fattori potenzialmente responsabili dell’incremento della ... · broncovaleas ( salbutamolo ) ......

“Il ruolo del farmacista nelle malattie polmonari e l’aerosolterapia: patologia, farmacologia e gestione degli apparecchi medicali” parte 3a

Giovanni Coniglio - Arezzo

Roma – Federfarma ROMA 1 – 15 Ottobre 2012 8 - 22 Ottobre 2012

Terapia

inalatoria

Deposizione diretta

del farmaco sui

bronchi.

Minore dosaggio

Distribuzione del

farmaco in tutti gli

organi .

Maggiore dosaggio

per la deposizione

bronchiale.

Stessi effetti farmacologici di altre somministrazioni ma con un

minor dosaggio

Minori effetti collaterali ( assorbimento minimo )‏

Rapidità d’azione per il diretto contatto con il recettore

Fattori potenzialmente responsabili dell’incremento della morbilità e della mortalità per asma.

Pazienti Medici

Mancato riconoscimento della

malattia

Inadeguata percezione dei

sintomo

Assenza o genericità della

diagnosi

Inadeguata valutazione della

gravità della malattia e degli

episodi di esacerbazione

Sottostima dei sintomi Inadeguato uso delle scale di

valutazione

Inadeguato trattamento

antiinfiamatorio

Scarsa compliance Prescrizioni improprie

( scelta del farmaco, dosaggio )‏

Incapacità ad usare

correttamente i devices

Inadeguata comunicazione

medico-paziente

Inadeguata comunicazione

medico-paziente

Giovanni Coniglio Arezzo

Definizione di ‘aerosol’ dimensioni ?

‘aero’ aria

‘sol’ soluzione

Particelle che sono sufficientemente piccole da rimanere sospese in aria per una “ considerevole “ durata di tempo .


NEBULIZZATORI

NEBULIZZATORI

ELETTRICI

DEVICES

PRESSURIZZATI

DEVICES

PREDOSATI

ELETTRICI

A ULTRASUONI POLVERI

ELETTRICI

A COMPRESSORE

TERAPIA INALATORIA


Produzione degli aerosol

Il meccanismo comune a tutti gli apparecchi che generano aerosol è quello di applicare delle forze sull’interfaccia aria/liquido in modo da rompere i legami di adesione tra le molecole del liquido e trascinarle in sospensione

Il metodo più rudimentale è quello di forzare dei liquidi ad alta velocità in un tubo di piccolo diametro con un orifizio finale

Tale modalità si chiama Atomizzazione


Orofaringe - laringe 10 µm

Vie aeree 1-5 µm

Parenchima polmonare < 0,5 µm

DEPOSIZIONE NELLE VIE AEREE

FRAZIONE RESPIRABILE

( 1 – 5 micron )‏

D.A:M.

Diametro Mediano di Massa


Budesonide 200 g

20 m


Prima

dell’atomizzazione‏

Aerosol µm range 10 - 0,5 µm al di sotto di questa taglia le particelle in gran parte sono realmente singole molecole considerando che il diametro dell’anello benzenico ( C6H6 ) è intorno a 0,001 μm ( o 1 nanometro )‏

0.001 µm = 1 nm (10 Angstroms)‏

0.01 µm

0.1 µm

1 µm

10 µm

100 µm = 0.1 mm

un limite superiore di 100 μm ; una particella più grande di questa è così non aerodinamica da cadere facilmente e non può essere considerata aerosol


20 µm

90 μ

25μ

17 μ

10 μ


Impatto inerziale

Diametro

approssimativo

delle particelle

inalate:

Siti di

deposizione

nell’apparato‏

respiratorio

Alte vie :

Naso

10 – 5 µ

L’impatto inerziale avviene quando una

particella è troppo veloce o troppo

grande per compiere un cambio

improvviso di direzione.

Incapace a seguire il flusso aereo

Pollini

Miceti

PM 10


passaggi con sezioni strette

la velocità di flusso d’aria ed i cambiamenti direzionali delle particelle sono notevoli

Il flusso è sempre turbolento ed incrementa la deposizione per impatto inerziale

Diametro

approssimativo

delle particelle

inalate:

Siti di

deposizione

nell’apparato‏

respiratorio

Faringe 10 – 5 µ

L’impatto inerziale avviene quando una

particella è troppo veloce o troppo

grande per compiere un cambio

improvviso di direzione.

