farmacologie generala - ioan rad

8/15/2019 Farmacologie Generala - Ioan Rad

1/192

- Farmacologie generală –

S C O A L A P O S T L I C E A L A D I M I T R I E C A N T E M I R T G - M U R E S

I O A N R A D

FARMACOLOGIE GENERALA

S U P O R T D E C U R S( t e o r i e s i l a b o r a t o r t e h n o l o g i -

A M F I !

" # # $1


2/192


CAPITOLUL IINTRODUCERE ÎN FARMACOLOGIEINTRODUCERE ÎN FARMACOLOGIE

1.1. Generalităţi 1.1. Generalităţi

1.1.1.Definiţie

Farmacologia este ştiinţa care studiază diferite aspecte legate demedicament, ca: originea, compoziţia, proprietăţile fizico-chimice,traseul S.M.(substanţe medicamentoase de la ingerare p!nă laeliminare, efectele farmacodinamice, indicaţii terapeutice, reacţiiad"erse, contraindicaţii, c!t şi alte aspecte legate de farmacografie şimanipularea medicamentului.

#timologic: cu"!ntul farmacologie deri"ă de la cu"intele din limbagreacă:

- pharmacon $ medicament, leac, remediu etc.

- logos $ ştiinţă, %n"ăţătură

1.1.2.Istoric

&nteresul pentru tratarea diferitelor afecţiuni a fost cunoscut dincele mai "echi timpuri. 'imp de milenii, actul terapeutic se baza peempirism. &deea obţinerii principiului acti" dintr-un produs "egetal,substanţă responsabilă de efectul farmacodinamic a apărut %n perioadaeperimentală şi a fost emisă pentru prima dată de )aracelsius ( sec.*+-*+& d. ristos. upă această perioadă a urmat perioada ştiinţifică,

%n care s-a dez"oltat %n mod deosebit: chimia, industria chimică, sinteti-

z!ndu-se noi substanţe chimice, astfel %nc!tă problemele legate demedi-cament s-au pus %ntr-o nouă conunctură. )reocuparea iniţială afost obţinerea unor produse tipizate bine dozate, cu fişe tehnice depreparare şi control bine puse la punct. / deosebită dez"oltare %ndomeniul medical şi farmaceutic a a"ut loc %ncep!nd cu secolul *&*. 0ndecada a +&-a a secolului ** au apărut multe medicamente noi. / partedin aceste medicamente, nefiind studiate corespunzător, au dat reacţii

2


3/192


ad"erse nebănuite. 1a urmare acestui fapt, se dez"oltă noi ramuri alefarmacologiei, şi anume: farmacocinetica, farmacodinamia,

farmacotoi-cologia farmacoepidemiologia etc., c!t şi o nouădisciplină de graniţă %ntre tehnologia farma- ceutică şi farmacologie,disciplină numită Biofarmacia (2342. /dată cu dez"oltarea intensă aştiinţelor biologice (mai ales %n ultimii 25 ani a a"ut loc o dez"oltaredeosebită a farmaco-logiei, at!t din punct de "edere al ramurilor cucaracter fundamental, c!t şi a celor cu aspect aplicati". 6stfel, mai ales

%n ultimii ani, s-au pus la punct o serie de aspecte legate de

farmacologia generală, discipilnă care %mpărţită %n mai multe ramuri,fiecare din ele studiind aspecte importante at!t cu caracterfundamental c!t şi aplicati".

1.1.3. Ramurile farmacologiei

7amurile farmacologiei sunt %mpărţite %n două categorii:

1.1.3.1. Ramuri cu caracter fundamental in acest grup fac parte următoarele ramuri:

a. Farmacocinetica

6ceastă ramură studiază traseul medicamentului %n organism dela ingerare p!nă la eliminare. 0n cadrul acestui traseu sunt e"aluateaspecte calitati"e şi cantitati"e legate de medicament, aspectedependente de doză, calea de administrare, şi anume: absorbţia,

distribuţia, metabolizarea şi eliminarea medicamentului din organism.b. Farmacodinamia

Studiază mecanismele de acţiune şi efectele substanţelormedicamentoase la diferite ni"eluri: molecular, celular, organ, ţesut saula scara %ntregului organism.

c. Farmacotoxicologia

#ste ramura farmacologiei care studiază reacţiile ad"erse ale

medicamentelor c!t şi aspecte legate de farmacodependenţă,intoicaţii acute, cronice etc.1.1.3.2. Ramuri cu caracter aplicativ

a. Farmacoterapia [22]

#ste ştiinţa care studiază utilizarea terapeutică amedicamentelor cu scop: profilactic, curati" (ameliorarea şi "indecareabolilor şi cu scop in"estigaţional (pentru eplorări funcţionale.

3


4/192


Farmacoterapia sau terapia cu medicamente se %mparte %nfuncţie de concepţia terapeutică %n:

- alopată, care se bazează pe principiul lui ipocrates contrariacontraris curantur;

- şi homeopată, care utilizează principiul lui ipocrates similiasimilibus curantur.

0n afară de terapia cu medicamente, se mai utilizează şi altetipuri de terapie, ca de eemplu:

- fizioterapia, terapia care utilizează diferite modalităţi

terapeutice, ca de eemplu: masaul, electroterapia,balneoterapia etc.8

- dietoterapia, terapia care se bazează pe un anumit regimalimentar esenţial pentru sănătatea organismului8

- crenoterapia, terapia cu ape minerale8

- igienoterapia, modalitate care are la bază un mod de "iaţăechilibrat, ordonat etc.0n funcţie de efectul farmacodinamic urmărit sau filozofia aplicată

%n tratamentul unei suferinţe, eistă următoarele tipuri defarmacoterapie

- etiotropă, farmacoterapie care se adresează bolii8

- simptomatică, farmacoterapie care se adresează simptomelorbolii8

- patogenă, farmacoterapie care se adresează mecanismelorfiziopatologice ale boli8

- şi de substitu!ie, farmacoterapie prin care se substituie osubstanţă biogenă carenţială.in punct de "edere farmacoterapic, medicamentele se clasifică

%n următoarele grupe:

− medicamente care acţionează %n anumite dereglări

fiziopatologice (aproimati" 9; din totalul medicamentelor8

− medicamente care combat agenţii patogeni (antibiotice,chimioterapice etc.8

− medicamente care %nlocuiesc produse carenţiale din organism8

− medicamente utilizate %n eplorări funcţionale.b. Farmacoepidemiologia

4


5/192


6/192


Studiază mecanismele complee care au loc la ni"el molecular şicelular %n urma cărora rezultă efecte farmacodinamice manifestate la

ni"elul organelor, aparatelor, ţesuturilor, sistemelor sau chiar la scara %ntregului organism.

1.2. oţiuni generale despre medicament.!ubstanţă medicamentoasă. "ormă farmaceutică

1.2.1. Definiţie

$ubstan!a medicamentoasă este o structură chimică capabilă săproducă un efect farmacodinamic.

Forma farmaceutică este modul de prezentare a unei substanţemedicamentoase asociată cu substanţe auiliare potri"ite cu scopul de

a fi administrată pe o anumită cale %n interes terapeutic.%edicamentul este o substanţă medicamentoasă, o formă

farmaceutică sau un produs tipizat care se poate administra %n interesterapeutic după o anumită posologie.

in punct de "edere chimic, medicamentul nu se poate delimitanet de alte substanţe cu semnificaţie biologică, ca de eemplu de:

− aminoacizi, glucide, săruri minerale şi alte componente alealimentelor care se folosesc uneori ca medicamente8

- substanţe biologice endogene cum sunt: hormonii, enzimele,diferiţi mediatori chimici care se utilizează uneori ca medicamente.

in!nd cont de acest aspect,administrarea medicamentelor necesită o atenţie deosebită.

1.2.2. #fectul farmacologic al medicamentelor

6


7/192


#fectul farmacologic reprezintă ansamblul de modificări produsede o substanţă medicamentoasă după pătrunderea acesteia %n

organism. )entru a rezulta un efect farmacologic dorit, farmaconultrebuie să %ndeplinească c!te"a condiţii, şi anume:a. Să posede anumite proprietă!i pentru a reacţiona cu o

structură fiziologică. 6cest deziderat este dependent de structurachimică a substanţei medicamentoase (nucleu?grupare funcţională.

b. 6sigurarea unei concentra!ii terapeutice la locul de acţiune

afarmaconului.

)entru atingerea concentraţiei terapeutice sunt importante,pel!ngă alegerea corectă a căii de administrare, şi alte proprietăţi alesubstanţei medicamentoase, ca de eemplu: b.1. $olubilitatea (lipo- şi hidrosolubilitatea. 6ceastă proprietate

este dependentă at!t de structura nucleului de bază, c!t şi de diferiţiisubstituenţi grefaţi pe acest nucleu. )rezenţa grupărilor nepolarefa"orizează lipofilia, iar prezenţa grupărilor polare fa"orizează hidrofilia.Maoritatea substanţelor medicamentoase sunt electroliţi slabi, a"!nd

%n moleculă at!t grupări hidrofile, c!t şi lipofile %n procente "ariabile şidependent de compusul respecti". 0n funcţie de acest procent pentrufiecare substanţă este caracteristic un coeficient de partiţie lipideapă.

b.2. "oeficientul de parti!ie este reprezentat de raportulconcentraţiei substanţei medicamentoase obţinut %n două lichidenemiscibile, un lichid nepolar (sol"ent organic şi un lichid polar (osoluţie apoasă tampon cu p$@,A, %n urma agitării acesteia culichidele menţionate. )entru a fi facilitat transferul prin membranelebiologice, este foarte important ca substanţa medicamentoasă să aibăun coeficient de repartiţie %n fa"oarea lipofiliei. b.3. "onstanta de ionizare (pB a. 6cest parametru estecaracteristic fiecărei substanţe medicamentoase şi influenţeazăhotăr!tor transferul acestora prin membranele biologice. Formadisociată (ionizată este mai hidrosolubilă, iar forma nedisociată estemai liposolubilă. Moleculele disociate %n ioni nu tra"erseazămembranele biologice prin difuziune simplă

7


8/192


b.$. &egarea de structuri biologice cu rol de cărăuş saucomplearea, sunt de asemenea, aspecte de importanţă deosebită

pentru transferul substanţelor prin membranele biologice. b.5. Masa moleculară. Acest parametru este specific fiecărei substanţe

medicamentoase şi influenţează caracteristicile farmacocinetice. Moleculele mici

şi solubile n apă pot penetra prin membranele biolo!ice la ni"elul porilor apoşi

dacă dimensiunea acestora nu depăşeşte diametrul porilor #de apro$imati" % &m'.

1.3. #tapele parcurse de medicament de la1.3. #tapele parcurse de medicament de la

administrare p%nă la eliminarea din organismadministrare p%nă la eliminarea din organism

0n cadrul acestui traseu pot fi e"idenţiate trei faze importante

care, %ntr-o oarecare măsură, se pot desfăşura simultan, şi anume:

a. Faza farmaceutică

6ceastă fază se desfăşoară la locul de administrare şi cuprinde

următoarele etape:

- eliberarea substan!ei medicamentoase din forma farmaceutică8

- şi dizol'area substan!ei %n lichidele biologice eistente la locul

administrării, astfel ca substanţa să poată fi absorbită sistemic.

