farmakovigilančná inšpekcia a audit · ich e6 (gcp), e2a, e2b, e2c, e2d, e2e and e2f european...
TRANSCRIPT
10.10.2019
1
Farmakovigilančná
inšpekcia a audit
PharmDr. Jana Funtaľová
Country Safety Head Sanofi
Aktuálne z oblasti farmakovigilancie SR
Conforum, Holiday Inn, Bratislava, 16.10.2019
Zdroje informácií
Nálezy FV inšpekcií 2018
Seminář Aktuality ve farmakovigilanci, SÚKL
Inšpekcie Správnej farmakovigilančnej praxe
Tematický kurz SARAP, 7.apríl, 2017
prezentácie MUDr. R.Běla
www.ema.europa.eu, GVP Modules III – IV
vlastné skúsenosti
1
2
10.10.2019
2
Legislatívny rámec SK/CZ
Národné právne predpisy
Zákon 362/2011 Z.z. o liekoch a zdravotníckych pomôckach a o zmene a doplnení niektorých zákonov
Zákon o léčivech č. 378/2007 Sb. ve znění pozdějších předpisů
Registrační vyhláška č. 228/2008 Sb.
Zákon č. 500/2004 Sb. ve znění pozdějších předpisů – Správní řád
Zákon č. 255/2012 Sb. o kontrole (Kontrolní řád), ve znění pozdějších
předpisů
EU legislatíva a guidelines 1/3
ICH E6 (GCP), E2A, E2B, E2C, E2D, E2E and E2F
European Directive 2001/20/EC on clinical trials and related guidelines
European Directive 2001/83/EC and amended by Directive
2010/84/EC and Directive 2012/26/EU - Smernica EU parlament
EU Implementing Regulation 520/2012 - Vykonávacie
nariadenie EÚ komisie
3
4
10.10.2019
3
EU legislatíva a guidelines 2/3
EU Regulation 1235/2010 amending for pharmacovigilance Regulation 726/2004 and Regulation (EC) No 1394/2007 on advanced therapy medicinal products - Nariadenie EU parlamentu a Rady EÚ
EU Heads of Medicines Agency GVP Good Pharmacovigilance Practices Guidelines (GVP) Modules
Eudralex (volume 10) - Rules Governing Medicinal Products in the European Union- Clinical Trials guidelines
US 21 CRF related to notification of safety information to the FDA – Part 312, 314, 600 and 803
EU legislatíva a guidelines 3/3
Regulations related to Devices
US 21 CRF related to notification of safety information to the
FDA – Part 803
Canadian Medical Device Regulation Section 60 and 61
European Directives – 93/42/EEC, 90/385/EEC
Global Harmonization Task Force Guidelines
Relevant GMP/GDP regulations
Relevant Corporate Quality Documents
Relevant local Quality Documents
5
6
10.10.2019
4
Farmakovigilančné inšpekcie
Typy inšpekcií
Pred–registračná - pred udelením rozhodnutia o registrácii lieku za účelom
preverenia funkčnosti FV systému
Po–registračná - po udelení rozhodnutia a jej cieľom je priebežné preverovanie
súladu FV systému držiteľa splatnými záväznými požiadavkami
Systémová
preskúmanie funkčnosti celého FV systému
zameraná na liek - preskúmanie relevantného farmakovigilančného problému u
konkrétneho lieku / implementácie všeobecných FV postupov na daný liek
Rutinná - inšpekcia vykonávaná podľa už pripraveného plánu, zameraná na celý
FV systém
Cielená - na podnet, zameriava sa na špecifické FV problémy
Ohlásená / neohlásená
Re–inšpekcia - následná kontrola nápravných opatrení
7
8
10.10.2019
5
Typy inšpekcií / Plán inšpekcií
v mieste uloženia PSMF/QPPV
v mieste lokálneho zastúpenia / tretie strany
na diaľku (web, telefón)
plán vypracováva inšpektor na obdobie 1 roka
podľa potreby sa upravuje
nezverejňuje sa
Kritériá pre zaradenie do plánu inšpekcie
doteraz nevykonaná inšpekcia
veľké množstvo registrovaných liekov / veľké predaje
pri registrácii stanovené špecifické povinnosti – aRMA (EM)
významné organizačné zmeny (QPPV, FV databázy, presun PSMF)
nesúlad s legislatívnymi požiadavkami (podnety of FV
posudzovateľov, zlá kvalita hlásení (chyby v kódovaní, late...),
nedostatočná spolupráca medzi MAH a HA)
reinšpekcia
podnet z inej národnej agentúry
9
10
10.10.2019
6
Dôvody inšpekcie
kontrola funkčnosti FV systému, vrátane dostatočných zdrojov a v súlade s legislatívnymi požiadavkami
detekcia odchýlok, ktoré by mohli viesť k ohrozeniu verejného zdravia alebo by mohli mať dopad na hodnotenie bezpečnosti a účinnosti
vylepšenie FV systému
edukácia (skúsenosť pre MAH aj pre HA)
inšpektori z iných EU štátov sa môžu zúčastniť ŠÚKL inšpekcie (napr. pre overenie implementácie CAPA...)