Incapace a seguire il flusso aereo

Pollini

Miceti

PM 10


Impatto inerziale

Deposizione anche alle

biforcazioni

Le vie aeree umane sono

designate per evitare la

deposizione degli aerosol

inalati

•1,000,000,000,000 particelle entrano nei polmoni quotidianamente

•10,000 L di aria passano attraverso I polmoni ogni giorno

•Superficie area esposta all’ambiente esterno -150 m2

Impatto inerziale

Dimensione

approssimativa

delle particelle

inalate: MMAD

Siti di

deposizione

nell’apparato‏

respiratorio

Trachea Bronchi principali Bronchi periferici

5 – 1 µ PM 5



Vie aeree 1-5 µm


3,3 – 2,1 µ Batteri Virus <pm 2,5

Favorita da una apnea di 10 secondi

FRAZIONE RESPIRABILE

( 1 – 5 micron )‏

10 mμ

1 e 5 μ

Affinché un aerosol sia efficace nella pratica clinica è necessario che:

il diametro delle particelle sia il più possibile vicino alla frazione respirabile, cioè comprese tra 1 e 5 μ

Le caratteristiche terapeutiche di un aerosol sono strettamente correlate alla percentuale di particelle con diametro inferiore ai 5 μ prodotte

Il diametro e la massa delle particelle

sia abbastanza uniforme

Un aerosol con particelle molto grosse, non essendo queste respirabili, riduce la quantità di farmaco respirabile


Dimensione

approssimativa

delle particelle

inalate: MMAD

Siti di

deposizione

nell’apparato‏

respiratorio

1 – 0,1 µ

alveoli



Vie aeree 1-5 µm


NEBULIZZATORI

NEBULIZZATORI

ELETTRICI

ELETTRICI

A COMPRESSORE

TERAPIA INALATORIA


Produzione dell’aerosol – nebulizzatore meccanico

La micronizzazione avviene attraverso un compressore elettrico che genera forza Specifiche ampolle aumentano la velocità di getto e frantumano il liquido in particelle più piccole

Quando si aumenta la pressione di erogazione del compressore le particelle tendono a diminuire di diametro


Il diametro delle particelle prodotte e la quantità di aerosol erogato dipendono:

Dalla pressione dinamica di alimentazione

Dipende dalle caratteristiche della pompa di alimentazione che viene collegata all’ampolla

Non deve essere mai inferiore a 0,5 atm. ( 6 L/m )‏

Aumentandola ( da 6 a 12 L/m per es. ) aumenta la quantità di aerosol erogato, vi è una maggiore concentrazione di particelle per ml di aria e vi è una riduzione del diametro delle particelle Devono erogare particelle tra 1 e 5 micron


Volume del liquido

nell’ampolla Occorre diluire con 2-3 ml di

fisiologica ( con siringa sterile ) il farmaco in modo tale che il volume totale della soluzione ( farmaci + fisiologica ) non sia < a 3 ml, né > 5 ml

Vi è un volume critico al di sotto

del quale non si attua nebulizzazione;

Tale volume residuo nelle ampolle corrisponde a 1,5-2 ml



Volume del liquido

nell’ampolla Con un volume in eccesso la

soluzione si raffredda, irrita e può dare tosse o broncospasmo

Quantità troppo elevate di aerosol generate dal nebulizzatore, o comunque sproporzionate alla capacità di drenaggio del pz ( incapacità respiratoria e/o tussigena )‏ Dispnea Rantoli a grosse bolle nel

paziente



Nebulizzatori- meccanici Solitamente l’erogazione della soluzione è compresa

tra 0,2 e 0,4 ml/min.

Un buon nebulizzatore dovrebbe ultimare la singola nebulizzazione in un tempo di circa 10’.

Un tempo superiore comporta un suo raffreddamento con ripercussioni sull’albero respiratorio a fine seduta.

