farmacologia e farmacoterapia - unisa · farmacocinetica: insulina assorbita rapidamente 80-120...
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Corso di
Farmacologia e Farmacoterapia
CdS Farmacia
a.a. 2019-2020
Prof. Aldo Pinto
Lezione 19
PANCREAS
e
Trattamento dell’iperglicemia
proglucagone
glucagone
proinsulina
Insulina+peptide C
polip. amiloide
somatostatina
Polipeptide pancreatico
glicogenoglucosio
metabolismo del glucosio
sazietà
Contrazione della
cistifellea
Inibizione della
secrezione ormonale
Valori di glicemia in relazione all’indice glicemico degli alimenti
amilosio
amilopectina
amido
Legame 1-4 e 1-6
cellulosa
Legame 1-4
glicogeno
Valore energetico 1 g=4,2 kcal
Enzimi di degradazione
α-amilasi
β-amilasi
maltasi
Enzimi di degradazione
Fosforilasi
Transferasi
α-1,6-fosforilasi
Enzimi per la formazione:
glicogeno sintasi (1-4)
glicosil-(4 → 6)-transferasi (1-6)
Primer:
glicogenina (residui di tirosina per il lagame)
Carboidrati complessi
saccarasi
maltasi
saccarosio
SGLUT
Struttura molecolare bidimensionale dei GLUT
Classe I
GLUT 1
GLUT 2
GLUT 3
GLUT 4
Trasportatori di
glucosio
Classe II
GLUT 5
GLUT 7
GLUT 9
GLUT 11
Trasportatori di
fruttosio
Classe III
GLUT 6
GLUT 8
GLUT 10
GLUT 12
GLUT 13
Atipici
Suddivisione in classi dei GLUT
GLUT1 GLUT2 GLUT3 GLUT4 GLUT5
tutti i tessuti
Eritrociti
Cervello
Cellule
Fegato
Rene
Intestino
Cervello
Rene
Placenta
Muscolo
Adipe
Intestino
Rene
TRASPORTATORI DEL GLUCOSIO
Km
(mmoli/L)
1-2 15-20 <1 5 1-2
Localizzazione di membrana dei GLUT 4 a seguito di
stimolazione con 100nM di insulina in adipociti
K+
metabolismo
ATP
Ca2+
MECCANISMO PER IL RILASCIO DI INSULINA
Cellula
glucosio
mannosio
fruttosio
leucina
arginina
Stimolo
vagale
M1
GLUT 2
ADPADP
ADP
ADP
K+
metabolismo
ATP
Ca2+
MECCANISMO PER IL RILASCIO DI INSULINA
Cellula
glucosio
mannosio
fruttosio
leucina
arginina
Stimolo
vagale
M1
GLUT 2
ATPATP
ATP
ATP
Ca2+
2
adrenalina
RECETTORE DELL’INSULINA
I
IRS
Tyr
Meccanismo d’azione dell’insulina
IRS
Tyr
Meccanismo d’azione dell’insulina
I
P P
P
P
P
P
Via della MAPKVia della
fosfatidilinositolo-3K
ATP
ADP
IRS
Tyr P
FEGATO
azioni anticataboliche
inibisce glicogenolisi
inibisce la formazione di chetoacidi
inibisce aminoacidiglucosio
azione anabolica
induce glicogenogenesi
induce sintesi di trigliceridi e VLDL
MUSCOLO
Esternalizza i GLUT4
Aumento della sintesi proteica
trasporto di aminoacidi
RNAribosomiale
Aumento della sintesi di glicogeno
il trasporto di glucosio
induce glicogenogenesi
TESSUTO ADIPOSO
Aumento del deposito dei trigliceridi
attiva la lipoproteinlipasi
la sintesi di glicerolfosfato
inibisce la lipasi intracellulare
EFFETTI
FISIOLOGICI
DELL’INSULINA
0 15 30 45 60 9075
minuti
60
80
40
20
normale
diabete tipo 2
diabete tipo 1
RILASCIO DI INSULINA
DIABETE
di tipo 1
DIABETE
di tipo 2
genetico
virale
autoimmune
ridotta secrezione
di insulina per
carenza di cellule
obesitàetà
DIABETE
glicemia alta in un
contesto di insulino-
resistenza e insulino
deficienza relativa
Diabete Mellito
Vasculopatie
Cuore
Cardiopatia
ischemica
angina pectorisangina pectoris
infarto
morte improvvisa
Cervello
Encefalopatia
vascolare
TIA
Ictus cerebrale
Arti inferiori
Arteriopatia
obliterante
Claudicatio
intermittens
Piede diabetico
ischemico
Necrosi e gangrena
Retinopatia diabetica
INSULINA
origine: animale o umana (DNA ricombinante)
tipi: a brevissima durata d’azione
a breve durata d’azione
a durata d’azione intermedia
a lunga durata d’azione
somministrazione: s.c. o infusione lenta prima di un carico glicemico
reazioni avverse: Ipoglicemia
allergia
lipodistrofia
Insulina isofano umana o
insulina NPH (Neutral Protamin Hagedorn)
Preparazione: insulina umana (prodotta da E.coli con la tecnologia del DNA
ricombinante), complessata con solfato di protamina che consente un
allungamento dei tempi di azione .