inšpekcia kontraktorov a poskytovateľov FV služieb (napr. monitoring literatúry)
11
12
10.10.2019
7
Príprava na inšpekciu
v niektorých prípadoch tzv. predprípravné stretnutie
telefonické dohodnutie termínu (okrem cielenej inšpekcie) –
najmenej 1 mesiac vopred
zaslanie oznámenia o inšpekcii (vrátane požadovaných
dokumentov)
plán inšpekcie – 2 dni vopred
trvanie inšpekcie 2-3 dni
13
14
10.10.2019
8
Priebeh inšpekcie
Otvorenie: inšpektori, zástupcovia MAH (QPPV, lokálna osoba
zodpovedná za FV, osoba zodpovedná za manažment kvality,
Country Manager, iní...)
Výkon inšpekcie podľa programu
Záver inšpekcie - príprava záznamu o inšpekcii – zhodnotia
a identifikujú sa jednotlivé nálezy - uvádzajú sa iba niektoré zistené
nedostatky a nie je určená ich závažnosť !
15
16
10.10.2019
9
Výkon inšpekcie podľa programu 1/2
organizačná štruktúra spoločnosti
kvalifikovaná osoba - kvalifikácia, náplň práce, zastupiteľnosť, poverenia, doklady o školeniach
kontrola farmakovigilančnej dokumentácie (elektronická, tlačená):
• zbieranie, validácia, vyhodnocovanie a klasifikovanie ICSR, prevencia duplikátov, dodržovanie termínov, monitorovanie literatúry
• signály, ich analýza, vyhodnocovanie rizika, komunikácia s národnou autoritou
• implementácia RMP, edukačné materiály
• PSUR, evidencia
Výkon inšpekcie podľa programu 2/2
kontrola počítačových systémov využívaných na FV aktivity
kontrola zmlúv s partnermi (napr. distribútormi...)