Un tempo superiore può essere indice di un compressore non più efficiente


Volume del liquido

nell’ampolla Occorre diluire con 2-3 ml di

fisiologica ( con siringa sterile ) il farmaco in modo tale che il volume totale della soluzione (

farmaci + fisiologica ) soluzioni saline isotoniche



L’alterata osmolarità determina variazione della osmolarità del fluido periciliare, stimolazione dei recettori irritativi e quindi broncocostrizione riflessa



Non utilizzare acqua distillata per diluire i farmaci, in quando la nebulizzazione di acqua distillata produce nebbia ipotonica ( broncospasmo in soggetti con iperreattività bronchiale )‏

Le cpr date per aerosol terapia hanno una molarità più elevata, mentre le equivalenti soluzioni sono ottimizzate per Ph e molarità


Produzione dell’aerosol – nebulizzatore meccanico Osmolarità nei farmaci Soluzioni non osmolari sono irritanti e possono dare tosse o asma:

acetilcisteina ( fluimucil )‏ la netilmicina ( spesso utilizzato per via inalatoria ) sono ipertoniche

> broncoostruzione il cromoglicato di sodio è nettamente ipotonico > broncoostruzione

Meccanismo dell’Asma da sforzo

iperventilazione Raffreddamento

delle

Vie Aeree

Stimolazione

Nervosa riflessa

Disidratazione

delle

Vie Aeree

Stimolazione

delle cellule

infiammatorie

Esercizio Fisico Massimale

Bronco costrizione


Deposizione a livello delle vie aeree

Percentuale che arriva a

livello polmonare

Aerosol classico con

nebulizzatori

1% - 8%

Aerosol dosato ( MDI )10% ‏ ( con punte del 14% )‏

Aerosol dosato + distanziatore o

camera di espansione

19%

Inalatori di polvere secca

( DPI )‏

6-35%


Fattori influenzanti la deposizione dei

farmaci inalati e la risposta terapeutica

pattern respiratorio velocità di flusso e frequenza respiratoria

Un’ottima deposizione polmonare si ottiene con una respirazione a volume corrente con una pausa inspiratoria, seguita da una lenta espirazione


Soluzione

aerosolica 50% disperso 50% è aerosolizzata ed erogata

efficacemente

e giunge alla bocca:

efficienza del nebulizzatore

ampolla

tubi

boccaglio

valvole

25% viene esalato

25% inspirato

5 - 10% si deposita

nel polmone ( frazione

respirabile < 5 μ

In gran parte si deposita

nelle prime vie

e viene ingerito

Quando si somministra lo stesso farmaco con un nebulizzatore, bisogna utilizzare una dose 5-10 volte superiore a quella impiegata con l’aerosol

pressurizzato Giovanni Coniglio Arezzo

Broncovaleas ( Salbutamolo )‏

1 gtt – 250 mcg = puff ( 1oo mcg ) 2 + 1/2

5 gtt = 1250 mcg = 1,2 mg = puff 12,5

Clenil compositum fiale

I fiala = 1600 mcg = 1,6 mg = puff 16


Nebulizzatori- meccanici

Soluzioni

Broncodilatatori sono abitualmente formulati come tali

Nebulizzano in maniera relativamente semplice

Sospensioni

Steroidi

Hanno maggiori esigenze per una buona nebulizzazione


Soluzioni

Broncodilatatori sono abitualmente formulati come tali

Nebulizzano in maniera relativamente semplice



Una soluzione consiste in una miscela di due o più

componenti che formano una dispersione molecolare

omogenea in una sola fase fisica.

Semplice utilizzo del farmaco

(la soluzione non deve essere agitata prima dell’uso)‏

Fine micronizzazione delle particelle erogate, con migliore veicolazione nelle vie aeree inferiori

Sospensioni

Steroidi

Hanno maggiori esigenze per una buona nebulizzazione



Una sospensione consiste in una miscela di particelle

insolubili disperse in un liquido. Le particelle di un

farmaco in una sospensione si rivestono di una pellicola

del liquido che le riveste con un incremento significativo

del loro diametro

Tendenza alla formazione di macroaggregati

Insufficiente micronizzazione

Possibile formazione di precipitati che non

aerosolizzano

Minore praticità d’uso (la sospensione deve essere agitata prima dell’uso)‏

Formulazione

Soluzione ( dispersione molecolare di un determinato composto in unica fase ) :

salbutamolo ( Broncovaleas gtt )

flunisolide ( Lunibron - A)‏

Sospensione ( dispersione in doppia fase di un composto

in un determinato liquido ):