0n cadrul acestei faze, substanţa medicamentoasă estedisponibilizată din formă şi pusă la dispoziţia organismului pentru a fi

absorbită pe o anumită cale de administrare.

b. Faza farmacocinetică ()*%+,

6ceastă fază cuprinde următoarele etape:

- absorb!ia (transferul substanţei medicamentoase %n mediul intern8

- distribu!ia (transferul substanţei medicamentoase din comparti-

mentul central %n alte compartimente hidrice8

- metabolizarea (biotransformarea substanţelor

medicamentoase8

%


9/192


- eliminarea substanţelor medicamentoase sau a metaboliţilor din

organism.

Faza farmacocinetică prin fazele prezentate descriu traseul pe

care substanţa medicamentoasă %l parcurge %n organism, de la

absorbţie p!nă la eliminare.

c. Faza farmacodinamică6ceastă fază cuprinde următoarele etape: fiarea, interacţiunea

farmaconului sau a produsului de metabolizare cu structura receptoare

şi producerea efectului farmacodinamic.

(


10/192


C A P I T O L U L IINOŢIUNI DE BIOFARMACIENOŢIUNI DE BIOFARMACIE

1)


11/192



e importanţă deosebită pentru tehnologia farmaceutică a fostdintotdeauna obţinerea de forme farmaceutice capabile de a produceun efect terapeutic dorit şi cu efecte ad"erse absente sau minime.

esigur, unul dintre aspectele primordiale era obţinerea deforme care să cedeze substanţa medicamentoasă %n cantităţi c!t maimari şi cu "iteză rapidă.

eşi aceste deziderate erau cerinţe de importanţă tehnologică şiterapeutică, totuşi aceste aspecte au fost %nţelese deficitar p!nă la %nceputul celei de a doua umătăţi a secolului **, perioadă p!nă lacare obţinerea unor preparate de calitate, corect dozate, răspunz!ndeigenţelor impuse de Farmacopeei sau alte norme de fabricare eradezideratul suprem, iar urmărirea eficienţei terapeutice eraconsiderată o problemă de cercetare.

ez"oltarea ştiinţelor farmaceutice, dez"oltarea cercetării şitehnologiei farmaceutice a dus la apariţia unor noi ramuri %n cadrulfarmacologiei ca de eemplu: farmacocinetica, farmacotoicologia,farmacoepidemiologia etc.

/bser"area diferenţelor %ntre forme farmaceutice cu acelaşiconţinut de substanţă acti"ă a condus la apariţia unei ştiinţe noi %n anul2342, ştiinţă numită Biofarmacia. 6ceastă ştiinţă a fost fondată de C.D.

Eagner.iofarmacia studiază:

- relaţiile dintre proprietăţile fizico-chimice ale substanţelormedicamentoase şi ale formelor farmaceutice, pe de o parte, şi efectulfarmacodinamic rezultat, pe de altă parte8- c!t şi factorii fiziologici şi fiziopatologici, care pot influenţa efectulterapeutic.

*entru a caracteriza diferitele forme farmaceutice+ s,a introdus n literatura

de specialitate o noţiune nouă+ şi anume biodisponibilitatea.

2.2. &iodisponibilitatea medicamentelor 2.2. &iodisponibilitatea medicamentelor

2.2.1. Definiţie

11


12/192


/rganizaţii de prestigiu pe plan mondial definesc biodisponibilita-tea %n următoarele moduri:

, /rganizaţia Mondială a Sănătăţii (/.M.S defineşte biodispo-nibilitatea ca fiind cantitatea de substanţă acti"ă care esteabsorbită de la locul de acţiune şi aunge %n circulaţia sistemică.

, /rganizaţia Food G rug 6dministration (F..6 defineştebiodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substanţă medica- mentoasăeliberată din forma farmaceutică care este absorbită, aunge la locul deacţiune şi eercită efectul farmacodinamic H3I.

, /rganizaţia )merican harmaceutical )ssociation ()..),defineşte biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substanţăacti"ă absorbită şi nemodificată cu ocazia primului pasa(intestinal, hepatic sau pulmonar, H3I.0n concluzie, biodisponibilitatea poate fi definită ca fiind

parametrul care indică cantitatea de substanţă acti"ă, cedată dinformă, absorbită, distribuită şi care aunge la locul de acţiune,

manifest!nd efect terapeutic, precum şi "iteza cu care se deruleazăacest proces.

2.2.2. #chivalenţa medicamentelor' tipuri de echivalenţă'bioechivalenţa medicamentelor

)entru e"aluarea medicamentelor utilizate %n terapie, din punct

de "edere al substanţelor medicamentoase conţinute, formăfarmaceutică şi efect terapeutic, a"em următoarele tipuri deechi"alenţă:

A. +chi'alen!a farmacologică#ste c!nd eistă două forme farmaceutice care conţin substanţe

diferite, dar care sunt capabile să producă acelaşi efectfarmacodinamic.

B. +chi'alen!a chimică#ste prezentă la două forme farmaceutice diferite, dar care

conţin aceleaşi doze din aceleaşi substanţe medicamentoase. C. +chi'alen!a farmaceutică

#ste c!nd eistă două forme identice cu aceleaşi doze desubstan-ţă acti"ă, dar care pot diferi din punct de "edere al auiliarilor utilizaţi.

12


13/192


D. +chi'alen!a biologică (bioechi"alenţa#ste c!nd eistă două forme identice sau diferite care conţin

aceeaşi substanţă %n cantităţi identice şi care administrate pe aceeaşicale realizează aceleaşi concentraţii sanguine %n acelaşi timp.

/biecti"ul principal %n prescrierea şi administrareamedicamentelor a fost, pentru o lungă perioadă de timp, administrareade forme farmaceutice echi"alente din punct de "edere farmaceutic(forme identice care conţin doze egale din aceeaşi substanţă acti"ă,dar care pot a"ea auiliari deosebiţi.

0n urma obser"aţiilor clinice, s-a auns la concluzia că uneoriadministrarea unor forme echi"alente farmaceutic pot conduce lainsuccese de ordin terapeutic datorită supradozărilor sau datorităatingerii unor concentraţii plasmatice %n domeniul subterapeutic. 1auzele incriminate %n apariţia unor astfel de probleme erau:

, fie legate de medicament (formulare, tehnologie de preparare,serii diferite etc.8

, fie legate de subiecţii cărora le-a fost administrat medicamentul. 0n urma acestor obser"aţii, s-a infirmat postulatul echi"alenţeimedicamentelor şi s-a introdus %n farmacologie o noţiune nouă, şianume: bioechi'alen!a medicamentelor. ouă medicamente sunt bioechi"alente dacă au aceeaşibiodisponibilitate, biodisponibilitatea fiind dată de cantitatea desubstanţă medicamentoasă absorbită (disponibilă biologic, capabilă de

efect farmacodinamic la locul de acţiune şi de "iteza cu care serealizează acest proces.

2.2.3. (tilitatea cunoa)terii biodisponibilităţiimedicamentelor din punct de vedere farmacoterapic

+ariaţii ale biodisponibilităţii medicamentelor pot fi rezultatul

modificării unor parametri farmacocinetici, ca de eemplu: latenţa,durata şi intensitatea efectului terapeutic, cleareance-ul etc., cuconsecinţe asupra efectului terapeutic al substanţelormedicamentoase.

0n funcţie de modul %n care sunt afectaţi parametriifarmacocinetici, pot rezulta următoarele situaţii, şi anume:

13


14/192


a. %nt!rzierea efectului terapeutic prin scăderea "itezei deabsorbţie, e"ident mai ales la substanţe medicamentoase cudebut rapid, ca de eemplu: analgezice, hipnotice etc.

b. diminuarea efectului terapeutic prin scăderea cantităţii desubstanţă absorbită şi diminuarea concentraţiei sanguine laechilibru (1ss, c!nd administrarea se face %n doze repetate lasubstanţe administrate %n boli cronice, ca de eemplu:antihipertensi"e, antidiabetice, antiaritmice, antitiroidiene etc.

c. apariţia unor efecte ad"erse locale datorită scăderii "itezei de

absorbţie prin creşterea timpului de stagnare la loculadministrării (tetraciclina, doiciclina etc.

d. apariţia unor efecte ad"erse sistemice prin supradozare(creşterea "itezei de absorbţie, mai ales la medicamente cuindice terapeutic scăzut, ca de eemplu: digoina, fenitoina etc.

#istă substanţe medicamentoase la care diferenţa debiodisponibilitate %ntre diferitele forme este mare, ca de eemplu:

digoina, cloramfenicolul, acidul acetilsalicilic, neostigmina etc.atorită problemelor legate de fluctuaţii ale biodisponibilităţii

diferitelor forme farmaceutice, conţin!nd aceeaşi substanţă acti"ă, serecomandă următoarele:

, %nlocuirea de către farmacist a unui medicament cu altmedicament se poate realiza numai %n cazul %n caremedicamentele respecti"e sunt bioechi"alente8

, nu este recomandată substituirea diferitelor medicamente, chiardacă conţin aceeaşi substanţă medicamentoasă %n cazul %n care:substanţa medicamentoasă conţinută are indice terapeutic mic,medicamentul este o formă retard, substanţa medicamentoasăare aspecte particulare din punct de "edere farmacocinetic şi %ncazul %n care medicamentele respecti"e sunt utilizate %n

tratamentul unor boli cu indice de mortalitate ridicat, ca deeemplu: cardiotonice, antianginoase, antidiabetice etc.

2.2.$. *odalităţi de determinare )i e+primare abiodisponibilităţii

eterminarea biodisponibilităţii are la bază următoarele criterii,şi anume: criteriul farmacocinetic şi criteriul farmacoterapic.

14


15/192


)rin criteriul farmacocinetic se determină concentraţia substanţeimedicamentoase %n diferite lichide biologice din organism, ca deeemplu: s!nge, urina, sali"ă, =17 etc., determinările făc!ndu-se ladiferite inter"ale de timp. 7ezultatele sunt %nscrise pe un graficcartezian %n următorul mod:

, timpul pe abscisă8

, iar concentraţia sanguină a substanţei medicamentoase peordonată.

)rin reprezentare grafică, se poate obţine o curbă asemănătoare

curbei Dauss, dar uşor prelungită spre dreapta, aşa cum esteprezentată %n figura nr. 9.2.

