FarmakogenetikaFarmakogenetika a metabolismus a metabolismus lliv: piv: pklad klad warfarinuwarfarinu

a personalizace farmakoterapiea personalizace farmakoterapie

Pavel Pavel AnzenbacherAnzenbacher,, Jan Strojil, Eva ,, Jan Strojil, Eva AnzenbacherovAnzenbacherov ,,

Roman Roman ZuberZuber(())**, Pavl, Pavlna na SolichovSolichov**, David Stejskal, David Stejskal**

LLkakasksk fakulta UP Olomouc, fakulta UP Olomouc, stav farmakologie astav farmakologie a**OddOddlenlen laboratornlaboratorn medicinymediciny,,

NemocniceNemocnice ternberk ternberk

http://web2.stapro.cz/fons/prednasky/3_3.dochttp://web2.stapro.cz/fons/prednasky/3_3.dochttp://web2.stapro.cz/fons/prednasky/3_3.doc

RELATIVNRELATIVN DDLELEITOST POLYMORFNITOST POLYMORFNCH CH ENZYMENZYM PRO METABOLISMUS LPRO METABOLISMUS LIVIV

(PODLE PO(PODLE POTU LTU LTEK METABOLISOVANCH DANM ENZYMEM)TEK METABOLISOVANCH DANM ENZYMEM)

Evans & Relling, 1999

CYTOCHROMY P450: PCYTOCHROMY P450: PEHLED, EHLED, POLYMORFISMUS A VZNAM PRO POLYMORFISMUS A VZNAM PRO

METABOLISMUS LMETABOLISMUS LIVIVEnzym SubstrEnzym Substrt Existence polymorfismu, vznamt Existence polymorfismu, vznamCYP1A2 karcinogeny 34 CYP1A2 karcinogeny 34 alelalel (3) vznam +(3) vznam +CYP1B1 dtto, estrogeny 23 CYP1B1 dtto, estrogeny 23 alelalel (0) vznam (0) vznam CYP2A6 nikotin, lCYP2A6 nikotin, liva 50 iva 50 alelalel (16) vznam ++(16) vznam ++CYP2B6 CYP2B6 antivirotikaantivirotika 51 51 alelalel (14) vznam ++(14) vznam ++CYP2C9 CYP2C9 SS--warfarinwarfarin 34 34 alelalel (14) vznam +++(14) vznam +++CYP2C19 CYP2C19 clopidogrelclopidogrel 24 24 alelalel (11) vznam +++(11) vznam +++CYP2D6 CYP2D6 antidepresivaantidepresiva 98 98 alelalel (34) vznam +++(34) vznam +++CYP2E1 CYP2E1 paracetamolparacetamol 13 13 alelalel (1) vznam ? (1) vznam ? CYP3A4 mnoho 39 CYP3A4 mnoho 39 alelalel (1) vznam ?(1) vznam ?CYP3A5 mnoho 24 CYP3A5 mnoho 24 alelalel (14) vznam ? (14) vznam ?

GENOV POLYMORFISMUS CYP2C9GENOV POLYMORFISMUS CYP2C9

CYP2C9 CYP2C9 -- 2 HLAVN2 HLAVN VARIANTNVARIANTN ALELY:ALELY:2C92C9*2 se *2 se snsnenouenou afinitouafinitou pro pro reduktreduktzzu (u (ArgArg-->>CysCys))2C9*3 se sn2C9*3 se snenou afinitou k substrenou afinitou k substrttmm ((IleuIleu-->>LeuLeu))(tj. v obou p(tj. v obou ppadech se snpadech se snenou aktivitou enzym. systenou aktivitou enzym. systmu)mu)

