farmakolog gözüyle metabolik sendrom - · pdf file receptor-gama)...

Click here to load reader

Post on 05-Nov-2020

0 views

Category:

Documents

0 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

  • 1

    1 1

    Farmakolog Gözüyle Metabolik Sendrom

    Prof. Dr. Öner Süzer Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

    Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji AbD www.onersuzer.com

    osuzer@istanbul.edu.tr

    2 2

    Siz bir çekiçseniz, her şey çivi gibi görünür...

  • 2

    3 3

    Sendrom X (X = bilinmeyen)

    Metabolik sendrom

    İnsülin rezistansı sendromu (X = insülin rezistansı)

    4 4

    Sendrom X (X = bilinmeyen)

    Metabolik sendrom

    İnsülin rezistansı sendromu (X = insülin rezistansı)

  • 3

    5 5

    Sendrom X (X = bilinmeyen)

    Metabolik sendrom

    İnsülin rezistansı sendromu (X = insülin rezistansı?)

    6 6

    1974’de tanımlandığı şekliyle metabolik sendrom

    İnsülin rezistansı Kompensatuar hiperinsülinemi Glukoz toleransında değişiklikler Plazma trigliserit konsantrasyonunda artış Plazma HDL kolesterol konsantrasyonunda düşüş

    Cell Metabolism 2005, 1: 9-14

  • 4

    7 7

    Metabolik sendromun tanı kriterleri (DSÖ 1998)

    Diyabet, bozulmuş açlık glikozu, bozulmuş glikoz toleransı veya insülin direnci ile birlikte aşağıdaki faktörlerden en az ikisinin birlikte olması: Hipertansiyon (> 160/90 mm Hg) Hiperlipidemi Santral obezite Mikroalbuminüri

    8 8

    Metabolik sendromun tanı kriterleri (ATP III)

    Aşağıdaki 5 risk belirleyicisinden en az üçünün bulunması: Bel (göbek) çevresinin erkeklerde 102 cm’den, kadınlarda 88 cm’den geniş olması. HDL kolesterolün erkekte 40, kadında 50 mg/dL’den az olması. 8 saat açlıktan sonra trigliseritlerin 150 mg/dL’ye eşit veya daha fazla olması. Arteriyel kan basıncının 130/85 (sistolik/diyastolik) mm Hg’ye eşit veya daha yüksek olması. Açlık kan şekerinin 110 mg/dL ve üzerinde olması veya diabetes mellituslu olma.

  • 5

    9 9NHLBI, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults

    10 10Süzer Farmakoloji, 2005 s 114

  • 6

    11 11

    İnsülin rezistansı nedir?

    12 12

    Tip II diyabet gelişimindeki metabolik değişiklikler

    Harrison, 2005 s 2157

  • 7

    13 13Journal of Diabetes and Its Complications, 2002 16: 92-102

    14 14Süzer Farmakoloji, 2005 s 327

  • 8

    15 15

    İnsülin rezistansı sendromu

    Cell Metabolism 2005, 1: 9-14

    16 16

    İnsülin rezistansı sendromu (devam)

    Cell Metabolism 2005, 1: 9-14

  • 9

    17 17

    İnsülin rezistansının sonuçları

    Cell Metabolism 2005, 1: 9-14PCOS: polikistik over sendromu; NAFLD nonalkolik karaciğer yağlanması

    18 18Süzer Farmakoloji, 2005 s 324

  • 10

    19 19Süzer Farmakoloji, 2005 s 325

    20 20Süzer Farmakoloji, 2005 s 326

  • 11

    21 21

    İnsülin salgılanmasını arttıran faktörler Karbonhidratlar (glukoz, fruktoz, mannoz) Serbest yağ asitleri Vagal uyarı Sülfonilüreler Repaglinid

    22 22

    Glukozla uyarılan insülin salgılanmasını arttıran faktörler

    Amino asitler (örn. arjinin, lösin) cAMP artışı (β2-agonistler, aminofilin) Hormonlar (glukagon, ACTH, tiroksin, büyüme hormonu, sekretin, gastrin, pankreozimin, östrojenler, plasental laktojen, glukagon benzeri peptit 1, gastrin inhibe eden peptit, kolesistokinin) Nateglinid.

  • 12

    23 23

    İnsülin salgılanmasının inhibitörleri İnsülin α2-agonistler, β2-blokerler Somatostatin, diazoksit, fenitoin, vinblastin, kolşisin.

    Streptozosin, pentamidin ve alloksan selektif olarak Langerhans adacıklarında β hücrelerini parçalarlar.

    24 24Süzer Farmakoloji, 2005 s 322

  • 13

    25 25Süzer Farmakoloji, 2005 s 322

    26 26

    Mechanismsof Insulin Action

    Saltiel and Kahn, Nature 414, 799-806, 2001

  • 14

    27 27

    IRS sonrası olaylar Fosfoinositol-3 kinaz (PI3K) YOLU Glikoz transportu Glikojen sentezi Lipid metabolizması NO regülasyonu Antiinflamatuar etki

    MAP KİNAZ YOLU Proinflamatuar moleküllerin yapımı

    • Vasküler hücre adezyon molekülü-1 • Plazminojen aktivatör inhibitör-1

    Hücre büyümesi Hücre differansiyasyonu

    28 28

    Mechanismsof Insulin Action

    Saltiel and Kahn, Nature 414, 799-806, 2001

  • 15

    29 29

    IRS sonrası olaylar Fosfoinositol-kinaz (PI3K )YOLU Glikoz transportu Glikojen sentezi Lipid metabolizması NO regülasyonu Antiinflamatuar etki

    MAP KİNAZ YOLU Proinflamatuar moleküllerin yapımı

    • Vasküler hücre adezyon molekülü-1 • Plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1)

    Hücre büyümesi Hücre differansiyasyonu

    30 30

    İnsülin rezistansı sonucu diyabet gelişimi

    European Journal of Pharmacology, 2004, 490: 135-146

  • 16

    31 31

    İnsülin rezistansının kardiyovasküler hastalık geliştirme mekanizmaları

    European Journal of Pharmacology, 2004, 490: 135-146

    32 32

    Metabolik sendromun önlenmesi/tedavisi Santral obesite tedavisi Dislipidemi tedavisi Hipertansiyon tedavisi İnsülin rezistansı tedavisi

  • 17

    33 33

    Yazın dondurma satışları artar, boğulmalar da...