Figura nr.2.."urba 'aria!iei concentra!iei plasmatice /n func!ie de timp

după administrare extra'asculară [0]

0n mod similar, criteriul farmacoterapic e"aluează modul %n care"ariază efectul substanţei medicamentoase (pe ordonată %n funcţie detimp, care este reprezentat pe abscisă. 7eprezentarea grafică estesimilară celei anterioare, iar prin determinarea logaritmuluiconcentraţiei %n funcţie de timp se poate obţine timpul de %numătăţire.in reprezentări grafice, se pot determina următorii parametrii H3I:

, 6.S.1. (aria de sub curbă

, latenţa8

, efectul maim8

, timpul efectului maim8

15


16/192


, durata efectului8

, concentraţia minimă eficace8

, concentraţia maimă eficace8, concentraţia medie eficace (1.ss.

etermin!nd 6S1-ul, se află cantitatea totală de substanţămedicamentoasă din organism. 6ceastă determinare (concentraţiaplasmatică sau efectul %n funcţie de timp se poate realiza prin regulatrapezelor, care presupune sumarea suprafeţelor patrulaterelorrezultate pe 6S1 prin măsurători efectuate %ntre două inter"ale de timp.

1alcularea 6S1 se face cu autorul următoarei relaţii:

( ) ( ) ( ) ( )∑

−+++

−×+= ++

2...

2

11)11) nnnn t t C C t t C C

ASC

Figura nr. 2.2.#rafic care prezintă modul de determinare a )$".[0]

0n graficul din figura nr. 9.9. sunt prezentate trapezele rezultateprin determinarea concentraţiei la diferite inter"ale de timp şi

%nregistrarea lor pe graficul cartezian. iodisponibilitatea operează cudouă "ariabile:

, cantitate de substanţă medicamentoasă absorbită8, şi "iteza de absorbţie.

iodisponibilitatea, %n funcţie de metoda prin care estedeterminată, este de trei tipuri şi anume:

, biodisponibilitate absolută816


17/192


, biodisponibilitate relati"ă8

, biodisponibilitate optimă.

a. Biodisponibilitatea absolută#ste reprezentată de cantitatea de substanţă medicamentoasăcare este absorbită şi distribuită de la locul administrării %n teritoriulafectat. eterminarea concentraţiei substanţei medicamentoase %nbiofază este de cele mai multe ori foarte dificil de determinat sau chiarimposibil. 6"em %nsă la %ndem!nă determinarea concentraţiei

substanţei medicamentoase %n plasmă (circulaţia arterială, "enoasă,ştiind că această concentraţie este %n echilibru cu concentraţiasubstanţei medicamentoase la locul de acţiune. )entru determinareabiodisponibilităţii absolute, a unei forme farmaceutice cu o altăadministrare dec!t intra"asculară, se ia ca şi cale de referinţă caleaintra"asculară. 1alea de referinţă absolută este calea intraarterială,cale %n care este eliminat at!t primul pasa intestinal, hepatic şi

pulmonar. 6ceastă cale este dificil de abordat datorită unor neaunsuri.e aceea, %n mod frec"ent se utilizează, ca şi cale de referinţă absolută,calea intra"enoasă.

iodisponibilitatea se determină pe un anumit număr de indi"izi,care corespund din punct de "edere fiziologic pentru asemenea testărişi care se angaează să respecte condiţiile impuse de studiu, %n urmasemnării unui consimţăm!nt informat.

)entru determinarea biodisponibilităţii absolute se utilizeazăurmătoarele relaţii:

, abs. $Hcantitatea absorbită din preparatul testat cantitateaabsorbită din preparatul administrat intra"enosI 2JJ8

, F $ 6S1 p.o. 6S1 i.". H3I8

, F $ 6S1 p.o. 6S1 i.a. H3I8

, F $ fracţie de substanţă absorbită peroral8, 6S1 $ aria de sub curbă8

, p.o. $ peroral8

, i.". $ intra"enos8

, i.a. $ intraarterial.

17


18/192


0n situaţia %n care nu se pot utiliza aceleaşi doze pentru ambelecăi şi pentru substanţe medicamentoase cu farmacocinetică liniară,formulele anterioare se pot corecta %n următorul mod:

..

..

..

..

o p

vi

vi

o p

D

D

ASC

ASC F ×= 8 H3I

%n care $ doza +aloarea lui F trebuie să fie c!t mai aproape de 2.

+ariaţii acceptabile ale lui F sunt %ntre J,@5-2#istă medicamente cu biodisponibilitate absolută per os foarte

mare (FKJ,3. 0n continuare sunt prezentate substanţemedicamentoase cu biodisponibilitate per os foarte mare şi FKJ,3 ca deeemplu: amoicilina, cefaleina, clonidina, indometacin, metronidazol,fenobarbital, sulfametoazol, trimetoprim, teofilină, acid "alproic etc. 1!nd la administrarea per os biodisponibilitatea absolută estemai mică dec!t @5L (F J,@5, datorită unei absorbţii incomplete saudatorită unor biotransformări, %n cazul primului pasa se impune să fie

luate următoarele măsuri de ordin terapeutic:, alegerea altei căi de administrare, ca de eemplu %n cazul:

nitroglicerinei, izoprenalinei, care se administrează sublingual8

, administrarea per os a unor doze mai mari, pentru atingereaconcentraţiei sanguine a medicamentelor %n domeniul terapeutic,ca de eemplu: oacilina, neostigmina, nifedipina etc.

)entru substanţe medicamentoase cu FJ.@5 se impunedeterminarea detaliată a biodisponibilităţii absolute. #istă substanţe medicamentoase care suferă un prim pasaputernic la administrarea perorală, ca de eemplu: hormonipolipeptidici (insulină, 61', hormoni steroizi seuali (testosteroniIetc.

b. Biodisponibilitatea relati'ă

)entru determinarea biodisponibilităţii relati"e, se utilizeazăurmătoarele relaţii:

1))standard preparatuldinabsorbitacanttatea

testat preparatuldinabsorbitasubstantadecantitatea×=rel BD

1))×= R

T rel

ASC

ASC BD , %n care:

1%


19/192


6S1 ' $ aria de sub curbă a preparatului testat,6S17 $ aria de sub curbă a preparatului de referinţă. iodisponibilitatea relati"ă se determină %n următoarele situaţii:

, c!nd substanţa medicamentoasă nu poate fi administratăintra"ascular8

, c!nd se e"aluează biodisponibilitatea unei substanţeimedicamentoase administrate pe două căi diferite8

, c!nd se studiază biodisponibilitatea unui produs generic

comparati" cu produsul ino"ator (leader - primul produs introdus %n terapie. )entru determinarea biodisponibilităţii relati"e este ne"oie, %nafară de determinarea 6S1 (care eprimă cantitatea de substanţămedicamentoasă absorbită, şi de "iteza cu care substanţamedicamentoasă este transferată %n circulaţia sistemică. 1hiar dacă două suprafeţe 6S1 sunt egale, ele pot diferi ca

poziţie %n grafic, datorită modului de realizare a 6S1 %n raport cu timpul.

c. Biodisponibilitatea optimă [01 22] )rin determinarea biodisponibilităţii optime se e"aluează douăforme farmaceutice, dintre care una este forma de referinţă cubiodisponibilitate maimă. Scopul determinării este găsirea formei cubiodisponibilitate optimă pentru o anumită cale de administrare. 0n

continuare se "a prezenta %n ordine descrescătoare biodisponibilitatearelati"ă optimală a diferitelor forme farmaceutice administrate per os:

, soluţie apoasă8

, emulsie


20/192


-iar dacă+ n !eneral+ este "alabilă ordinea prezentată anterior+ totuşi ea

prezintă relati"itate+ deoarece este dependentă at/t de substanţa medicamentoasă

respecti"ă+ c/t şi de substanţele au$iliare utilizate.

2.2.,. Aspecte privind studiile de biodisponibilitate

6ceste studii sunt obligatorii %n numeroase situaţii, ca deeemplu:

, formularea unor substanţe acti"e noi8

, pentru modificarea formei farmaceutice8, c!nd se schimbă calea de administrare8

, pentru studiul influenţei unor factori fiziologici ("!rstă, se etc.8

, pentru studiul influenţei unor factori patologici (afecţiunihepatice etc.8

, pentru studiul interacţiunilor dintre diferite substanţe acti"e, pre-zente %ntr-o formă farmaceutică8

, pentru studii farmacocinetice8, pentru studii de cronofarmacologie etc. )entru efectuarea acestor studii se impun c!te"a reguli care sunt

stipulate %n protocolul de determinare a biodisponibilităţii, şi anume:, se stabileşte scopul studiului8

, se stabilesc metodele de analiză a substanţelor medicamentoase

, se aleg subiecţi umani sănătoşi de "!rste apropiate, acelaşi se,aceeaşi greutate şi care desfăşoară acti"itate asemănătoare8

, se stabilesc condiţiile eperimentale (calea de administrare,frec"enţa prele"ării probelor, tipul alimentaţiei etc..

2.3. "actori care influenţea-ă biodisponibilitatea2.3. "actori care influenţea-ă biodisponibilitatea

iodisponibilitatea substanţelor medicamentoase estedependentă de diferiţi factori, şi anume:

, factori dependenţi de medicament8, factori dependenţi de organism8

, factori dependenţi de alte condiţii.

2)


21/192


2.3.1. "actori dependenţi de medicament

Factorii dependenţi de medicament, care influenţează biodis-

ponibilitatea medicamentelor, pot fi %mpărţiţi %n următoarele grupe:, factori dependenţi de substanţa medicamentoasă8, factori dependenţi de forma farmaceutică.

2.3.1.1. "actori dependenţi de substanţa medicamentoasă

0n continuare "om prezenta factorii dependenţi de substanţamedicamentoasă, care influenţează biodisponibilitateamedicamentelor, şi anume:

a. #radul de dispersie a substan!ei medicamentoase 0n general, "iteza de dizol"are şi absorbţia creşte proporţional cucreşterea gradului de dispersie.

b. $olubilitatea substan!elor izol"area substanţelor medicamentoase are loc c!nd gradul de

dispersie creşte p!nă la ni"el molecular şi substanţa este solubilă %n

lichidul biologic eistent la locul administrării.+iteza de dizol"are este dependentă de anumiţi factori, care suntcuprinşi %n următoarea relaţie:

'# C CsS Kd dt

dcV −××== - relaţia lui NoOes - EithneO

Bd $ constanta de dizol"are a substanţei medicamentoase8S $ suprafaţa de schimb substanţă-sol"ent8

1s $ concentraţia de saturaţie81 $ concentraţia substanţei medicamentoase la timpul t, %n "olumultotal de sol"ent.

1s depinde de solubilitatea substanţei respecti"e.0n "i"o, 1 tinde spre zero %n raport cu 1s, iar relaţia anterioară

poate fi scrisă astfel.

CsS Kd dt

dcV ××==

Solubilitatea substanţelor depinde de următorii factori:

, caracteristicile fizice a substanţei medicamentoase8

, structura chimică a substanţei medicamentoase8

, pBa (constanta de disociere a substanţei etc.