Frekvence genotypu Aktivita enzymu Frekvence genotypu Aktivita enzymu KavkazanKavkazan AsiatAsiat AfriAfriananCYP2C9CYP2C9**1/ 1/ **1 1 normnormlnln 65,365,3 96,596,5 87,087,0CYP2C9 CYP2C9 **1/ 1/ **22 snsnenen 20,420,4 00 8,78,7CYP2C9 CYP2C9 **2/ 2/ **22 snsnenen vvcece 0,90,9 00 00CYP2C9 CYP2C9 **1/ 1/ **33 snsnenen vvcece 11,611,6 3,53,5 4,34,3CYP2C9 CYP2C9 **2/ 2/ **33 snsnenen velmivelmi 1,41,4 00 00CYP2C9 CYP2C9 **3/ 3/ **33 velmi malvelmi mal 0,40,4 00 00

((KirchheinerKirchheiner, , BrockmollerBrockmoller 2005)2005)

STRUKTURA CYP2C9 S NAZNASTRUKTURA CYP2C9 S NAZNAENMI ENMI ZMZMNAMI U CYP2C9NAMI U CYP2C9*2 a CYP2C9*3*2 a CYP2C9*3

R144C

I359L

KLINICK VZNAM GEN. POLYMORFISMU KLINICK VZNAM GEN. POLYMORFISMU CYP2C9CYP2C9

FARMAKOGENETICKFARMAKOGENETICK IMPLIKACEIMPLIKACEvznam pro farmakoterapii vznam pro farmakoterapii -- ddvkovvkov schemaschema pravaprava-- omezenomezen interakcinterakc indukce CYP2C9 (Rif, Bar.)indukce CYP2C9 (Rif, Bar.)

inhibice inhibice jinjin lliva iva (inter(interakce akce warfarinuwarfarinu ssNSAIDNSAID, , antidiabetikyantidiabetiky....)....)

PREDISPOSICE K CHOROBPREDISPOSICE K CHOROBMM-- hypertenze hypertenze alela CYP2C9alela CYP2C9**3 zvy3 zvyuje 3uje 3 ((YuYu 2004)2004)-- karcinom karcinom kolorektakolorekta risk zejmrisk zejmna u kuna u kukk (Chan2004)(Chan2004)

(metabolismus mastnch kyselin, (metabolismus mastnch kyselin, prostanoidprostanoid, , steroidsteroid))

FARMAKOGENETICKFARMAKOGENETICK IMPLIKACE IMPLIKACE NSAID, ANTIDIABETIKA, SARTANY, ANTAGONISTNSAID, ANTIDIABETIKA, SARTANY, ANTAGONIST VIT. KVIT. K

NSAID : 16 NSAID primNSAID : 16 NSAID primrnrn metabolizovanch CYP2C9metabolizovanch CYP2C9-- ibuprofen, ibuprofen, tenoxicamtenoxicam, , lornoxicamlornoxicam, , celecoxibcelecoxib, , diclofenacdiclofenac;;

(akutn(akutn krvkrvcencen v GIT, v GIT, hepatotoxicitahepatotoxicita u u diclofenacudiclofenacu))-- interakce s kumariny: Prodlouinterakce s kumariny: Prodlouenen INRINR na 6 u na 6 u ibuprofenu, ibuprofenu,

piroxicamupiroxicamu, , naproxenunaproxenu, , ketoprofenuketoprofenu, m, mlo u lo u diclofenacudiclofenacu((VisserVisser etet alal. 2005). 2005)

ANTIDIABETIKA: ANTIDIABETIKA: glibenclamidglibenclamid, , glipizidglipizid,, tolbutamidtolbutamid snsnenen clearanceclearance na 50% u genotypuna 50% u genotypu**1/ 1/ **3, na 20% u 3, na 20% u **3/ 3/ **33

SARTANY (antagonistSARTANY (antagonist angiotensinu): angiotensinu): irbesartanirbesartan (u (u **1/ 1/ **2 2 extensivnextensivn pokles krevnpokles krevnho tlaku)ho tlaku), dal, dal??