manažment kvality (SOP, audity – správy z auditov, implementácia
CAPA)
tréning a školenie zamestnancov, prezentácie určené ku školeniam
obsah Hlavného súboru a jeho súlad s požiadavkami GVP
archivácia súvisiacich dokumentov
17
18
10.10.2019
10
Klasifikácia nedostatkov
Kritický
- neakceptovateľný
- obmedzenie uvádzania lieku na trh, pokuta
Väčší
- môže zahŕňať viacero menších nálezov
- viac väčších nálezov môže poukazovať na vážne nedostatky FV systému
a môžu byť považované za kritické
- vyžiadanie prehodnotenia údajov o bezpečnosti a účinnosti lieku
Menší
- veľa menších môže poukazovať na zlú kvalitu systému a súčet sa môže rovnať
- väčšiemu nálezu s dôsledkami
Odporúčania
– na zlepšenie kvality a zníženie odchýlok od požiadaviek
Nálezy (kritické)
Procesné
- spoločnosť nie je v čase kontroly registrovaná v systéme EV
- informácie o PSMF nie sú zadané do dtb. XEVMPD (povinné od 21.7.2015)
- v registračnej dokumentácii nie je v časti 1.8.1 zavedený súhrn PSMF
- chýba monitoring globálnej aj lokálnej odbornej literatúry
QPPV
- QPPV ani iný pracovník spoločnosti nemá dohľad nad FV aktivitami mimo EÚ
- nie je jasné, či bola nominovaná lokálna kontaktná FV osoba
- QPPV nie je zapojená do pripomienkovania zmlúv s partnermi (bez možnosti zabezpečiť SDEA)
- QPPV ani zamestnanci nemajú dohľad nad činnosťami zmluvných partnerov (chýba rekonciliácia, nie je vedená evidencia FV činností)
PSMF - nepredložený inšpektorom v požadovanom termíne
19
20
10.10.2019
11
Nálezy (väčšie)
Distribučné spoločnosti / externí partneri
- chýba nastavenie pre výmenu informácií o NÚ / mesačná rekonciliácia
- nie je jasné ktorá strana je zodpovedná za aktualizáciu RMP, vyhodnocovanie
signálov, predkladanie PSURov
PSMF
- uvádza, že hlásenia sa reportujú lokálnej autorite; od 22.11.2017 v EU je
nastavený centralizovaný reporting do EMA
- neplatné odkazy (napr. na Volume 9A), reportovanie na FDA
- chýba popis procesu zastupovania QPPV, kontaktné údaje, CV
Nálezy (väčšie)
PSMF
- QPPV nie je medicínsky vzdelaná a chýba popis dostupnosti k medicínsky vzdelanej osobe
- chýba popis FV činností v rozsahu aby bolo jasné, kto a ako činnosti vykonáva
- zoznam vykonaných inšpekcií / auditov (vrátane CAPA)
- zoznam zmlúv s partnermi
- pracovníci globálneho FV oddelenia nemajú dostatočný prehľad o
činnostiach filiálky (mesačné reporty)
21
22
10.10.2019
12
Nálezy (väčšie)
Monitoring literatúry
- neaktualizovaný zoznam INN (do EV sú hlásené prípady na lieky, ktoré nie sú aktuálne registrované)
- názov INN je pravidelne uvádzaný v poli pre názov lieku (B.4.k.2.1) namiesto
v poli (B.4.k.2.2)
- lokálny monitoring sa vykonáva nedostatočne / nevykonáva (nezachytené články)
- v príslušných QD nie je uvedené, že monitoring vykonáva externý partner
- nie je jasné, či sú sťahované ICSR relevantné k liekom MAH (nepredložený dôkaz)
Spracovanie hlásení
- nedostatočná kvalita, nesprávne vyhodnotená závažnosť
- zdrojová dokumentácia – chýbajúci záznam telefonického FU
- používanie dotazníkov na doplňujúce informácie (napr. TFQ) nie je formálne zahrnuté do postupov pre spracovanie hlásení
- chýbajúce hlásenia (závažný LT ICSR) spracované MLM Service EMA neboli stiahnuté do dtb. MAH a spracované
Časté nálezy
Zoznam registrovaných liekov
- nesúlad medzi databázou podľa art.57 a annexom H v PSMF
- chýbajúce lieky, odlišné názvy pre ten istý liek, duplikáty
Lokálna osoba zodpovedná za FV
- poverenie – chýba, nie je podpísané
- JD – nepopisuje dostatočne vykonávané FV povinnosti
- PSMF – chybné uvedenie kontaktnej osoby, bez kontaktných údajov
- školenie – chýbajúce / nedostatočné školenie
- formulár na vymenovanie lokálnej osoby nezaslaný na ŠÚKL
- zástup – chýba dokumentácia ku preberaniu a odovzdávaniu agendy, denníky
dokumentácie nedostatočne špecifikujú činnosti a aktivity / úplne chýbajú
23
24
10.10.2019
13
Časté nálezy
Monitoring literatúry
- nedostatočná frekvencia monitoringu
- chybný zoznam kľúčových slov (INN)
- málo časopisov vzhľadom na portfólio spoločnosti
- nezachytené články obsahujúce hlásenia na INN registrované MAH
- SOP nepopisuje dostatočne proces monitorovania, nie sú vedené záznamy
o prehľadanej literatúre
Časté nálezy
RMP, edukačné materiály
- chýba evidencia distribúcie
- nedostatočná cieľová skupina HCP
- finálne verzie materiálov neboli poskytnuté ŠÚKL (spolu s oznámením dátumu
distribúcie)
Manažment kvality, systém SOP