21


22/192


b1. $tarea fizică a substan!ei medicamentoase Solubilitatea substanţelor este dependentă de următoarele carac-

teristici, şi anume:b... $tarea amorfă1 polimorfism sau starea cristalină a substan!ei

Formele amorfe ale aceleiaşi substanţe medicamentoase suntmai hidrosolubile dec!t formele cristaline. Formele polimorfe metastabile sunt mai hidrosolubile dec!tformele polimorfe stabile.b..2. Forma hidratată sau anhidră

Forma anhidră a aceleiaşi substanţe medicamentoase este maisolubilă dec!t forma hidratată.b2. $tructura chimică

izol"area substanţelor %n lichidul biologic de la loculadministrării şi biodisponibilitatea sunt influenţate şi de acestparametru.

izol"area şi biodisponibilitatea pot fi influenţate prinurmătoarele modificări structurale, ca de eemplu:b.2.. rin formare de săruri

Substanţelor medicamentoase slab acide şi slab bazice li sepoate mări hidrosolubilitatea prin transformare %n săruri, ca deeemplu:

, alcaloizii sunt transformaţi %n săruri prin combinare cu acizi %n

săruri, ca de eemplu: papa"erină hidroclorică, atropină sulfuricăetc.8

, substanţele medicamentoase sub formă de acizi slabi setransformă %n săruri prin reacţii cu baze, ca de eemplu:fenobarbital sodic etc.

)rin formarea de săruri nu creşte %ntotdeauna hidrosolubilitatea.0n continuare se "a prezenta solubilitatea %n ordine

descrescătoare a diferitelor săruri ale penicilinei, comparati" cupenicilina: penicilină sodică K penicilină potasică K penicilină calcică Kpenicilină K procain penicilina K benzatin penicilina H3I.b.2.2. rin formare de esteri

#sterificarea este utilizată din di"erse moti"e, ca de eemplu:

, mascarea gustului neplăcut al unor substanţe medicamentoase(palmitat de cloramfenicol8

22


23/192


, pentru a %mpiedica degradarea substanţei %n tractul digesti"(propionat de eritromicină8

, pentru realizarea de structuri retard (esterii hormonilor steroizi8

, pentru creşterea hidrosolubilităţii (hidrocortizon hemisuccinat.b.2.. rin modificarea 'alen!ei

)rin modificarea "alenţei se poate modifica absorbţia, ca deeemplu: Fe9? este mai absorbabil dec!t Fe;?

c. #radul de disociereDradul de disociere influenţează hidrosolubilitatea substanţei şi

depinde de diferenţa dintre pBa-ul substanţei şi de p-ul de la locul deadministrare. Modificarea p-ului influenţează hidrosolubilitateasubstanţelor %n următorul mod:

, pentru substanţe medicamentoase sub formă de acizi slabi,substanţele auiliare bazice cresc hidrosolubilitatea8

, pentru substanţe medicamentoase sub formă de baze slabe,substanţele auiliare acide cresc hidrosolubilitatea8

)rin modificarea gradului de disociere, respecti" al coeficientuluide partiţie, sunt modificate nu numai hidrosolubilitatea, ci şi transferulsubstanţelor prin membranele biologice, ca de eemplu:

, creşterea concentraţiei formei ionizate scade concentraţia formeineionizată, care este mai liposolubilă, scăz!nd astfel transferulprin difuziune simplă8

, scăderea concentraţiei formei ionizate creşte concentraţia formei

neionizate8, p-urile etreme fa"orizează disocierea şi dizol"area, dar

defa"orizează transferul pasi". #ste importantă găsirea unui p optim pentru realizarea

transferului prin membrane biologice. d. %ărimea moleculei

&nfluenţează, de asemenea, modalităţile de transfer prinmembrane şi implicit biodisponibilitatea diferitelor substanţe, deoareceprin porii apoşi pot tra"ersa odată cu apa substanţe solubile %n apădependent de raportul dintre mărimea moleculei şi mărimea porilormembranei respecti"e.

e. *oza

23

F l i lă


24/192


)rin creşterea dozei se ating concentraţii plasmatice terapeuticechiar la substanţe medicamentoase care au biodisponibilitate perorală

mică, ca de eemplu: neostigmina.2.3.2. "actori dependenţi de organism

Factorii dependenţi de organism pot fi %mpărţiţi %n două grupe:

, factori generali, factori "alabili pentru fiecare cale deadministrare8

, şi factori specifici pentru o anumită cale de administrare, stare

fizio-patologică etc.&n continuare se "or prezenta principalii factori dependenţi de organismcare influenţează biodisponbilitatea, fără a-i %ncadra strict %n una dinsubgrupele menţionate anterior.2.3.2.1. ipul de membrană biologică

in punct de "edere al permeabilităţii a"em următoarele tipuride membrane biologice:

a. %embrane lipidice u3or permeabile pentru medicamente lipofile 3i

neionizabile

, pielea8, mucoasa bucală8, mucoasa gastrică8, bariera s!nge lichid cefalorahidian8

, bariera s!nge S.N.1.8, epiteliul tubular renal.

b. %embrane lipidice cu pori u3or permeabili pentru medicamente

lipofile 3i neionizate 3i cu permeabilitate mică pentru medicamentele

hidrofile 3i cu moleculă a'4nd greutate moleculară relati'ă mare

, mucoasa intestinului subţire8, mucoasa colonului şi a rectului8

, mucoasa nazală8, mucoasa oculară8, mucoasa "ezicii urinare8, bariera s!nge lapte.

c. %embrane lipidice cu pori mari permeabili pentru medicamente

lipofile 3i hidrofile cu greutate moleculară mare

, al"eolele pulmonare8

24

F l i lă


25/192


, capilarele din piele şi muşchi8, placentă8, bariera lichid cefalorahidian s!nge8

, bariera S.N.1. s!nge8, bariera s!nge ficat8, bariera ficat bilă.

d. %embrane poroase u3or permeabile pentru substan!e

medicamentoase cu masă moleculară relati'ă foarte mare1 chiar p!năla 5J.JJJ u.a.m. (unităţi atomice de masă:

, glomerulii renali.2.3.2.2. p/0ul lichidelor apoase aflate n contact cumembranele absorbante

1antitatea de substanţă absorbită prin difuziune simplă estedependentă de corelaţia %ntre pBa şi p.

p-ul diferitelor compartimente biologice, separate de membranepermeabile este prezentat %n continuare.

a. p5-ul lichidelor biologice din diferite segmente ale tractului digesti' - p-ul din ca"itatea bucală $ 4,@ P @,98

, p-ul conţinutului gastric $ 2,J P ;,J8, p-ul conţinutului duodenal $ A,Q P Q,98, p-ul conţinutului eunal $ @,5 P Q,J8, p-ul conţinutului din colon $ @,J P @,58, p-ul conţinutului rectal $ 5,5 P @,5.

b. p5-ul existent /n alte regiuni ale organismului căptu3ite demucoase

, p-ul conţinutului "aginal $ ;,5 P A,98, p-ul conţinutului uretral $ 5,J P @,J8

, p-ul secreţiilor conuncti"ale $ @,; P Q,J8

, p-ul secreţiilor nazale $ 4,J P @,5.2.3.2.3. ariaţii ale p/0ului gastric cu implicaţii asupra

biodisponibilităţii

, p-ul conţinutului gastric "ariază %n funcţie de "!rstă, şi anume:la nou-născut p-ul este neutru, aung!nd la un p acidasemănător adulţilor doar %n urul "!rstei de aproimati" trei ani8

, p-ul gastric la femei gra"ide creşte cu AJL faţă de normal8

25

Farmacologie generală


26/192


, eistă stări patologice %n care p-ul nu are "alori fiziologice, cade eemplu: hipoclorhidria, aclorhidria, hiperclorhidria etc.8

, p-ul diferă %n funcţie de bioritm, ca de eemplu: scade %n timpulnopţii (%n timpul somnului, rezult!nd acidoză.

2.3.2.$. umărul de membrane traversate

iodisponibilitatea medicamentelor este dependentă at!t denumărul, c!t şi de tipul de membrane tra"ersate. in acest punct de

"edere, eistă două tipuri de căi, care presupun diferenţe pri"ind tipulşi numărul de membrane tra"ersate, şi anume:a. "ăi naturale =a acest ni"el, absorbţia se realizează prin tra"ersarea a douătipuri de membrane, şi anume:

, epiteliul mucoasei respecti"e8, şi endoteliul capilar din ţesutul subepitelial.

b. "ăi artificiale=a acest ni"el, absorbţia se realizează prin tra"ersarea unui

singurtip de membrană biologică, şi anume endoteliul capilar. atorităacestui fapt, biodisponibilitatea formelor farmaceutice administrateparenteral este superioară formelor administrate pe căi naturale, cudouă ecepţii: administrarea sublinguală şi al"eolară.

2.3.2.,. !uprafaţa membranei #istă membrane biologice cu suprafaţă foarte mare, prin careabsorbţia se realizează %n procent ridicat, ca de eemplu:

, mucoasa intestinului subţire, care are aproimati" 2JJ m98

, mucoasa epiteliului al"eolar, care are aproimati" 2JJ m9.2.3.2.. #+istenţa membranelor biologice subţiri

6cest tip de membrane fa"orizează absorbţia, iar ca eemple

amintim:, mucoasa sublinguală8, epiteliul al"eolar.

2.3.2.4. impul de contact

#istă locuri de administrare %n care timpul de contact cu mucoa-sa prin care are loc absorbţia este mare, ca de eemplu:

26



27/192


, calea perorală, la ni"elul intestinului8, calea intramusculară8, calea subcutanată etc.

#istă factori care tind să influenţeze timpul de contact prinreducerea sau prelungirea acestui timp. 0n continuare se "or prezentac!ţi"a dintre factorii care inter"in %n modul amintit anterior %n cineticamedicamentului, şi anume:a. Factori care reduc timpul de contact

, la ni"elul căii sublinguale, secreţiile sali"are8

,la ni"elul mucoasei oculare, secreţia lacrimală8

, la ni"elul ca"ităţii nazale, secreţia nazală etc.8b. Factori care prelungesc timpul de contact intre factorii care prelungesc timpul de contact %n cadruladministrării perorale amintim : prezenţa alimentelor %n tractul digesti".2.3.2.5. asculari-aţia )i debitul circulator local

#istă mucoase foarte bine "ascularizate, unde absorbţia este

ridicată, ca de eemplu:, mucoasa intestinală ("ase limfatice, "ase sanguine8, mucoasa nazală8, mucoasa sublinguală.

2.3.2.6. #fectul primului pasa7 8intestinal9 hepatic )i pulmonar:

6cest efect se manifestă prin metabolizarea substanţeimedicamentoase %nainte de transferul acesteia %n circulaţia sistemică,

a"!nd ca rezultat scăderea biodisponibilităţii. #ste ocolit total primulpasa, la cele trei ni"eluri amintite anterior, numai de cătremedicamentele administrate intraarterial sau intracardiac.

=a administrarea medicamentelor pe alte căi este prezent %n moddiferit primul pasa, şi anume:

, primul pasa pulmonar este %nt!lnit la medicamenteleadministrate: i."., sublingual, intrarectal inferior, intraosos,

intraseroase8, primul pasa hepatic şi pulmonar este %nt!lnit prin administrarea

medicamentelor %n calea rectală superioară8

, primul pasa intestinal, hepatic şi pulmonar este prezent laadministrarea medicamentelor pe cale perorală.