STATINY STATINY ((HMGCoAHMGCoA--redred. . inhinh.): .): fluvastatinfluvastatin vzrvzrst AUC na 3x u st AUC na 3x u **3 /3 /**33((KirchheinerKirchheiner, , BrockmollerBrockmoller, .....2001, .....2001--2005)2005)

POLYMORFISMUS CYP2C9: ANTAGONISTPOLYMORFISMUS CYP2C9: ANTAGONISTVITAMINU K VITAMINU K -- KUMARINYKUMARINY

HuGENetHuGENet systematicksystematick studie, metastudie, meta--analza, 3029 pacientanalza, 3029 pacient, 9 studi, 9 studi((SandersonSanderson etet alal. 2005): . 2005):

DDvky vky warfarinuwarfarinu snsneny preny prmmrnrn u jedincu jedinc s alespos alespo jednou alelou jednou alelou CYP2C9*2 o 17CYP2C9*2 o 17 % tj. o 0.85 mg (0.6 a% tj. o 0.85 mg (0.6 a 1.11 mg)1.11 mg)CYP2C9*3 o 37CYP2C9*3 o 37 % tj. o 1.92 mg (1.24 a% tj. o 1.92 mg (1.24 a 2.47 mg)2.47 mg)RelativnRelativn riziko vzniku krvriziko vzniku krvcivch stavcivch stav se zvse zvilo 2.26 krilo 2.26 krt u nositelt u nositelalespoalespo jednjedn variantnvariantn alelyalely

RuaRuaoo ((PersonalizedPersonalized Med. 2008): Med. 2008): 7373 % % ofof populationpopulation bearsbears oneone variant variant alleleallele, 18, 18 % has % has twotwo polymorphicpolymorphic genesgenes needneed forfor adjustementadjustement(CYP2C9 , VKORC1)(CYP2C9 , VKORC1)

www.www.warfarindosing.orgwarfarindosing.org

POLYMORFISMUS CYP2C9: ANTAGONISTPOLYMORFISMUS CYP2C9: ANTAGONISTVITAMINU K VITAMINU K -- KUMARINYKUMARINY

ADJUSTACE DADJUSTACE DVKY PODLE GENOTYPU CYP2C9 VKY PODLE GENOTYPU CYP2C9

DALDAL VLIV: Genotyp Vitamin K epoxid reduktVLIV: Genotyp Vitamin K epoxid reduktzy zy (VKORC 1)(VKORC 1)CYP2C9 + VKORC1 CYP2C9 + VKORC1 vyvyee se cca 60se cca 60 %%

WarfarinWarfarin pharmacogeneticspharmacogenetics meetsmeets clinicalclinicaluseuseM. M. SchwabSchwab, E. , E. SchaefferSchaeffer, , BloodBlood 118, 2938118, 2938--2939 (2012)2939 (2012)I. Y. Gong I. Y. Gong etet alal, , BloodBlood 118, 3163118, 3163--3171 (2012)3171 (2012)Algoritmus WRAPID, pro poAlgoritmus WRAPID, pro potetenn ddvkovvkovnnWRAPID = WRAPID = WarfarinWarfarin RegimenRegimen usingusing A A PharmacogeneticsPharmacogenetics--guidedguided InitiationInitiation DosingDosing167 pacient167 pacient, , AtriAtrilnln fibrilace a fibrilace a ilniln tromboembolitromboemboliee

Algoritmus zaloAlgoritmus zaloen na vyhleden na vyhlednn alel CYP2C9alel CYP2C9*2 a *3 a *2 a *3 a VKORC1 (VKORC1 (promotorpromotor. oblast G1639A) . oblast G1639A)

BBhem 6 dnhem 6 dn vvttina pacientina pacient mm INR mezi 2 a 3INR mezi 2 a 3StabilnStabiln antikoagulaceantikoagulace po 90 dnpo 90 dn

DALDAL VLIVY VLIVY --

UGT1A1, UGT1A10 UGT1A1, UGT1A10 glukuronidaceglukuronidace znamenznamen rychlejrychlej odstraodstraovovnn

warfarinuwarfarinu z organismuz organismua odstrana odstrannn hydroxydroxyderivhydroxydroxyderivtt (metabolit(metabolit), ), kterkter inhibujinhibuj CYP2C9CYP2C9