- FV nie je súčasťou systému manažmentu kvality
- SOP – chýbajúce definície, nezrozumiteľne/nedostatočne popísané postupy
- SOP nepokrýva všetky FV činnosti
25
26
10.10.2019
14
Časté nálezy
Školenie zamestnancov
• školí osoba, ktorá nie je súčasťou FV systému
• prezentácie - neaktuálne /definície, legislatíva,
- rozsiahle / stručné (chýbajú informácie potrebné na plnenie FV povinností)
• chýba plán školenia
PSMF
• chybný aktuálny zoznam kontaktných osôb a kontaktov
• nejednotné organizačné schémy, chýbajúce CV EU QPPV
• chýbajúci zoznam lokálnych zmluvných partnerov
• chýbajúce zoznamy PASS, MR, validovaných IT systémov
• viac jazykov (AJ / SJ)
• Annex H – neobsahuje aktuálne registrované lieky, chýbajú registračné čísla liekov, uvedené aj výživové doplnky
Aktivity po inšpekcii
Predbežná správa (do 30 dní)
• administratívne údaje
• zoznam kontrolovaných dokumentov
• súlad/nesúlad s EÚ / národnými / GVP požiadavkami
Stanovisko MAH (do 15 dní) s návrhom nápravných a
preventívnych opatrení (CAPA), vrátane termínu splnenia
Záverečná správa
• súhlas / nesúhlas s CAPA
• následná inšpekcia na kontrolu plnenia CAPA / vyžiada sa dôkaz
o splnení
27
28
10.10.2019
15
Záverečná správa
Shrnutí celkového hodnocení
29
30
10.10.2019
16
Audit
Povinnosť vykonávať PV audit
IV.B.1 Pharmacovigilance audit and its objective:
• MAH je povinný vykonávať pravidelný risk-based audit svojho
FV systému (Dir Art 104(2)) vrátane auditu svojho systému
kvality
• údaje a výsledky z auditu musia byť zdokumentované
• MAH musí zabezpečiť, aby zoznam všetkých plánovaných
a vykonaných auditov bol uvedený v prílohe PSMF
• QPPV musí byť informovaná o všetkých nálezoch auditu
31
32
10.10.2019
17
Farmakovigilančný audit
interná kontrola, zhodnotenie compliance voči interným predpisom,
SOP, legislatíve apod.
väčšinou ho vykonáva interné odd. auditu alebo nezávislý auditor
objednaný na konkrétny typ auditu
vonkajší audit – audit partnera / vendora
často je cieľom „inspection readiness“
inšpekcia = kontrola vykonávaná autoritou
audit = kontrola vykonávaná samotným MAH
Audit má podobný priebeh ako inšpekcia
ohlásenie auditu
príprava dokumentácie
ďalšie požiadavky
samotný audit
audit report – draft, final
Corrective and Preventive Action (CAPA)
33
34
10.10.2019
18
Audit planning I/III
Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) – Module IV
(Rev 1): The audit strategy should cover the governance, risk
management and internal controls of all parts of the
pharmacovigilance system including:
All pharmacovigilance processes and tasks
The quality system for pharmacovigilance activities
Interactions and interfaces with other departments, as appropriate
Pharmacovigilance activities delegated to another organization
(e.g. regional reporting centres, MAH affiliates or third parties, such
as contract organizations and other vendors)
Audit planning II/III
This is a non-prioritised, non-exhaustive list of examples of risk factors that
could be considered for the purposes of a risk assessment:
changes to legislation and guidance
major reorganization or other re-structuring of the pharmacovigilance system, mergers, acquisitions (specifically for MAH, this may lead to a significant increase in the number of products for which the system is used)
risk to availability of adequately trained and experienced pharmacovigilance staff, e.g. due to significant turn-over of staff, deficiencies in training processes, reorganization, increase in volumes of work
35
36
10.10.2019
19
Audit planning III/III
significant changes to the system since the time of a previous audit, e.g. introduction of a new database(s) for pharmacovigilance activities or of a significant upgrade to the existing database(s), changes to processes and activities in order to address new or amended regulatory requirements
first medicinal product on the market (for a MAH)
medicinal product(s) on the market with specific risk minimisation measures or other specific safety conditions such as requirements for additional monitoring
criticality of the process, e.g.: − for competent authorities: how critical is the area/process to proper functioning of the pharmacovigilance system and the overall objective of safeguarding public health
for MAH: how critical is the area/process to proper functioning of the pharmacovigilance system (third party audit)
Čo očakávajú auditori ?