2.3.2.1;. *odul de administrare

27



28/192


#ste un factor care poate influenţa biodisponibilitatea %n funcţiede posologie, şi anume:

, administrarea prin perfuzare (administrare continuă8, administrarea ritmică8- administrare de preparate retard8

, administrarea sistemelor terapeutice8

, utilizarea terapiei la ţintă etc.2.3.2.11. "actori fi-iologici

6ceşti factori pot fi obişnuiţi sau particulari, ca de eemplu

factorii prezenţi %n: sarcină, alăptare, la copii, la bătr!ni sau influenţabioritmurilor asupra biodisponibilităţii etc.0n continuare se "or prezenta c!ţi"a factori care pot determina

modificarea biodisponibilităţii %n cadrul administrării perorale, şi anume:a. Factori care produc modificări ale func!iei aparatului digesti'

cu repercusiuni asupra biodisponibilită!ii

a.. 6aria!ii ale p5-ului gastrointestinal

p-ul gastric poate "aria %n funcţie de:, "!rstă: la nou-născut p-ul este egal cu: 4-Q8

, alimentele, cu ecepţia celor acide, cresc p-ul8, dereglări ale funcţiei secretorii gastrice (hipo sau hiperaciditate8

, administrarea de antiacide care cresc p-ul gastric.

1reşterea p-ului gastric influenţează biodisponibilitatea, prin"ariaţii ale absorbţiei, ca de eemplu:

, scade absorbţia gastrică a medicamentelor acide8, scade absorbţia Fe;?, deoarece %n aceste condiţii ionul de fier

tri"alent nu se mai reduce la ion de fier bi"alent, care este uşorabsorbabil8

, poate a"ea loc dizol"area precoce a preparatelor enterosolubile.a.2. 6aria!ii ale debitului sanguin local la ni'elul tractului digesti'

ebitul sanguin la acest ni"el, cu repercusiuni asupra absorbţiei,poate a"ea diferite surse de "ariaţie, şi anume:a.9.2.64rsta 0n primele luni de "iaţă, tensiunea arterială a nou-născutului estemai mare dec!t la adult, fapt care are consecinţe asupra debituluisanguin local.a.9.9. *iferite stări patologice1 ca

2%



29/192


, insuficienţa cardiacă, hipertensiunea arterială, hipotensiuneaarterială influenţează debitul sanguin local.

a.9.;. )limenta!ia poate influenţa debitul sanguin local, %n funcţie de

cantitate şi compoziţie.a.9.A. ozi!ia corpului culcat creşte debitul sanguin local.a.9.5. %edicamentele pot influenţa debitul sanguin local, ca de eemplu:

, "asodilatatoarele, "asoconstrictoarele etc.a.. 6aria!ii ale 'itezei de golire a stomacului

Surse de "ariaţie a "itezei de golire a stomacului pot fi di"erse, şianume:

, fiziologice ("!rsta, starea emoţională, poziţia corpului, stareasomn "eghe etc.8

, patologice (afecţiuni digesti"e, hepatice, metabolice etc. etc.8 Scăderea "itezei de golire a stomacului scade absorbţia

intestinală. Scăderea "itezei de golire a stomacului este %nt!lnită %n

diferite situaţii, ca de eemplu:- administrarea de substanţe medicamentoase antipropulsi"e8

, la nou-născut8, ingestia de lipide8, administrarea de medicamente antispastice8, %n ulcer gastric8

, infarct etc.

1reşterea "itezei de golire a stomacului este %nt!lnită %nurmătoarele situaţii: - ulcer duodenal, colecistită, administrarea de medicamente propulsi"e(metoclopramid etc.a.7. 6aria!ii ale motilită!ii intestinale

Sursele de "ariaţii ale motilităţii intestinale pot fi: "!rsta, stareapatologică, asocierea medicamentelor cu alimentele etc. Scăderea motilităţii intestinale este %nt!lnită la: bătr!ni, bolna"icu insuficienţă cardiacă etc. 1reşterea motilităţii poate a"ea loc după administrarea de:laati"e, propulsi"e, medicamente care scad absorbţia sistemică.a.8. 6aria!ii ale primului pasa9

2(



30/192

g g

)rimul pasa hepatic este dependent de clearance-ul hepatic,care, la r!ndul lui, depinde de următorii factori:

, clearance-ul hepatic intrinsec8, debitul sanguin hepatic8, fracţiunea de medicament nelegată plasmatic.

1learance-ul hepatic creşte proporţional cu creşterea factoriloramintiţi anterior. 1learance-ul hepatic poate "aria %n funcţie de anumiţifactori: stări patologice, interacţiuni medicamentoase.

Stările patologice care influenţează clearance-ul hepatic sunt:

, ciroza şi hepatita produc scăderea clearance-ul hepatic intrinsec,cresc!nd astfel fracţiunea liberă plasmatică8

, insuficienţa cardiacă scade debitul sanguin hepatic, conduc!ndla scăderea clearance-ului hepatic al medicamentelor cuclearance hepatic intrinsec crescut, ca de eemplu: propranolol8

, hipertiroidia creşte metabolismul bazal şi biotransformările

hepatice8, hipotiroidia scade metabolismul bazal şi biotransformările

hepatice8, insuficienţa renală scade legarea plasmatică a medicamentelor.

&nteracţiunile medicamentoase pot influenţa clearance-ul hepaticintrinsec %n următorul mod:

, medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital, fenitoină,

carbamazepină, rifampicină cresc clearance-ul hepatic intrinsec8, medicamente inhibitoare enzimatice (fenilbutazonă, cimetidină,

contracepti"e perorale, anticoagulante cumarinice,cloramfenicol scad clearance-ul hepatic intrinsec şi primul pasahepatic.

ebitul sanguin hepatic poate fi modificat prin administrare de"asodilatatoare şi "asoconstrictoare. #fectul factorilor care influenţează

primul pasa şi clearance-ul hepatic este important %n cazulmedicamentelor care au clearance-ul hepatic ridicat şibiodisponibilitate perorală redusă, ca de eemplu: R-adrenolitice(propranolol, lidocaină, "erapamil, antidepresi"e triciclice(amitriptilină, morfină etc.

b. :nfluen!a bioritmului asupra biodisponibilită!ii perorale [0]

3)



31/192

0n urma cercetărilor, s-au e"idenţiat la om "ariaţii fiziologicelegate de bioritm, şi anume:

, acti"itatea enzimatică la om este maimă la ora Q8

, "iteza de golire a stomacului creşte cu peste 5JL la ora Q,comparati" cu ora 9J etc.

ioritmul influenţează biodisponibilitatea prin influenţa transportuluitransmembranar, al biotransformărilor şi al efectului primului pasa.

c. :nfluen!a sarcinii asupra biodisponibilită!ii medicamentelor

administrate peroral

Starea de gra"iditate influenţează biodisponibilitatea %nurmătorul mod:

, %n timpul sarcinii scade motilitatea gastrointestinală,determin!nd scăderea "itezei de golire a stomacului cu circa ;J-5JL8

, scade secreţia acidă cu aproimati" AJL, %n trimestrul &. 1a rezultat al acestor modificări fiziologice, rezultă următoarele

"ariaţii ale biodisponibilităţii:, scăderea "itezei de absorbţie, datorită scăderii "itezei de golire a

stomacului, duce la scăderea biodisponibilităţii8

, creşte absorbţia gastrică a medicamentelor c!nd scade "iteza degolire a stomacului, datorită prelungirii timpului de contact cumedicamentul8

, absorbţia acizilor şi bazelor este realizată %n corelaţie cu

diferenţa pBa-p.2.3.2.12. "actori patologici care influenţea-ă

biodisponibilitatea la administrarea perorală

iferite %mbolnă"iri ale aparatului digesti" pot influenţa proceselefarmacocinetice cu repercusiuni asupra biodisponibilităţii, ca deeemplu:

, hipoclorhidria modifică absorbţia %n detrimentul substanţelor

acide8, hiperclorhidria modifică absorbţia %n detrimentul substanţelor

bazice8

, atrofia mucoasei intestinale ("ilozităţilor poate duce la osuferinţă numită malabsorbţie, rezult!nd o scădere a absorbţiei,respecti" a biodisponibilităţii8

31



32/192

, di"erticuloza intestinală poate conduce, de asemenea, lamalabsorbţie intestinală, di"erticulii fiind nişte ca"ităţi %n care sepot acumula resturi din conţinutul intestinal şi se pot dez"olta

diferiţi germeni patogeni8, diareea scade biodisponibilitatea etc.8

2.3.3 "actori dependenţi de alte condiţii

2.3.3.1. "actori dependenţi de asocierea medicament 0

medicament

&nteracţiunile medicament-medicament pot apărea la diferiteni"eluri (loc de absorbţie, la ni"elul etapelor farmacocinetice etc..6cest tip de interacţiuni pot fi de două feluri:

a. :nterac!iuni directe intre interacţiunile care se %ncadrează %n această grupă,

amintim:

, creşterea p-ului gastric de către antiacide sau de cătreantiulceroase, anti 9 (cimetidină, factori fa"orizanţi pentru di-zol"area preparatelor enterosolubile sau a unor substanţe acti"e8

, administrarea de adsorbanţi cum sunt caolinul, cărbunele, potadsorbi anumite substanţe medicamentoase8

, interacţiunea dintre ionii bi"alenţi, 1a9?, Mg9?, care formeazăcomplecşi neabsorbabili cu anumite substanţe medicamentoase,ca de eemplu cu tetraciclina etc.8b. :nterac!iuni indirecte6cest tip de interacţiuni apar c!nd se asociază medicamente

care acţionează asupra unor funcţii ale aparatului digesti" şicardio"ascular, a"!nd repercusiuni asupra: clearance-ului hepatic,fluului sanguin hepatic, "itezei de golire a stomacului etc.

0n continuare se "or prezenta c!te"a tipuri de interacţiuniindirecte şi modul %n care aceste interacţiuni influenţeazăbiodisponibilitatea, ca de eemplu:

32



33/192

, este scăzută "iteza de absorbţie intestinală de cătremedicamente care scad "iteza de golire a stomacului, ca deeemplu: antispastice parasimpatolitice, morfinomimetice etc.8

, este mărită absorbţia intestinală de către medicamentele carecresc "iteza de golire a stomacului, ca de eemplu: propulsi"ele(metoclopramid etc.8

, biodisponibilitatea este crescută, rezult!nd chiar uneori efectead"erse datorate supradozării, c!nd se administreazămedicamente care scad fluul sanguin hepatic (propranolol,lidocaină, scăz!nd astfel clearance-ul hepatic almedicamentelor cu coeficient de etracţie hepatic ridicat, ca deeemplu: morfină, nifedipină, propranolol etc.8

, biodisponibilitatea este crescută de către medicamentele careinhibă enzimele microzomiale (cimetidină, cloramfenicol,scăz!nd astfel clearance-ul hepatic8

, biodisponibilitatea unor medicamente, ca Earfarina, este

scăzută de către medicamentele inductoare enzimatice(fenobarbital, fenitoin, rifampicină, rezult!nd concentraţii %ndomeniul subterapeutic.