BCD (Clenil-A) –

cromoni ( Tilade – Lomudal ) –

Fluticasone ( Flixotide nebula)‏


INTERAZIONI TRA FARMACI

Formazione di precipitati:

salbutamolo con acetilcisteina e con nedocromil sodico (

Tilade )‏



Contaminazione

Dal 35 al 68% Talvolta psedomonas aeruginosa Staphilococcus aureus meticillino resistente Burkholderia cepacia Stenonotrophomonas maltophilia

Per impiego di soluzioni multidose di farmaco o solventi

Per contaminazione delle secrezioni tussigene o per contatto

Per il residuo acquoso nell’ampolla da una non perfetta asciugatura dopo ogni nebulizzazione

( molte volte è l’ampolla ad esserne coinvolta )‏


nebulizzatori – pulizia

un’accurata e regolare pulizia e disinfezione, di ogni componente, meglio se dopo completo smontaggio ed aiutandosi,quando necessario, con un detergente ed una spazzola, può contribuire a ridurre la carica batterica

Efficace e piena decontaminazione batterica è la bollitura in acqua per almeno 20 – 30’

Immersione in liquido disinfettante per 5-10 minuti

Adeguato potere disinfettante è riconosciuto all’acqua ossigenata al 7,5% per 20’


nebulizzatori – pulizia

Altro metodo efficace è l’aerosolizzare giornalmente per 20’ una soluzione di acido acetico allo 0,25% e risciacquando con acqua sterile; il comune aceto da cucina dovrebbe garantirne l’efficacia purché la quantità di aceto bianco impiegato non sia inferiore al 40% del totale della soluzione lavante

asciugare con getti di aria calda o con un tovagliolo di carta ogni componente del nebulizzatore per ridurre le contaminazioni batteriche pesanti sostenute da germi gram – che si moltiplicano agevolmente in ambiente umido


Terapia inalatoria – nebulizzatori

• permettono di erogare dosi di farmaco di gran lunga superiori rispetto agli altri sistemi di erogazione

• superano i problemi legati alla tecnica inalatoria degli MDI

– non è richiesto alcun sforzo inspiratorio – né coordinazione temporale tra erogazione del farmaco

ed atto inspiratorio • è sufficiente respirare spontaneamente


• Attenzione in malati di glaucoma o ipertrofia prostatica nell’utilizzo di anticolinergici con mascherina

nebulizzatori • Indicazioni al trattamento

• assolute

– Difficoltà a maneggiare la bomboletta

– Insufficienza respiratoria ( adulti )‏

• Trattamento di una grave crisi acuta ( in cui la respirazione non è più attiva ma può essere solo passiva )‏

– Pazienti prostrati, confusi, disorientati

• Incapacità di utilizzare altre vie di somministrazione

– Bambini molto piccoli

• accomunati tutti da una:

• Respirazione superficiale che però permette un rimescolamento lento e progressivo con l’aria di fine espirazione precedente ed io raggiungimento al fine dei distretti più periferici

• In tali pz con respirazione superficiale, magari anche con vie aeree variamente ostruite, la somministrazione mediante MDI o polveri

secche di un farmaco, essendo unica, potrebbe non pervenite efficacemente alle vie aeree periferiche


NEBULIZZATORI

NEBULIZZATORI

ELETTRICI

ELETTRICI

A ULTRASUONI

ELETTRICI

A COMPRESSORE

TERAPIA INALATORIA


Produzione dell’aerosol – nebulizzatore ad ultrasuoni

Gli aerosol ultrasonici impiegano una fonte di ultrasuoni come energia di rottura delle forze di coesione delle molecole della soluzione


Terapia inalatoria nebulizzatori ultrasonici

• Rispetto ai nebulizzatori pneumatici:

• Hanno il vantaggio di essere più silenziosi e veloci

• Non nebulizzano particelle più piccole

• Difficoltoso sterilizzare in modo efficace l’ultrasuoni ( contaminazione vaschetta – tubi )‏

• Uso limitato alle patologie delle alte vie respiratorie

– Perplessità‏sull’uso‏negli‏asmatici

– Non sono in grado di erogare cortisonici ed altri

farmaci in sospensione


Criteri di scelta tra aerosolizzatori pneumatici - ultrasuoni

• Economicità

• Semplicità‏d’uso

• Migliore efficienza aerosol – Deposito particelle vie periferiche

– Dose che raggiunge il polmone

– Dose totale di farmaco erogato

• Efficacia/dose

• T. di aerosolizzazione a parità di dose

• Ml di aerosol generati in 1 minuto

• Ml di soluzione in ampolla o vaschetta

• Concentrazione soluto

• ++ +

• +++ + » Controllo livello acqua

distillata – risciacquo cristallo

• 4 volte maggiore • ++ +

• 5-10% 5-10%

• + +

• + +

• + ++

• 0,2 ml 1,5 – 2 ml

• 4 ml 5 ml

• + -


Problemi: Gli antibiotici danno luogo a soluzioni molto viscose Necessario pertanto un’aerosolizzazione con flussi di almeno

10-12 L/M per ottenere particelle di dimensioni tali che raggiungano l’apparato respiratorio ( ultrasuoni )‏

Gli antibiotici trovano indicazione nella Mucoviscidosi ( cautela ) Tobramicina – carbenicillina ( pseudomonas )‏

Nella polmonite da P. carinii – AIDS Pentamidina

Scopo di raggiungere alte concentrazioni locali in assenza di effetti collaterali


NEBULIZZATORI

NEBULIZZATORI

ELETTRICI

DEVICES

PRESSURIZZATI

MDI

DEVICES

PREDOSATI

ELETTRICI

A ULTRASUONI

ELETTRICI

A COMPRESSORE

TERAPIA INALATORIA


MDI Nelle bombolette pressurizzate

l’atomizzazione del farmaco è ottenuta dall’immediata ed esplosiva evaporazione di una miscela di liquido e vapore di propellente ad alta pressione ( 3 atmosfere )‏

piccole quantità di tensioattivi che impediscono l’aggregazione delle particelle e lubrificano la valvola di erogazione

La bomboletta trova alloggio, rivoltata verso il basso, in un supporto di plastica. Non appena viene attivata la valvola dosatrice, si forma una miscela di gas e liquido che, superato l’orifizio, è sottoposta ad espansione volumetrica

•La‏pressione‏del‏propellente‏all’interno‏della‏bomboletta esercita una forte influenza sulla distribuzione della grandezza delle particelle

–Quando aumenta la pressione di erogazione le particelle tendono a diminuire di diametro


Metered-Dose Inhaler ( spray predosato )

flusso inspiratorio

• Per gli MDI sono sufficienti bassi flussi

inspiratori ( 20-30 L/m )‏

• Flussi un po’ più elevati sono necessari per i

DPI ( 30 – 60 l/m )‏


Fattori influenzanti la deposizione dei

farmaci inalati e la risposta terapeutica

Problematica della coordinazione mano-bocca

Un’ottima deposizione polmonare si ottiene partendo da una espirazione più o meno profonda,una inspirazione

lenta e costante , una successiva pausa inspiratoria ( 10” ), seguita da una lenta espirazione.

Il boccaglio va tenuto in prossimità della bocca e non dentro la bocca, altrimenti l’umidità al suo interno aumenta il

diametro e la deposizione delle particelle inalate


MDI – dimensioni delle particelle

Negli MDI la taglia dell’aerosol erogato è in rapporto al tempo che il propellente impiega per evaporare ( la completa evaporazione si ottiene oltre i 10 cm di distanza )‏

A 10 cm dalla stessa valvola ( distanza tra valvola e faringe )si riduce notevolmente, sino a 1,7 µm Da ciò deriva il consiglio di tenere la bomboletta distante 8-10 cm dalla

bocca….