jasné a zrozumiteľné SOP a že všetky procesy sú v súlade s nimi
akékoľvek prípadné odchýlky od SOP sú dokonale
zdokumentované
striktné dodržiavanie všetkých pravidiel a nariadení, vrátaných
tých, čo sú „not applicable“
absolútny prehľad o všetkom (aj mimo váš „scope“) + znalosť
procesov platných pred vaším nástupom
formálnu dokonalosť akejkoľvek dokumentácie, podpísaný a
aktuálny životopis aj Job Description
zrozumiteľné vysvetlenie nepopísaného, kontrolu nekontrolo-
vateľného a okamžité dohľadanie nedohľadateľného
(neexistujúceho)
37
38
10.10.2019
20
Čo očakávajú auditori ?
100% implementáciu korporátnych pravidiel
nehorľavú a vode odolnú skriňu na ICSR
pravidelné a zdokumentované testovanie čohokoľvek, vrátane
rekonciliácie
viete, že vám prišli poradiť a pomôcť ☺
počas auditu ste neustále k dispozícii a nemusíte pracovať na
ničom inom
aspoň jeden „major finding“ a niekoľko „minor findings“
včasné plnenie všetkých CAPA
LIST OF DOCUMENTS REQUESTED FOR
AUDIT PREPARATION (príklad, výber)
General information
• Current affiliate organization chart
• Product Portfolio (INN and trademark, with dosage, presentation,
first approval date and marketing status)
• List of your top 20 company marketed products
• List (in English) of applicable quality documents (QDs) at the
affiliate and regional level. Please indicate if written in English or
the local language.
39
40
10.10.2019
21
LIST OF DOCUMENTS REQUESTED FOR
AUDIT PREPARATION (príklad, výber)
• SOP on SOPs
• References and summary table of the local regulations related to
the audit scope
• List of all locally contracted Third Parties for GxP activities with
description of the provided services
• Inventory of IS tools / Computerized Systems (local and global)
used for GxP related activities
LIST OF DOCUMENTS REQUESTED FOR
AUDIT PREPARATION (príklad, výber)
Pharmacovigilance activities
• The Local Pharmacovigilance System Master File(s)
• Electronic copy of SOPs related to safety management at your
Affiliate including those related to Clinical Trials safety
management. If documents are not in English, please provide a
Word version in order to enable translation
• List of applicable Safety Data Exchange Agreements (local and
global)
• List of all pre and post marketing studies currently ongoing with
information on external monitoring by CRO if applicable
41
42
10.10.2019
22
LIST OF DOCUMENTS REQUESTED FOR
AUDIT PREPARATION (príklad, výber)
• Listing (Product, local + international identification number) of domestic spontaneous cases (including literature, consumer and Health Authorities cases, if any) received from ….. to ……, with information on first contact date, on source (Health Authorities, consumer…),on event, on seriousness and on whether submitted or not to the Health Authority
• Listing (Product, local + international identification number) of SAEs from pre and post marketing Clinical Studies
• The list of post marketing Periodic Safety Reports/Periodic Benefit Risk Evaluation Reports/DSURS sent to the Health Authority from …. to …….