2.3.3.2. "actori dependenţi de interacţiuni medicament0

alimente

)rezenţa alimentelor %n tractul digesti" influenţează negati"biodisponibilitatea medicamentelor administrate peroral prin

următoarele mecanisme:, interacţiuni de ordin chimic, biofarmaceutic sau farmaceutic8

, prin reducerea contactului substanţelor medicamentoase cusuprafaţa mucoaselor.

atorită acestui fapt se recomandă ca medicamentele să fieadministrate %n inter"alele dintre mese, şi anume: %ncep!nd cu douăore după m!ncare şi p!nă la o oră %naintea mesei următoare.

Fac ecepţii de la această regulă c!te"a categorii demedicamente:

, medicamente iritante pentru mucoasă, care se administreazădupă m!ncare (săruri de Fe, de B, indometacin etc.8

, medicamente cu indicaţii speciale, cum sunt: anoreigenele,care se administrează cu ;J de minute %naintea mesei8

33



34/192

, medicamentele antiacide, care se administrează la ;J-4J minutedupă m!ncare.&nteracţiunile dintre alimente şi medicamente pot fi de

asemenea:, directe8, indirecte.

a. :nterac!iuni medicamente-alimente directe

6cest tip de interacţiuni poate a"ea la bază diferite mecanisme,ca de eemplu:

, mecanisme fizico-chimice (absorbţie cu eliminarea digesti"ă amedicamentelor, interacţiuni eercitate de absorbanteleacidităţii gastrice8

, complearea ionului de 1a din produsele lactate cu tetraciclina,rezult!nd complecşi neabsorbabili8

, modificarea p-ului prin administrarea concomitentă amedicamentelor cu băuturi acidulate8

b. :nterac!iuni indirecte medicament-alimente 6cest tip de interacţiuni poate a"ea diferite mecanisme, ca deeemplu:

, modificarea funcţiilor motorii şi secretorii ale aparatului digesti"8, modificarea acti"ităţii enzimatice prin inducţie sau inhibiţie

enzimatică. 0n continuare "om da eemple de alimente care acţionează %n

modul prezentat anterior:, băuturile alcoolice stimulează enzimele, conduc!nd la creşterea

biotransformării unor medicamente, cum sunt: hipoglicemianteleperorale, anticoagulantele cumarinice etc.8

, lichidele bogate %n proteine cresc "iteza circulaţiei sanguinelocale, cresc!nd absorbţia prin mecanism pasi"8

, glucoza scade circulaţia sanguină din teritoriu, scăz!nd absorbţia

prin mecanism pasi".

34



35/192

C A P I T O L U L IIIC A P I T O L U L IIIFARMACOCINETICA GENERALĂFARMACOCINETICA GENERALĂ


Farmacocinetica studiază traseul parcurs de medicament %norganism de la ingerare p!nă la eliminare, e"alu!nd diferite aspectecalitati"e şi cantitati"e legate de farmacon %n funcţie de dozaadministra- tă şi de calea de administrare utilizată.

#tapele farmacocinetice se derulează, %n cea mai mare parte atimpului, simultan. iferite aspecte legate de "iteza fiecărei etape şi

profilul farmacocinetic sunt specifice fiecărei substanţemedicamentoase.#tapele farmacocinetice au fost prezentate dea %n capitolul

anterior şi sunt următoarele:a. )bsorb!ia #ste procesul prin care are loc transferul substanţei medicamen-

toase din mediul etern %n mediul intern al organismului, şi %n special %n

spaţiul intra"ascular.b. *istribu!ia #ste procesul prin care are loc transferul substanţei

medicamentoase din compartimentul central %n alte compartimentehidrice.

c. %etabolizarea (biotransformarea,

35



36/192

#ste procesul prin care substanţele medicamentoase caretra"ersează membranele biologice pe principiul lipofiliei sunttransformate %n produşi cu hidrofilie mai ridicată şi %n modul acesta

este facilitată eliminarea lor din organism.d. +liminarea #ste procesul prin care substanţele medicamentoase sau

metaboliţii rezultaţi %n urma biotransformărilor sunt %ndepărtate dinorganism.

3.2.


37/192

depinde de structura chimică a substanţei medicamentoase, fiecaresubstanţă a"!nd un profil farmacocinetic propriu.

Membranele biologice au o grosime de QJ-2JJ 6ngstromi. )e

l!ngă separarea diferitelor compartimente hidrice, ele controleazăschimburile de substanţă dintre compartimente.

Singer şi Nicolson au propus %n anul 23@9 pentru membrane ostructură de mozaic, formată din straturi bimoleculare cu proprietăţifluide.

0n compoziţia membranelor intră glicoproteine, lipoproteine,precum şi diferite grupări ionice sau polare %nt!lnite pe suprafeţele

acestora.0n urma unor interacţiuni ale diferitelor substanţe endogene sau

eogene cu receptorii aflaţi pe membranele biologice, acestea potsuferi schimbări, prin modificări ale orientării spaţiale a compuşilorrezultaţi şi, ca urmare, deschiz!ndu-se canale sau pori a căror

dimensiune este de p!nă la Q 6° la ni"elul membranelor celulare şi de

p!nă la 4J-QJ de 6°

la ni"elul capilarelor.0n afară de deschiderea unor canale ionice, efectul interacţiuniimediator - receptor poate consta %n mobilizarea unor enzime care aurolul de a mobiliza anumiţi mesageri secunzi. )otenţialul necesartransferului prin membrane este dependent de diferiţi factori, care "orfi prezentaţi %n continuare.

'ra"ersarea membranelor biologice de către substanţele

medicamentoase depinde de următorii factori:a. Factori dependen!i de membrane biologice1 şi anume: - conţinut lipidic8 - eistenţa unor sisteme de transport specializat8 - polarizarea membranei8 - prezenţa porilor8 - starea fizic-patologică a membranei.

b. Factori dependen!i de substan!a medicamentoasă - masa moleculară8 - structura chimică8 - constanta de ionizare(pBa8 - doza8 - lipo- sau hidrosolubilitatea substanţei medicamentoase etc.

37



38/192

c. Factori care depind de mediul existent la cele două suprafe!e alemembranelor biologice: - p-ul8

- legarea de proteine8 - "ascularizaţie8 - debit sanguin etc.

Substanţele medicamentoase pot tra"ersa membranele biologiceprin două modalităţi, şi anume: - transfer pasi"8 - transfer specializat.3.2.1.1. *odalităţi de transfer pasiv al substanţelor

medicamen0toase la nivelul membranelor biologice

=a acest ni"el se cunosc următoarele modalităţi de transferpasi":

- difuziunea simplă8 - şi filtrarea.

a. *ifuziunea simplă#ste o modalitate de transfer care nu presupune consum

energetic şi se bazează pe diferenţa de concentraţie a substanţei lani"elul celor două feţe ale membranei, difuziunea a"!nd loc %n sensulgradientului de concentraţie. 6cest transfer este dependent de mai

mulţi factori, şi anume: - dimensiunea moleculelor (moleculele mai mici difuzează mai rapid8 - liposolubilitatea substanţei. Substanţele difuzează cu at!t mai uşorcu c!t coeficientul de partiţie este %n fa"oarea lipofiliei. )este un anumitgrad de solubilitate, substanţa răm!ne absorbită la ni"elulmembranelor biologice8 - gradul de ionizare, care este dependent de polaritatea moleculei.

Membranele biologice sunt uşor tra"ersate de moleculeleneionizate, dar nu pot fi tra"ersate prin difuziune simplă de cătremoleculele ionizate şi de către substanţele legate de proteineleplasmatice. Maoritatea medicamentelor utilizate %n terapie sunt electroliţi slabi(acizi slabi şi baze slabe, soluţiile apoase conţin!nd amestecul demolecule neionizate şi ionizate %ntr-un anumit echilibru.

3%



39/192

6 $ 6- ? ?

6 $ molecule neionizate86- $ molecule ionizate8

)osibilitatea tra"ersării membranelor biologice de către substanţelemedicamentoase este dependentă de pBa (care este propriu fiecăreisubstanţe şi de p-ul eistent la locul absorbţiei. 1u autorul ecuaţiei#N#7S/N - 6SS#=61 se poate calcula procentul formei ionizate

%n funcţie de p, ca de eemplu:a2. )entru substanţe sub formă de acizi slabi:

[ ]

[ ] pH pKa

A

AH −=

−

lo!

H6I$concentraţia molară a formei neionizate8H6-I$ concentraţia molară a formei ionizate8H6-IH6I$2J(p-pBa

69. )entru substanţe sub formă de baze slabe:[ ]

[ ] pH pKa

B

BH −=

+

lo!

H?IHI $ 2J(pBa-p

H?I $ concentraţia molară a formei ionizate8HI $ concentraţia molară a formei ionizate.

1!nd pBa$p, cele două forme ionizată şi neionizată sunt %nconcentraţii egală de 5JL.

in cele afirmate rezultă, că pentru substanţele medicamentoaseacide, un p alcalin creşte procentul formei ionizate, iar pentru

substanţele medicamentoase bazice un p acid creşte procentul formeiionizate.1a urmare a acestui fapt, transferul substanţelor medicamentoase prinmembranele biologice este dependentă de p-ul lichidului biologic %ncare s-a dizol"at substanţa respecti"ă. in stomac, unde p-ul $ 2-9,se absorb bine substanţele medicamentoase acide, pe c!nd bazeleslabe sunt ionizate %n procent foarte mare şi neabsorbabile din stomac.

in intestinul subţire, unde p-ul este de la slab acid %n prima porţiunea duodenului p!nă la slab alcalin %n continuarea intestinului subţire, seabsorb bine substanţele medicamentoase bazice, pe c!nd acizi slabisunt ionizaţi %n procent foarte mare şi neabsorbabili din aceastăporţiune a tractului digesti".