    Dondurma satışlarını yasaklarsanız, boğulmalar azalmaz...

    34 34

    Yazın dondurma satışları artar, boğulmalar da...

    Dondurma satışlarını yasaklarsanız, boğulmalar azalmaz...

  • 18

    35 35Circulation 2004, 110: 227-239

    36 36Circulation 2004, 110: 227-239

  • 19

    37 37Circulation 2004, 110: 227-239

    38 38Süzer Farmakoloji, 2005 s 113

  • 20

    39 39Süzer Farmakoloji, 2005 s 115

    40 40Süzer Farmakoloji, 2005 s 120

  • 21

    41 41

    İnsülin rezistansının önlenmesi/tedavisi Kilo verme Egzersiz Akut etkileri: GLUT 4’ün membrana transportu artar. Kronik etkileri: Mitokondriyal serbest yağ asidi oksidasyonu artar.

    Farmakolojik tedavi Biguanidler Tiazolidinedionlar α-glukosidaz inhibitörler Antioksidanlar Deneysel yaklaşımlar

    42 42

    İnsülin rezistansının önlenmesi/tedavisi Kilo verme Egzersiz Akut etkileri: GLUT 4’ün membrana transportu artar. Kronik etkileri: Mitokondriyal serbest yağ asidi oksidasyonu artar. Farmakolojik tedavi Biguanidler Tiazolidinedionlar ve diğer PPAR agonistleri α-glukosidaz inhibitörleri Antioksidanlar Deneysel yaklaşımlar

  • 22

    43 43

    Biguanidler (buformin, fenformin, metformin) Normal bireylerde hipoglisemi oluşturmazlar. Hiperinsülinemik hastalarda diyabet gelişimini önleyebilirler veya geciktirebilirler. β-hücrelerinde insülin salınmasını arttırmazlar. Ancak, periferik dokularda, insülin etkinliğini reseptör sonrası mekanizmalarla arttırırlar. Anaerobik glikoliz artışına bağlı periferde glukoz kullanımı artar. Bu nedenle laktat seviyeleri artar ve laktik asidoz oluşabilir. Karaciğerden glukoz çıkışını azaltırlar. Glikoneogenez düşer. Glukozun ve B12 vitamininin bağırsaktan absorbsiyonu düşer. LDL ve VLDL kolesterol ile trigliserit konsantrasyonlarını düşürürken HDL’yi arttırırlar. Kullanan hastalar kilo kaybeder. Obez hastalarda tercih edilirler. Karaciğer ve böbrek yetmezliğinde kullanılmamalıdırlar. Ketonüriye neden olabilirler. Teratojeniktirler.

    44 44

    Tiazolidinedionlar (pioglitazon, rosiglitazon, siglitazon, troglitazon) Dokuların insüline duyarlılığını arttıran yeni grup oral antidiabetik ilaçlardır. Adiponektinin sentez ve salınımını arttırırlar İnsülin rezistansını kırmak için kullanılırlar. Hedef hücrelerde insülin duyarlılığını arttırırlar. İnsülin salgılanmasını arttırmazlar ve hipoglisemi yapmazlar. İnsülinin hedef hücrelerinde PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor-gama) reseptörlerini aktive ederler. GLUT 4’lerin sentezini arttırarak, yağ ve çizgili kas hücrelerinde glukoz girişini arttırırlar. Trigliseritleri azaltırken, HDL ve LDL’yi arttırırlar. Piyasaya ilk çıkan tiazolidinedion olan troglitazon, bazı hastalarda karaciğer yetmezliği ve ölüme neden olmuştur ve bu nedenle piyasadan çekilmiştir. Klinik tecrübeler şimdilik yetersiz olsa da, diğerlerinde bu yan etkiye henüz rastlanmamıştır. Su-tuz retansiyonu yaptıkları için konjestif kalp yetmezliğinde kontrendikedirler.

  • 23

    45 45European Journal of Pharmacology, 2004, 490: 135-146

    46 46European Journal of Pharmacology, 2004, 490: 135-146

  • 24

    47 47

    α-glukosidaz inhibitörleri (akarboz, miglitol, vogliboz) Tip I diyabette insülinle beraber, Tip II diyabette ise tek başına veya başka bir oral hipoglisemik ilaçla beraber kullanılabilirler. İntestinal epitelde disakkaritlerin emiliminde rol oynayan α-glukosidazı inhibe ederek glukoz emilimini azaltırlar. Kendisi hipoglisemi yapmaz ancak özellikle postprandiyal hiperglisemiyi önlerler. Ön çalışmalar akarbozun glukoz toleransı bozuk hastalarda Tip II diyabet gelişimini de önlediğini göstermektedir. En önemli yan etkileri bağırsakta çok fazla gaz oluşturmalarıdır.

    48 48

    Diğer PPAR agonistleri

  • 25

    49 49

    50 50

    Endojen

View more