Deposizione a livello delle vie aeree

Percentuale che arriva a

livello polmonare

Aerosol classico con

nebulizzatori

2% - 10%

Aerosol dosato ( MDI )10% ‏ ( con punte del 14% )‏

Il 90% si arresta nel cavo orale

Aerosol dosato + distanziatore o

camera di espansione

19%

Inalatori di polvere secca

( DPI )‏

6-35%


MDI

• Vantaggi legati a: – Praticità‏d’uso

– Capacità di erogare dosi precise di principio attivo

– Velocità dei tempi di esecuzione

– Basso costo

• Problemi legati a: – Coordinamento‏dell’attivazione‏della‏bomboletta‏con‏l’atto‏

inspiratorio • 50% bambini e molti anziani

– Apnea di almeno 10 sec. ( riduzione anche del 50% della dose )‏


Inalatore

rovesciato !!!

• Gli MDI non sono usati corretamente dal 50% dei pz. con riduzione sino al 60%‏della‏dose‏erogata‏)‏l’inspirazione‏e‏l’attivazione‏dell’inalatore‏dovrebbero‏essere‏contemporanei‏(‏

• Per ovviare ai tale problema:

Distanziatori

Inalatori di polveri secche ( DPI )‏



di piccolo volume

di grande volume

Aerochamber

145 ml

ATTO RESPIRATORIO

500 ml‏nell’adulto

Volumatic

750 ml

Fluspacer

305 ml

Babyhaler

350 ml

distanziatore

jet

Distanziatori

Il volume utilizzato deve essere proporzionale al volume corrente del paziente

Sono quasi tutti dotati di valvole

Le valvole si attivano ad un flusso inspiratorio di 15 l/m

assicurano un flusso unidirezionale

Impediscono la penetrazione espiratoria di umidità e il possibile aumento delle

dimensioni delle particelle

Evita la dispersione del farmaco


Riduce la velocità delle particelle

Il breve lasso di tempo in cui il farmaco resta all’interno del distanziatore è sufficiente a far evaporare il propellente

Potenzialmente responsabile di fenomeni irritativi ( tosse )

Elimina la quota delle particelle più grosse riducendo la quota che si deposita a livello orofaringeo . Un maggior numero di particelle terapeuticamente attive riescono a raggiungere i bronchi:

17-21% rispetto al solo spray pressurizzato ( 7-15%)

VANTAGGI

Ovviano alla difficoltà del coordinamento mano-polmone “ presente nella gran parte dei bambini in età prescolare e negli anziani.

Possono essere usati anche nei bambini < 3 anni (con mascherina e valvola unidirezionale)

Il materiale plastico dei distanziatori si carica elettrostaticamente e attira sulla sua superficie interna il farmaco ( disponibile in minor misura per l’inalazione ):

tali cariche si annullano dopo 10-20 erogazioni di farmaco per il suo deposito sulle

Fare 10-20 spruzzi a vuoto per evitare l’elettrostaticità


PROBLEMI Tipo di materiale ( elettrostatico )‏


PROBLEMI Tipo di materiale ( elettrostatico )‏

Il tempo di permanenza del farmaco nel distanziatore ( l’intervallo tra spruzzata ed inspirazione ) in sospensione è di circa 15 secondi

L’inalazione deve avvenire entro i 10 secondi e può essere eseguita a più riprese.

con il tempo le particelle sedimentano, si depositano e non sono più disponibili

MDI con distanziatore a 10 l/m tempo di inalzione 6 secondi

0

20

40

60

80

100

Nebuhaler Vortex Aerochamber Vortex

Pulmicort QVAR

deliv

erd

dose in m

icro

gra

m

1 s waiting

2 s waiting

5 s waiting

10 s waiting

20 s waiting

Nominal dose: 200 g 100 g


Ingombro

Periodica manutenzione settimanale

Ipoteticamente il distanziatore non andrebbe lavato

in caso di eccessivo deposito del farmaco sulla valvola, andrebbe pulito con

acqua calda e un blando detergente per stoviglie ( 2-3 gtt ) o con acqua

distillata in caso di calcare seguita da asciugatura all’aria e non con panno ( si

aumentano le forze elettrostatiche )


PROBLEMI

fattori potenzialmente responsabili dell’incremento della ... · broncovaleas ( salbutamolo ) ......

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