DrugDrug MetabMetab RevRev.. 2010,42(1):552010,42(1):55--61.61. JonesJones DRDR, , Moran JHMoran JH, , Miller GPMiller GP..WarfarinWarfarin andand UDPUDP--glucuronosyltransferasesglucuronosyltransferases: : writingwriting a a newnew chapterchapter ofof

metabolismmetabolism

CYP4F2 CYP4F2 rovnrovn ururit vliv it vliv dovdov %, na pomez%, na pomezsignifikance i signifikance i u u kavkazankavkazan ((BejaranoBejarano--AchacheAchache etet alal. . 2012, 2012, V433M polymorfismus, snV433M polymorfismus, snenen funkce Vit Kfunkce Vit K))

SULT SULT sulfotransferasysulfotransferasy, rovn, rovn genov genov polymorfispolymorfis--musmus (u potkana je 25% R(u potkana je 25% R--warfarinuwarfarinu sulfatovsulfatovnono!)!)

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Jones DR[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=19788348http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Jones DR[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=19788348http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Moran JH[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=19788348http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Miller GP[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=19788348

Poteba vtch, randomizovanch studizabvajcch se srovnnm dvkovn na zklad genotypu a dvkovn na zkladklinickho obrazu (empirickho).Ekonomick zhodnocen (u CYP2D6 prmr v USA 5 000 USD ron na pacienta uet dvkovn podle genotypu).

esk republika:Kvasnika J, J. Hjkov , P. Bobkov, T. Kvasnika, D. Dukov, . Poletnov, V. Kieferov, L. Pecen: Cor et vasa 2011, zastoupenrznch genotyp CYP2C9 a VKORC1 v esk populaci - 1300 zdravch dobrovolnk, asi 30% s geneticky determinovanou vysusceptibilitou k warfarinu, nadje- dabigatran, xabany?Tomek A. et al. www.homolka.cz, http://www.ikta.cz/res/file/seminare/2011-05-16-ostrava/farmakogenetika-antitrombotik.pdf, presentace vsledkstudie o dvkovn warfarinu (169 pacient), farmakogenetikaCYP2C9 a CYP2C19 (clopidogrel)VKORC a CYP - genotypy maj nejvt vliv na dvkovnwarfarinu

Dal efekty lkov interakce, strava, vk, vka a vha, aktuln hladiny koagul. faktor, stav jater,

http://www.homolka.cz/http://www.ikta.cz/res/file/seminare/2011-05-16-ostrava/farmakogenetika-antitrombotik.pdfhttp://www.ikta.cz/res/file/seminare/2011-05-16-ostrava/farmakogenetika-antitrombotik.pdf

Pklady dal nemocnice a laboratoe Kessler P., Gumulec J., - Pelhimov, Nov Jin

309 pacient, ve skupin nositel alespojedn variantn alely VKORC1 a CYP2C9, 64,5% pacientpotebuje udrovac dvku warfarinu ni ne 3 mg/d a 24% dokonce ni ne 2 mg/d riziko pedvkovn hlavn na zatku terapie (XII. Pazkovy dny, N. Jin 2006)

Nemocnice, laboratoe:Imalab ZlnKrajsk nemocnice Liberecnemocnice skupiny AGEL (prof. Stejskal)

KlinickKlinick vyuvyuitit stanovenstanoven CYP450 2C9*2 a CYP450 2C9*2 a 2C9*32C9*3

na Oddna Oddlenlen laboratornlaboratorn medicinymediciny, Nemocnice , Nemocnice ternberkternberk

R. R. ZuberZuber, P. , P. SolichovSolichov. D. Stejskal. D. Stejskal

Indikace k vyIndikace k vyetetenen polymorfismu:polymorfismu:

NestandardnNestandardn reakce na podreakce na podvvnn kumarinkumarin po po vylouvylouenen nedostatenedostatenn compliancecompliance pacienta pacienta (prodlou(prodlouen en protrombinovprotrombinov as po nas po nzkch zkch ddvkvkch, krvch, krvcivciv projevy, hematurie,projevy, hematurie, melmelnana, , atp.)atp.)