b. Filtrarea

3(


d li d f i i


40/192

#ste o modalitate de transfer care nu presupune cost energetic şieste "alabilă pentru moleculele mici (molecule care au diametrul mai

mic dec!t Q6° hidrosolubile, care tra"ersează membranele biologice la

ni"elul porilor apoşi sub formă de soluţie apoasă, transferul realiz!ndu-se datorită diferenţelor de presiune osmotică de la cele două feţe alemembranelor biologice. Moleculele hidrosolubile cu dimensiuni maimari pot tra"ersa membranele biologice la ni"elul capilarelor, unde

diametrul porilor este de 4J-QJ 6°.3.2.1.2. *odalităţi de transfer speciali-at

=a multe substanţe medicamentoase, transferul prin membranenu se poate realiza %n modul prezentat anterior. )entru astfel desubstanţe este ne"oie de mecanisme specifice de transport, care suntreprezentate de substanţe cu anumite structuri chimice careinteracţionează cu substanţele medicamentoase, după caretra"ersează membrana biologică odată cu substanţa transportoare,facilit!nd %n modul acesta penetrarea prin membrane. )rin transport

acti" pot fi transportate transmembranar şi substanţe ionice.0n continuare se "or prezenta principalele modalităţi de transferspecializat transmembranar:

a. *ifuziunea acti'ă (ransportul acti',#ste transfer realizat %mpotri"a gradientului de concentraţie care

presupune cost energetic şi eistenţa unui transportor specific. 6cesttransportor leagă medicamentul la una din feţele membranelor

biologice, form!nd compleul substanţă medicamentoasă Preceptor,formă sub care tra"ersează membrana şi eliberează substanţa pepartea opusă a membranei. )roteina transportoare se caracterizeazăprintr-un maim de transport %n unitatea de timp, maim dependent desaturarea situsurilor de legare a substanţei medicamentoase petransportor. Substanţele asemănătoare din punct de "edere structuralintră %n competiţie pentru sediile de legare. 0n continuare se "or

prezenta c!te"a modalităţi de transfer acti", şi anume:- pompa calcică, reprezentată de 6')-aza calcică, care realizează

etruzia calciului din spaţiul intracelular %n spaţiul etracelular8

- pompa natrică, care transportă ionii de Na? %n afara celulei prinschimb cu ionii de potasiu, energia necesară procesului fiindprodusă de molecula de 6')8

4)


i d l t di t ib it if dil ţi % ti idă


41/192

- iodul este distribuit neuniform cu predilecţie %n tiroidă8

- aminoacizii 3i unele monozaharide (glucoza tra"ersează barierahematocefalică prin transport acti"8

- transferul unor acizi slabi sau baze slabe din spaţiul intra"ascularprin filtrarea glomerulară %n urina primară8

- eliminarea pe cale biliară a unor substan!e medicamentoase sau

metaboliţi.b. *ifuziunea facilitată#ste o modalitate de transfer care se realizează %n sensul

gradientului de concentraţie, nu presupune cost energetic, dar carenecesită eistenţa unui transportor specializat. i la această modalitatede transfer eistă concurenţă pentru un anumit situs de legare.

c. inocitoza#ste o modalitate de transfer care constă %n %nglobarea unor

substanţe lichide sub formă de picături %n"elite de membrane rezult!nd"ezicule, formă sub care substanţele sunt transferate intracelular sau

transmembranar, apoi are loc spargerea membranelor, iar conţinutul"eziculelor este eliberat %n citoplasmă. 0n acest mod sunt transferateprin membrane %n diferite compartimente hidrice "itaminele liposolubile(6, , #, F, B etc..

d. Fagocitoza)rocesul de transfer este asemănător pinocitozei, cu diferenţa că

%n "ezicule sunt %nglobate substanţe semisolide sau solide.

e. ransportul prin ioni pereche)rin această modalitate, membranele biologice pot fi tra"ersate

de substanţe puternic ionizate. Substanţele ionizate formeazăcomplecşi cu anumiţi compuşi endogeni (e. mucina, %n acest modfiind facilitat transferul prin membrane.3.2.1.3. *odalităţile de transfer prin membranele biologice

e+istente la nivelul diferitelor căi de absorbţie


42/192

0n continuare "or fi prezentate modalităţile de transfer eistentela ni"elul anumitor membrane semipermeabile sau organe, ca deeemplu:

- din ca"itatea bucală substanţele sunt transferate %n mediul intern alorganismului prin difuziune pasi"ă şi filtrare8 - din stomac substanţele sunt transferate %n mediul intern alorganismului prin difuziune pasi"ă8 - din intestinul subţire substanţele sunt transferate %n mediul internal organismului prin toate modalităţile de transport8 - din intestinul gros şi rect substanţele sunt transferate %n mediul

intern al organismului prin difuziune pasi"ă, filtrare şi pinocitoză8- prin tegumente substanţele sunt transferate %n mediul intern al

organismului prin difuziune şi filtrare.

3.2.2. =egarea substanţelor medicamentoase de proteinele plasmatice


43/192

mai slabe, ca de eemplu: legături Tan der Eaals, legături de hidrogenetc.

6lfa 2 acid glicoproteina leagă predominant medicamentele cu

caracter bazic.Formarea compleului substanţă medicamentoasă-proteină

plasmatică este un proces re"ersibil:$% < = $%-

SM $ substanţa medicamentoasă8) $ proteina plasmatică8SM-) $ compleul format %n urma interacţiunii substanţei

medicamentoase cu proteina plasmatică. 0n această reacţie %nter"in două constante ale "itezei de reacţieşi anume:B2$constanta de asociere8B9$constanta de disociere.

7eacţia prezentată anterior este re"ersibilă, eist!nd un echilibru %ntre substanţa medicamentoasă liberă şi cea legată plasmatic. 0ngeneral, legarea de proteinele plasmatice se realizează prin legăturipolare, dar eistă cazuri mai rare, c!nd substanţa medicamentoasă seleagă co"alent. =egătura din compleul format, rezultată %n urma interacţiuniisubstanţei medicamentoase cu proteina plasmatică, se caracterizeazăprin:

- afinitate8 - şi procent de fiare.6finitatea este eprimată prin constanta Ba, care este egală cu

raportul dintre constanta de asociere(B2 şi constanta de disociere (B9Ba$B2B9

Substanţele medicamentoase legate de proteinele plasmaticesunt inacti"e biologic, deoarece fracţiunea legată plasmatic nu poate

tra"ersa membranele biologice semipermeabile.Schimbări ale procentului de legare pot inter"eni %n următoarelesituaţii: - afecţiuni hepatice sau renale, c!nd procentul concentraţieiplasmatice al substanţei medicamentoase libere creşte8 - la administrarea simultană a mai multor medicamente careconcură pentru acelaşi situs de legare, a"!nd loc interacţiuni de

43


deplasare acest fenomen fiind prezent la medicamente acide intens


44/192

deplasare, acest fenomen fiind prezent la medicamente acide intensionizate %n s!nge, ca de eemplu: fenilbutazonă, anticoagulantecumarinice, antidiabetice etc. Medicamentele slab acide pot intra %n

competiţie cu compuşi endogeni cu structură similară etc.Sulfamidele, fenilbutazona etc., pot deplasa bilirubina de pe

proteinele serice, cresc!nd %n modul acesta bilirubina liberă cu efectneurotoic la nou-născut. 1unoaşterea procentului de legare serică esteimportantă %n terapie, deoarece %n anumite situaţii procentul formeilibere poate creşte mult, rezult!nd reacţii ad"erse intense.

3.3. #tape farmacocinetice3.3. #tape farmacocinetice

1u ecepţia administrării intra"enoase sau intraarteriale, c!ndsubstanţa medicamentoasă este introdusă direct %n spaţiulintra"ascular, la utilizarea altor căi de administrare se pune şiproblema absorbţiei.

#tapele 6M#, parcurse de substanţele medicamentoase

(ecept!nd formele administrate intra"enos, unde lipseşte absorbţia,se succed şi se suprapun parţial %n mod specific fiecărei substanţemedicamentoase, deoarece fiecare farmacon are un profilfarmacocinetic propriu. Medicamentele se administrează %ntr-unprocent mare peroral, absorbţia realiz!ndu-se la diferite ni"eluri aletractului digesti".

)rin administrarea perorală, absorbţia are loc predominant lani"elul intestinului subţire, care are o suprafaţă totală de absorbţiedeaproimati" 2JJ m9.

upă absorbţie, substanţa este preluată de circulaţia portală,aung!nd la ni"elul ficatului, unde poate suferi o metabolizare puternică(primul pasa hepatic, iar cantitatea de substanţă neetrasă aung!nd

%n diferite compartimente ale organismului după trecerea de pasaulpulmonar. Fracţiunea de substanţă etrasă cu ocazia celor trei pasaeeste dependentă de proprietăţile fizico - chimice ale acesteia.Medicamentele cu liposolubilitate ridicată şi cele cu dimensiuni micitra"ersează uşor diferitele membrane biologice, indiferent de calea deadministrare.

44


#liminarea substanţelor medicamentoase hidrosolubile şi a


45/192

ţ şmetaboliţilor se realizează predominant renal.

3.3.1. Absorbţia

3.3.1.1. Definiţie

)rin absorbţie se %nţelege fenomenul de transfer al substanţelormedicamentoase din mediul etern %n mediul intern al organismului (%ncare un rol deosebit %l are diseminarea sanguină, utiliz!nd căi naturalesau căi artificiale.

3.3.1.2. "actorii care influenţea-ă absorbţia medicamentelor

)rocesul absorbţiei este influenţat de di"erşi factori, şi anume:a. Factori care depind de medicament1 şi anume:

- structura chimică a substanţei medicamentoase (acizi,baze etc.8- proprietăţile fizico-chimice ale substanţei (pB a-ul etc.8- coeficientul de partiţie8- gradul de dispersie8- forma polimorfă, alotopia8- concentraţia8- forma farmaceutică8

b. Factori care depind de organism:- calea de administrare8- suprafaţa de absorbţie8

- factori fiziologici (circulaţia sanguină, p etc.8- factori fiziopatologici (inflamaţii etc.8- timpul de contact.3.3.1.3. >ăi de administrare a medicamentelor

Substanţele medicamentoase pot fi transferate %n mediul internal organismului utiliz!nd diferite căi de administrare.

6ceste căi pot fi %mpărţite %n două mari categorii, şi anume:

- căi naturale8- şi căi artificiale.

6legerea căilor de administrare depinde de mai mulţi factori, şianume:- locul acţiunii8- starea clinică a bolna"ului (%n stare de conştienţă sau nu, alte aspecteetc.8

45


- "iteza de instalare a efectului8


46/192

- şi alte aspecte legate de proprietăţile fizico-chimice ale substanţelormedicamentoase.

3.3.1.$. *odalităţi de absorbţie a substanţelormedicamentoase administrate pe diferite căi

A. "ăi naturale A.1 . )bsorb!ia pe cale bucală (sublinguală,

Mucoasa sublinguală este puternic "ascularizată, factor careinfluenţează poziti" absorbţia, %nsă suprafaţa de absorbţie este mică,de aproimati" J,J9 m9, şi timpul de contact cu medicamentele este

relati" scurt, factor care influenţează negati" absorbţia.Substanţele medicamentoase absorbite la acest ni"el sunt

transferate %n "ena ca"ă superioară, apoi %n inimă, aung!nd %ncontinuare %n mica şi respecti" marea circulaţie, e"it!nd %n acest modprimul pasa intestinal şi hepatic c!t şi alte posibile degradări alesubstanţelor medicamentoase %n tractul digesti". 6"antaele acesteiadministrări sunt: o absorbţie ridicată a substanţelor medicamentoase,

c!t şi o instalare mai rapidă a efectului farmacodinamic.0n general, pe această cale se absorb bine substanţele puternic

liposolubile şi acti"e %n doze mici, ca de eemplu: nitroglicerina,izoprenalina, hormonii estrogeni etc.

=a acest ni"el au loc următoarele modalităţi de transfer, şianume: difuziunea şi filtrarea. A.2. )dministrarea pe cale perorală

6ceastă cale este cea mai utilizată, a"!nd printre altele şia"an-taul autoadministrării.

