 48 600
25
50
75
100pas d'Allo n= 37Allo n = 16
mois
%
Récher C et al, Leukemia 2013
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Recommandations ELN• Hyperleukocytosis, generally defined as a WBC more than 100 x109/L,
is associated with increased induction mortality mainly due to hemorrhagic events, tumor lysis syndrome, and infections.
• Hyperleukocytosis with leukostasis and, for example, pulmonary infiltrates or retinal and cerebral hemorrhages requires immediate medical treatment.
• Leukapheresis is an option for the initial management of hyperleukocytosis; however, no impact on long-term outcome has been shown.
• In general, the recommended therapy to lower WBC is hydroxyurea, given at dosages up to 50 to 60 mg/kg per day, until WBCs are less than 10-20x109/L.
• Until the WBC has been reduced, excessive red blood cell transfusions can lead to increased blood viscosity.
• Special attention should be given to the prevention of tumor lysis syndrome (eg, hydration, control of uric acid production using allopurinol or rasburicase, control of urine pH).
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Recommandations GOELAMS
• Evaluer les paramètres cliniques respiratoires et neurologiques définissant un syndrome de leucostase et évaluer la nécessité d’un transfert précoce en USI
• Pratiquer les prélèvements diagnostiques et pronostiques ainsi que ceux prévus pour la Goelamsthèque (moelle et sang)
• Hyperhydratation (3 à 4 litres/24h) non alcaline et utilisation d’urate oxydase (FASTURTEC®) (0.2 mg/kg/j pendant 3 à 5 jours).
• Transfusion plaquettaire pour maintenir plaquettes > 50 G/L.
• Traitement de la CIVD– PFC si TP < 50% / Fibrinogène
purifié si fibrinogène < 1g/L
• Antibiothérapie en cas de suspicion d’infection surtout si une corticothérapie est débutée
• Chimiothérapie à débuter le plus précocement possible (<12 h)
– Hydroxyurée 50-100 mg/kg– Cytarabine 100-200 mg/m²
pendant 48-72h avant de débuter l’anthracycline ou induction standard
• Dexaméthasone 10 mg X 2 IV par jour pendant 3 jours
• Leukaphérèses en fonction des habitudes des centres
• Surveillance biologique deux fois par jour
– Hémogramme/TP TCA fib / Ionogrammme sanguin, créatinine, urée, calcémie, uricémie et phosphorémie
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Expérience du CHU de Toulouse
2000-2013
898 ptsCTx
56 ansDe novo 81%
CytogénétiqueFav: 10%/Int: 76%/Def: 12%
NPM1 76%FLT3-ITD 50%
GB > 50 G/L
205 pts (22.5%)
GB > 100 G/L111 pts (12%)
Transfert en USI91 pts10%
33 pts16%
24 pts22%
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Expérience du CHU de Toulouse
2000-2013
898 ptsCTx
56 ansDe novo 81%
CytogénétiqueFav: 10%/Int: 76%/Def: 12%
NPM1 76%FLT3-ITD 50%
GB > 50 G/L
205 pts (22.5%)
GB > 100 G/L111 pts (12%)
Transfert en USI91 pts10%
33 pts16%
24 pts22%
172 pts non USI
87 pts non USI
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Devenir des patients transférés en USI
>50 G/Ln=33
>100 G/Ln=24
Décès en induction n (%)
20/33 (60.6) 15/24 (62.5)
Décès < 8 jours < 60 ans ≥ 60 ans
11/16 (68.8)8/17 (47.1)
9/12 (75)6/12 (50)
Décès < 31 jours < 60 ans ≥ 60 ans
11/16 (68.8)9/17 (52.9)
9/12 (75)6/12 (50)
Causes décès
11 poumons leucémiques5 hémorragies cérébrales
3 infections1 évolution LA
9 poumons leucémiques5 hémorragies cérébrales
1 infection
RC + RCi + RC>1 11/33 (33.3) 8/24 (33.3)
Echec 3/33 (9.1) 1 /24 (4.2)
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Devenir des patients non transférés en USI
>50 G/Ln=172
>100 G/Ln=87
Décès en induction n (%)
21 (12.2) 14 (16.1)
Décès < 8 jours < 60 ans ≥ 60 ans
4 (2.3)1/98 (1.0)3/74 (4.1)
4 (4.6)1/52 (1.9)3/35 (8.6)
Décès < 31 jours < 60 ans ≥ 60 ans