KAZUISTIKA KAZUISTIKA HETEROZYGOT HETEROZYGOT CYP2C9CYP2C9*2*2

AB, nar. 1939AB, nar. 1939OpakovanOpakovan recidivy recidivy flutteruflutteru ssnn, p, ped ed invasivninvasivnmmelektrofyziologickm vyelektrofyziologickm vyetetenenm, nasazena m, nasazena antikoagulaantikoagulann llba ba warfarinemwarfarinem, bez krv, bez krvcivch civch komplikackomplikacProblProblmy s nastavenmy s nastavenm dm dvkovvkovnn INR, nonINR, non--compliancecompliance vylouvylouena, ena, NynNyn: 1,5 mg obden! (INR 2,5 : 1,5 mg obden! (INR 2,5 3,5)3,5)

RFLPRFLP--PCR PCR -- HETEROZYGOT HETEROZYGOT CYP2C9CYP2C9*2*2 (AB)(AB)AB (heterozygot), UV (AB (heterozygot), UV (wtwt), WX (), WX (wtwt), homozygot), homozygot *2*2, , negatnegat. kontrola, DNA . kontrola, DNA

mutace *2 ru restrikn msto pro Ava II tj. nedochz ke tpen, u wt ke tpen dochz a vznik men oligo (527 bp + jet slab 164 bp), u homozygota *2 vt (691 bp), u heterozygota AB oba (527 bp + 691 bp a jet 164bp)

ARGUMENTY PRO A PROTI POUITGENO/FENOTYPIZACE P450

K OPTIMALIZACI/PERSONALIZACI TERAPIE

PROTIPROTI Jsou jeJsou jett jinjin momonosti nosti klinickklinick monitorovmonitorovnn Mnoho lMnoho liv neniv nen metabolizovmetabolizovno P450 no P450 ZlepZlepenen pompomru risk/ru risk/benefitbenefit je znje znmo u zatmo u zatm jenm jen

malmalho poho potu ltu liv iv znalosti o P450 nejsou bznalosti o P450 nejsou bnn

PRO PRO Vztah mezi aktivitou CYP a hladinou lVztah mezi aktivitou CYP a hladinou liva byl proiva byl pro--kkzzn jin ji u u ady lady liv, poiv, poet rosteet roste

I malI mal zlepzlepenen pompomru risk/ru risk/benefitbenefit stojstoj za toza to Poznatky o roli CYP pomohou i pro snPoznatky o roli CYP pomohou i pro snenen

nebezpenebezpe llkovch interakckovch interakcODHAD: VznamnODHAD: Vznamn pomoc u 15pomoc u 15--2525 % p% ppadpad

INHIBITORY FAKTORU INHIBITORY FAKTORU XaXaHepariny Hepariny sacharidy, NENsacharidy, NEN interakce s P450sinterakce s P450sPPmm inhibitory inhibitory XaXa xabanyxabany

rivaroxabanrivaroxaban CYP3A4 :CYP3A4 :. . FewFew sideside effectseffects andand drugdrug--drugdrug interactionsinteractions betweenbetween rivaroxabanrivaroxaban andand commoncommonmedicationsmedications havehave beenbeen foundfound thusthus far, far, althoughalthough somesomeinteractionsinteractions withwith potentpotent cytochrome P450 3A4 cytochrome P450 3A4 inhibitorsinhibitors havehavebeenbeen observedobserved.citace z .citace z llnkunku

apixabanapixaban CYP3A4CYP3A4....interakce s interakce s azolyazoly a dala dalmi mi inhibitory CYP3A4inhibitory CYP3A4