• List of Risk Management Plans/Risk Minimization activities applicable to the affiliate or implemented locally
Príklad audit agendy (GxP Audit) I/IV
Day 1: Introduction of the involved people, opening presentations,
review of audit agenda
• Quality system overview - Quality documents management, Inspections/Audits, Deviations & CAPA management, Quality
Alerts & Product Alerts, management of outsourcing
• Medical Information
• Pharmacovigilance activities - Interface with Global PV and other
entities, organization/ responsibilities, regulations, non business
hours coverage, literature screening
• Daily wrap up
43
44
10.10.2019
23
Príklad audit agendy (GxP Audit) II/IV
Day 2 - Product management
• Pharmacovigilance activities (cont’d) - review of Case management for spontaneous reporting, Compliance, Periodic
reporting, Signal Detection, SDEA, RMP, Product Alerts
• Sample of cases to review
• Documentation review by auditors
• Daily wrap up
• Ste neustále k dispozícii pre clarification / explanation, kontinuálne
odpovedáte na otázky a požiadavky. Snažíte sa robiť aj rutinné FV
činnosti, odpovedáte kolegom na otázky „ako to ide“.
Príklad audit agendy (GxP Audit) III/IV
Day 3
• Patient Support Programs, Market Researches, Regulatory affairs
• IS/IT systems
• Filing, archiving, storage
• Pre a Post marketing studies
• Documentation review by auditors
• Daily wrap up
• Vaše rozumové schopnosti jsou „mierne vyčerpané“
Day 4 – Documentation review by auditors
• Odpovedáte na requests a clarifications, dopĺňate chýbajúce
45
46
10.10.2019
24
Príklad audit agendy (GxP Audit) IV/IV
Day 5 (9:00AM – 2:00PM)
• Documentation review by auditors
• Auditor´s time – closing meeting preparation
• Launch
• Final close out meeting
Postrehy z praxe
je dobré mať záložnú miestnosť pre prípravu/ kompletizáciu
dokumentácie, čakanie osôb, zoznam osôb, kontaktov, info
o dostupnosti (ideálne doplniť do agendy)
je dobré o audite informovať pobočku, kolegov, reprezentantov,
recepciu, zmluvných partnerov…
pozor na testovacie otázky / emaily/ telefonáty auditorov –
webové stránky, poradne, kontaktné formuláre
požadované dokumenty poskytnite včas
je nutné mať zoznam požadovaných / odovzdaných /
neodovzdaných dokumentov
47
48
10.10.2019
25
Ako sa chovať pri inšpekcii / audite
odpovedať iba na položené otázky, nechváliť sa, neklamať, odpovedať
stručne a výstižne
prílišná iniciatíva nie je vhodná
ak neviete, povedzte, že neviete a odpoveď zistíte
ak nerozumiete, spýtajte sa znovu
buďte si istí, paniku nedávajte najavo, pozor na aroganciu
zapisujte si požiadavky inšpektorov / auditorov
o každý finding bojovať – ihneď – pri inšpekcii aj v rámci záverečnej správy
nepopierajte, čo je očividné, niektoré veci sa obhájiť nedajú
nenechajte sa vyprovokovať
pokiaľ otázka nie je vo vašej kompetencii, odkážte na príslušné miesta
pokiaľ to nejde inak, tak priznajte chybu / prehliadnutie
Audit Overview / Outcome – príklad, upravené
Strength(s):
Records readily available and well completed
Good interaction and teamwork within all staff at the
affiliate
Knowledgeable and well qualified staff
Very well managed systems
Excellent support given to the auditors
Finding(s):
Critical: 0
Major: X
Minor: X
49
50
10.10.2019
26
Nápravné opatrenia
CAPA – Corrective and Preventive Action
termín splnenia CAPA by mal byť stanovený a mal by zodpovedať
závažnosti a povahe nálezu
nezávažné nálezy / doporučenia CAPA nemusia obsahovať.
Obvykle existuje korporátny vzor audit reportu, vrátane CAPA
je dobré určiť osobu zodpovednú za jednotlivé CAPA (QA
koordinuje)
stanoviť si realizovateľné CAPA v dostatočnom časovom období,
CAPA implementation býva prísne sledované, je potrebné mať
CAPA zdokumentované
Ďakujem za pozornosť !
51
52