6bsorbţia medicamentelor administrate %n acest mod esterealizată la mai multe ni"eluri, şi anume %n:

, stomac8

, intestinul subţire8, şi rect.

6bsorbţia substanţelor medicamentoase la aceste ni"eluri estedependentă de mai mulţi factori, ca de eemplu:

, factori fiziologici cu caracter general (p, sisteme enzimatice,motilitate, circulaţie sanguină etc.8

46


, factori fiziologici particulari ("!rstă, gra"iditate etc.8


47/192

, factori patologici (hipo- sau hiperaciditate, tulburări de motilitateetc.8

, asocieri medicamentoase8, formă farmaceutică8, particularităţi farmaceutice ale substanţei8

, momentul administrării (%nainte de m!ncare, după m!ncare,dimineaţa, seara etc. etc8.

0n continuare se "or prezenta modalităţile de absorbţie asubstanţelor medicamentoase la aceste ni"eluri.

a. )bsorb!ia substan!elor medicamentoase din stomacSuprafaţa de absorbţie la acest ni"el este de aproimati"

J,5- 2 m9, iar p-ul gastric este de 2-9 unităţi p.1onform celor afirmate, din stomac se absorb bine:

, substanţe medicamentoase acide care sunt slab ionizate la acestni"el al tractului digesti" (e. compuşi barbiturici8

, substanţe cu grad de liposolubilitate mare etc.6numiţi factori pot modifica absorbţia, şi anume:

, prezenţa alimentelor %n stomac8

, administrarea de antiacide8

, administrarea de alcalinizante etc.0n mediul gastric sunt inacti"ate unele substanţe

medicamentoase sensibile la p acid, ca de eemplu: benzilpenicilina,

insulina etc.=a acest ni"el eistă următoarea modalitate de transfer:

difuziunea pasi"ă.b. )bsorb!ia din intestin&ntestinul subţire este principalul loc de absorbţie a

medicamentelor din tractul digesti", a"!nd o suprafaţă de aproimati"2JJ m9. p-ul la acest ni"el este slab acid sau alcalin, "ariind %nurmătoarele limite:

, p$A,Q-@ %n duoden8

, şi @,5-Q %n eun şi ileon.6bsorbţia la acest ni"el este influenţată de di"erşi factori, ca de

eemplu:

47


, produsul administrat (forma farmaceutică, coeficientul de partiţie


48/192

al substanţei medicamentoase, ecipienţi utilizaţi etc.8

, factori anatomici, ca prezenţa "ilozităţilor (%ntre 9J-AJcm98

, factori fiziologici (p, motilitate, săruri biliare etc.8, circulaţia sanguină locală8

, prezenţa alimentelor8, particularităţi farmacocinetice ale substanţei medicamentoase8

, prezenţa unor sisteme solubilizante (transport acti" etc.0n general, la ni"elul intestinului subţire se absorb bine

următoarele categorii de substanţe medicamentoase:

, substanţe medicamentoase sub formă de baze slabe, ca deeemplu: efedrina, atropina etc.8

, substanţe medicamentoase sub formă de acizi slabi nedisociateşi a"!nd suficientă liposolubilitate.

, substanţe cu structuri di"erse, asemănătoare unor compuşialimentari, ca de eemplu: aminoacizi, "itamine, baze purinice,

baze pirimidinice, care se absorb prin diferite modalităţi detransfer specializat8

, ioni mono"alenţi8

, ioni bi"alenţi (%n proporţie mai mică dec!t ionii mono"alenţi8=a acest ni"el se absorb %n proporţie redusă :substanţe puternic

disociate, cum sunt compuşi cuaternari de amoniu (neostigmina,butilscopolamina, curarizantele etc. e asemenea, se absorb %n

cantităţi mici şi substanţe neutre, cu liposolubilitate redusă, ca deeemplu: ftalilsulfatiazolul etc.

=a ni"elul intestinului subţire au loc toate modalităţile detransfer. A.3. )dministrarea medicamentelor pe cale rectală

=ichidele biologice din această ca"itate au un p de aproimati"@,Q. 1alea rectală este utilizată at!t pentru tratamente topice

(antihemoroidale, laati"e etc., c!t şi pentru tratamente sistemice.Formele farmaceutice administrate la acest ni"el sunt:

supozitoare, clisme etc.in rect se absorb bine substanţe medicamentoase slab acide şi

slab bazice, cu liposolubilitate bună, care trec %n procent de aproimati"QJL prin "enele hemoroidale inferioare şi milocii %n "ena ca"ă

4%


inferioară, e"it!nd %n acest mod primul pasa hepatic. ozele deb di d i i l lă


49/192

substanţe medicamentoase pentru administrarea pe cale rectală suntaproimati" aceleaşi ca şi la administrarea pe cale perorală.

=a ni"elul rectului au loc următoarele modalităţi de absorbţie:difuziunea, filtrarea şi pinocitoza.

1alea rectală este utilizată pentru tratamente sistemice %nurmătoarele situaţii:, c!nd substanţele medicamentoase administrate sunt puterniccorosi"e pentru mucoasa gastrică8

, %n caz de suferinţe gastrice e"idente8

, pentru substanţe medicamentoase inacti"ate digesti"(polipeptide8

, c!nd calea perorală nu este utilizabilă etc.)entru tratamente sistemice se administrează rectal diferite

categorii de medicamente, ca de eemplu: antiinflamatoarenesteriodiene (6&NS, antipiretice, analgezice, aminofilina etc.

eza"antaul administrării pe cale rectală este o absorbţie

incompletă a substanţelor medicamentoase. A.$. )dministrarea medicamentelor prin inhala!ie

6dministrarea medicamentelor prin această modalitate are cascop at!t tratamente topice ale unor afecţiuni ale aparatului respirator,c!t şi diferite tratamente sistemice. 6dministrarea la acest ni"el area"antaul că mucoasa aparatului respirator este puternic "ascularizată,factor esenţial mai ales pentru tratamente sistemice. )rin inhalaţie sepot administra diferite forme, ca de eemplu: soluţii apoase, soluţiiuleioase, aerosoli etc.

)ulmonar se absorb bine substanţe gazoase, "olatile, dar şi altesubstanţe cu solubilitate bună şi dimensiuni mici ale moleculelor.Mucoasa al"eolară este subţire şi are o suprafaţă totală de aproimati"2JJ m9, factori care fa"orizează transferul rapid al substanţelor

medicamentoase %n spaţiul intra"ascular. Sub formă de aerosoliinhalatori se administrează diferite substanţe, ca de eemplu:antibiotice, anestezice generale, bronhodilatatoare, mucolitice etc.

)entru tratamente sistemice este important ca aerosolii săaungă %n al"eolele pulmonare, iar pentru atingerea acestui deziderateste important ca aerosolii să aibă o anumită dimensiune.

4(


0n continuare se "a prezenta modul %n care penetrează aerosolii% dif it t l t t l i i t % f ţi d di i


50/192

%n diferite segmente ale tractului respirator %n funcţie de dimensiuneafazei interne:

- particulele cu diametrul mai mare de ;J Um se reţin %n trahee8- particulele cu diametrul %ntre 9J şi ;J Um aung %n bronhii8- particulele cu diametrul %ntre 2J şi 9J Um aung %n bronhiole8- particulele cu diametrul %ntre 5 şi 2J Um aung %n canale al"eolare8- particulele cu diametrul %ntre 2 şi 5 Um aung %n al"eole pulmonare8- particulele cu diametrul mai mic de 2 Um sunt epirate. A.,. )dministrarea topică pe mucoase 3i piele

)rin administrarea pe epitelii se urmăresc, %n special, efectelocale. 'otuşi, %n anumite situaţii, folosind un ecipient adec"at, se potobţine şi efecte sistemice. =a acest ni"el se administrează diferiteforme farmaceutice, ca de eemplu: unguente, soluţii apoase, soluţiiuleioase, soluţii hidroalcoolice, aerosoli, emplastre etc. iferenţa %ntrepiele şi mucoase este absenţa stratului cornos la mucoase, strat carefuncţionează ca o barieră pentru penetrarea diferitelor substanţe. )rin

piele se absorb mai bine substanţe cu liposolubilitate ridicată care, %nfuncţie de cantitatea administrată şi zona tratată, pot da efectesistemice. )rin aplicare pe epitelii, urmărind efect sistemic, se potadministra următoarele categorii de substanţe medicamentoase:- antiinflamatoare nesteroidiene8- hormoni estrogeni8- nitriţi etc. )rin fricţionarea puternică a pielii se poate mării absorbţia datorităpro"ocării unei "asodilataţii şi mărirea %n acest mod a debitului sanguinlocal. )entru substanţele hidrosolubile, absorbţia sistemică este mică,transferul acestora %n mediul intern fiind realizată prin intermediulporilor pielii (glande sebacee, glande sudoripare etc., un rol important

%n această direcţie a"!nd gradul de fricţionare a pielii.

)rin administrarea medicamentelor pe mucoase (conuncti"ală,faringiană, "aginală etc. se urmăreşte, %n general, un efect topic, iarformele administrate sunt asemănătoare celor administrate pe piele.Sunt situaţii c!nd prin administrarea pe mucoase se poate urmări unefect sistemic, ca de eemplu: hormonul antidiuretic administrat pemucoasa nazală etc.

5)


6dministrarea pe piele trebuie făcută cu multă prudenţă, maiales atunci c!nd epiteliile sunt lezate obţin!ndu se %n acest mod efecte


51/192

ales atunci c!nd epiteliile sunt lezate, obţin!ndu-se %n acest mod efectesistemice nedorite sau diferite reacţii ad"erse.

B. "ăi artificiale (administrarea parenterală1ăile parenterale sunt căi prin care se lezează ţesutul, dar au

faţă de căile naturale următoarele a"antae:- biodisponibilitate superioară8- sunt utilizabile %n cazuri de urgenţe8- se pot folosi c!nd calea perorală este neutilizabilă (inter"enţii

chirurgicale, bolna"i %n comă etc.8

)e l!ngă a"antaele menţionate, administrarea parenterală are şic!te"a deza"antae, şi anume:

- administrarea necesită personal calificat8- formele parenterale trebuie preparate %n condiţii speciale8- preparatele parenterale trebuie să %ndeplinească anumite

condiţiipentru a fi administrate %n mediul intern, şi anume: izotonie, izohidrie,

sterilitate, lipsa pirogenelor etc.1ăile parenterale pot fi %mpărţite %n două grupe:- căi intra"asculare8- şi căi etra"asculare.B.1. "ăile intra'ascularea. "alea intra'enoasă#ste calea prin care %ntreaga cantitate de substanţă

medicamentoasă administrată aunge direct %n circulaţia sanguină,elimin!ndu-se prima etapă farmacocinetică, şi anume absorbţia.6ceastă cale este utilizată c!nd este ne"oie de efect prompt şi deatingerea rapidă a unor concentraţii sanguine ridicate. Formelefarmac

farmacologie generala - ioan rad

Documents