VermaVerma, Brighton 2009; , Brighton 2009; WangWang etet alal. 2010. 2010

PPMM INHIBITORY THROMBINUINHIBITORY THROMBINU((ximelagatranximelagatran))argatrobanargatroban NEJSOU interakce s P450NEJSOU interakce s P450bivalirudinbivalirudin ((hirudinhirudin..) ..) NEJSOU interakce s P450NEJSOU interakce s P450dabigatrandabigatran mme interagovat s e interagovat s PgpPgp (MDR1) (MDR1)

inhibitory nebo induktoryinhibitory nebo induktoryCENA ve srovnCENA ve srovnnn s s warfarinemwarfarinem

JINJIN pravdpravdpodobnpodobn rovnrovn NEJSOU pNEJSOU pmm interakce s interakce s CYPCYP

FARMAKOGENETIKA: NADJE NEBO BUBLINA? Pharmakogenetik: Hype oder Hope?M. Schwab et al., Dtsch. Med. Wochenschrift 2011 Mar;136(10):461-7

Farmakoterapie ovlivnn polymorfismem enzymmetabolismu M. Ingelman-Sundberg MDO 2012)WarfarinWarfarin + CYP2C9, VKORC1 (++ CYP2C9, VKORC1 (+..)..) krvkrvcencenClopidorgelClopidorgel + CYP2C19 + CYP2C19 dttodttoTamoxifenTamoxifen + CYP2D6+ CYP2D6 resistresist. CA prsu. CA prsuTacrolimusTacrolimus (?) + CYP3A5 (?) + CYP3A5 rejekcerejekce ttpupuAntidepresiva + CYP2D6 (potAntidepresiva + CYP2D6 (poteba veba vce studice studi) selh) selhnn terapieterapieIrinotecanIrinotecan + UGT1A1+ UGT1A1 myelotoxicitamyelotoxicitaAzathioprinAzathioprin, 6, 6--merkaptopurinymerkaptopuriny + TPMT+ TPMT dttodttoKodein + CYP2D6 Kodein + CYP2D6 depresedeprese

FARMAKOGENETIKA: NADJE NEBO BUBLINA?

CelogenomovCelogenomov asociaasociann studie studie GenomeGenome--widewideassociationassociation studiesstudies potvrdily a dokonce napovpotvrdily a dokonce napovddlylysouvislosti mezi polymorfismy (Fsouvislosti mezi polymorfismy (F--genetikou) enzymgenetikou) enzymmetabolismu a odpovmetabolismu a odpovdd organismu organismu WarfarinWarfarin, , kklopidogrellopidogrel ooekekvanvan

NeoNeoekekvanvan vsledky GWAS vsledky GWAS Asociace fenotypu UM CYP2D6 (vAsociace fenotypu UM CYP2D6 (vce funkce funknnch alel) a ch alel) a

tendenctendenc k k suicidiusuicidiu ((PenasPenas--LledLled etet alal. . PharmacogenomicsPharmacogenomics2012) 2012)

Asociace SNP glycin Asociace SNP glycin dehydrogenasydehydrogenasy (zv(zvenen hladiny hladiny glycinu) s depresglycinu) s depres ((patnpatn odpovodpov na na citalopramcitalopram))(Ji (Ji etet alal. . ClinClin. . PharmacolPharmacol. . TherTher. 2011) . 2011)

ProsProsm, tady je mm, tady je mj genomj genom((MagnusMagnus IngelmanIngelman--SundbergSundberg, Praha 2003), Praha 2003)Genotyp v Genotyp v obob. pr. prkazukazu J. KvJ. Kvtina, V. tina, V.

GrosmannGrosmann, P. , P. AnzenbacherAnzenbacher , Brno 1996, Brno 1996

PODPODKOVKOVNN::

Projektu ESF + EC+ MSMT OPVK Projektu ESF + EC+ MSMT OPVK RegReg. No. . No. CZ.1.07/2.3.00/20.0040 CZ.1.07/2.3.00/20.0040 Mol. genetika Mol. genetika nndorovch a dorovch a kardiovaskulkardiovaskulnnchch chorobchorob