16 (9.3)3/98 (3.1)
13/74 (17.6)
13 (14.9)2/52 (3.8)
11/35 (31.4)
Causes décès
8 hémorragies5 infections
2 évolutions LA2 Inf. cardiaques
1 Ins. hépatoC + IRA1 AVC ischémique
2 non connus
5 hémorragies2 évolutions LA1 infection (AI)
2 Ins. cardiaques1 Ins. hépatoC + IRA
1 AVC ischémique2 non connus
RC + RCi + RC>1 135 (78.5) 64 (73.6)
Echec 16 (9.3) 9 (10.3)
Survie globale (mois)2000-2013 - 2000-2006 - 2007-2013
p
21.315.226.2
0.09
18.312.128.2
0.02
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Survie globale des patients non transférés en USI
>50
0 50 100 1500
20
40
60
80
1002000-20062007-2013
Time
Per
cen
t su
rviv
al
>100
0 50 100 1500
20
40
60
80
1002000-20062007-2013
TimeP
erce
nt
surv
ival
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Survie globale selon la période2009: introduction systématique de la dexaméthasone si
GB>100 G/L
Cutoff 2009
0 12 24 36 48 60 72 84 96 1081201321440
20
40
60
80
1002000-20082009-2013
Time
Per
cen
t su
rviv
al
GB>100, non USI
12.4 vs 50.3 moisp=0.0013HR=2.5 [1.4-4.3]
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Hyperleucocytose >50 G/Lune population hétérogène
• 3 catégories de patients – Ceux qui ne sont jamais allés en USI: 151/205 (≈75%)– Ceux qui y sont allés: 33/205 (≈15%)– Ceux qui auraient pu y aller: 21/205 (≈10%)
• ? à analyser (hémorragies graves, sujets âgés, réfractaires)
• Etude randomisée USI d’emblée vs secteur d’hématologie?– Effectifs, objectifs?
• Redéfinir des critères de risques sur des cohortes récentes et multicentriques?
• Nouvelles modalités de coordination hémato-réa !
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Autour du diagnostic
• Diagnostic– Cytogénétique, Cytométrie de flux, Séquençage– Congélation moelle/sang (consentements CRB)– Tissus sains (biopsie de peau, cheveux, NGS)
• Annonce– Facteur de stress aigu– Environnement (équipe spécialisée, psychologues etc…)– Préservation de la fertilité– Prise en charge hématologique de plus en plus complexe
(nouvelles drogues, allogreffes)
• Traitements– Protocole prospectifs académiques/industriels– Aspects réglementaires, surcouts
Lengliné E, Leuk & Lymphoma, 2012
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* 3 randomisations dont allogreffe
* Phases II prévues en consolidation
Cytarabine + nouvelles drogues
* Inclusion au diagnostic
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LAM hyperleucocytaires (≥ 100 G/L) ou présentant des signes cliniques de leucostase Prévention du syndrome de lyse (hyperhydratation non alcaline et uricolytiques
de type urate oxydase)
Réduire la leucocytose par hydroxyurée à forte dose (50 mg/kg/jour )
ou débuter la chimiothérapie d’induction par cytarabine seule (200 mg/m²/j pendant 48 à 72h) permettant de réaliser la randomisation initiale R1 puis de débuter l’anthracycline définie par cette randomisation.
L’utilisation de dexaméthasone (10 mg x 2 par jour pendant 3 jours) peut être également proposée et devra dans ce cas être renseignée dans l’e-CRF. En cas de leucostase majeure on peut discuter des leukaphérèses selon les habitudes des centres.
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• Sarah Bertoli– Base des LAM
• Muriel Picard– Admission des LAM en USI
• Emilie Bérard– statistiques
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Survie globale selon la période
Cutoff 2009
0 12 24 36 48 60 72 84 96 1081201321440
20
40
60
80
1002000-20082009-2013
Time
Per
cen
t su
rviv
al
GB>100, non USI
12.4 vs 50.3 moisp=0.0013HR=2.5 [1.4-4.3]
0 12 24 36 48 60 72 84 96 1081201321440
20
40
60
80
1002009-20132000-2008
Time
Per
cen
t su
rviv
al
GB>100, tous
9.1 vs 38.8 moisp=0.025HR=1.7 [1.1-2.7]