Auditoriu za pozornostAuditoriu za pozornost

Farmakogenetika a metabolismus liv: pklad warfarinu a personalizace farmakoterapie RELATIVN DLEITOST POLYMORFNCH ENZYM PRO METABOLISMUS LIV(PODLE POTU LTEK METABOLISOVANCH DANM ENZYMEM)CYTOCHROMY P450: PEHLED, POLYMORFISMUS A VZNAM PRO METABOLISMUS LIVGENOV POLYMORFISMUS CYP2C9STRUKTURA CYP2C9 S NAZNAENMI ZMNAMI U CYP2C9*2 a CYP2C9*3KLINICK VZNAM GEN. POLYMORFISMU CYP2C9FARMAKOGENETICK IMPLIKACE POLYMORFISMUS CYP2C9: ANTAGONIST VITAMINU K - KUMARINYPOLYMORFISMUS CYP2C9: ANTAGONIST VITAMINU K - KUMARINYesk republika:Klinick vyuit stanoven CYP450 2C9*2 a 2C9*3 Indikace k vyeten polymorfismu:Nestandardn reakce na podvn kumarin po vylouen nedostaten complianKAZUISTIKA HETEROZYGOT CYP2C9*2 RFLP-PCR - HETEROZYGOT CYP2C9*2 (AB)AB (heterozygot), UV (wt), WX (wt), homozygot *2, negat. kontrola, DNA ARGUMENTY PRO A PROTI POUIT GENO/FENOTYPIZACE P450 K OPTIMALIZACI/PERSONALIFARMAKOGENETIKA: NADJE NEBO BUBLINA? Pharmakogenetik: Hype oder Hope?M. Schwab et al., Dtsch. Med. Wochenschrift 2011 Mar;1FARMAKOGENETIKA: NADJE NEBO BUBLINA?PODKOVN:

/ColorImageDict > /JPEG2000ColorACSImageDict > /JPEG2000ColorImageDict > /AntiAliasGrayImages false /CropGrayImages false /GrayImageMinResolution 150 /GrayImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleGrayImages true /GrayImageDownsampleType /Bicubic /GrayImageResolution 150 /GrayImageDepth -1 /GrayImageMinDownsampleDepth 2 /GrayImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeGrayImages true /GrayImageFilter /DCTEncode /AutoFilterGrayImages false /GrayImageAutoFilterStrategy /JPEG /GrayACSImageDict > /GrayImageDict > /JPEG2000GrayACSImageDict > /JPEG2000GrayImageDict > /AntiAliasMonoImages false /CropMonoImages false /MonoImageMinResolution 300 /MonoImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleMonoImages true /MonoImageDownsampleType /Bicubic /MonoImageResolution 300 /MonoImageDepth -1 /MonoImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeMonoImages true /MonoImageFilter /CCITTFaxEncode /MonoImageDict > /AllowPSXObjects true /CheckCompliance [ /None ] /PDFX1aCheck false /PDFX3Check false /PDFXCompliantPDFOnly false /PDFXNoTrimBoxError true /PDFXTrimBoxToMediaBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXSetBleedBoxToMediaBox true /PDFXBleedBoxToTrimBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXOutputIntentProfile () /PDFXOutputConditionIdentifier () /PDFXOutputCondition () /PDFXRegistryName (http://www.color.org) /PDFXTrapped /False

/Description > /Namespace [ (Adobe) (Common) (1.0) ] /OtherNamespaces [ > > /FormElements true /GenerateStructure false /IncludeBookmarks false /IncludeHyperlinks false /IncludeInteractive false /IncludeLayers false /IncludeProfiles true /MarksOffset 6 /MarksWeight 0.250000 /MultimediaHandling /UseObjectSettings /Namespace [ (Adobe) (CreativeSuite) (2.0) ] /PDFXOutputIntentProfileSelector /DocumentCMYK /PageMarksFile /RomanDefault /PreserveEditing true /UntaggedCMYKHandling /UseDocumentProfile /UntaggedRGBHandling /UseDocumentProfile /UseDocumentBleed false >> ]>> setdistillerparams> setpagedevice