Farmacocinetica: insulina assorbita rapidamente 80-120 min; un picco di
attività ipoglicemizzante a 6-8 ore dalla somministrazione sottocutanea e una
durata totale dell'effetto terapeutico di circa 18-24 ore, con importanti
variabilità interindividuali forma nel flacone degli aggregati esamerici;
somministrazione per s.c.
Farmacodinamica: proprietà biologiche simili all’insulina
Preparazione: metodo del DNA ricombinante,
Differisce dall'insulina endogena (e da quella umana utilizzata in terapia) per la
sostituzione di due aminoacidi nella catena B della molecola dell'insulina, cioè
la Prolina e la Lisina, posti nella 28° e 29°, sono stati posposti nella sequenza
Lisina-Prolina che costituisce fra l'altro la ragione del nome LIS-PRO.
Farmacocinetica: insulina assorbita rapidamente; forma nel flacone degli
aggregati esamerici rapidamente solubilizzati; raggiunge una concentrazione
plasmatica di picco doppia rispetto all'insulina umana e in un tempo
brevissimo; le concentrazioni sieriche diminuiscono più rapidamente per
tornare ai valori di base in 4-6 ore; può essere somministrata immediatamente
prima del pasto, esercitando il suo effetto ipoglicemizzante in concomitanza
con l'assunzione di cibo
Farmacodinamica: proprietà biologiche simili all’insulina
Insulina lispro
(breve durata)
Tipo Inizio
dell'azione
Picco
massimo
Durata
Regolare 1/2 - 1 ora 2 - 3 ore 3 - 6 ore
Lispro 5 Minuti 1 ora 2 - 4 ore
Insulina aspart (breve durata)
Preparazione: metodo del DNA ricombinante, utilizzando un ceppo modificato
di Saccaromyces cerevisiae.
Differisce dall'insulina endogena (e da quella umana utilizzata in terapia) per la
sostituzione con l'acido aspartico della prolina in posizione 28 sulla catena B.
Farmacocinetica: insulina assorbita rapidamente; non forma nel flacone degli
aggregati esamerici; raggiunge una concentrazione plasmatica di picco doppia
rispetto all'insulina umana e in metà tempo (mediamente 40-60 minuti vs. 80-
120 per l'insulina umana normale); le concentrazioni seriche diminuiscono più
rapidamente per tornare ai valori di base in 4-6 ore; può essere somministrata
immediatamente prima del pasto, esercitando il suo effetto ipoglicemizzante in
concomitanza con l'assunzione di cibo
Farmacodinamica: proprietà biologiche simili all’insulina
Insulina glargina (lunga durata)
Preparazione: prodotta con la tecnica del DNA ricombinante; è un analogo
dell´insulina umana con bassa solubilità a pH neutro. Completamente solubile al
pH acido (pH 4) della soluzione. In posizione 21 cat. A sostituzione della glicina
con asparagina e in cat. B, C term. L’aggiunta di due arginine.
Farmacocinetica: Dopo somministrazione sc la soluzione acida si neutralizza e dà
luogo alla formazione di microprecipitati dai quali sono continuamente liberate
piccole quantità di insulina glargine. Questo processo assicura un profilo di
concentrazione/durata uniforme, senza picchi, prevedibile e con una durata di
azione prolungata.
asparagina
arginina
Terapia insulinica
Ipoglicemizzanti orali
SULFANILUREE
Tobutamide
Clorpropamide
Glibenclamide
Glipizide
reazioni avverse: tachifilassi, ipoglicemia, rash cutanei
controindicazioni: patologie epatiche, renali e
cardiovascolari, gravidanza ed allattamento
MEGLITINIDE
Repaglinide
meccanismo di azione: inibizione della conduttanza al K+
reazioni avverse: ipoglicemia, reazioni da ipersensibilità
come prurito, rash e orticaria
controindicazioni: patologie epatiche, renali, gravidanza
ed allattamento
meccanismo di azione:
1. inibizione dei KATP;
2. legano proteine dei granuli
insulinici;
3. livelli di glucagone;
4. interazione I-R
Clorpropamide
Glipizide
derivati D-fenilalanina
Nateglinide
meccanismo di azione: riduzione della
conduttanza del K+
reazioni avverse: ipoglicemia, prurito,
rash e orticaria
controindicazioni: patologie epatiche,
renali, gravidanza ed allattamento
TIAZOLIDINDIONI
Pioglitazone
Rosiglitazone
meccanismo di azione:
• Attivazione di specifici recettori nucleari (recettore attivato di proliferazione dei perossisomi di
tipo ; PPAR) con aumento della sensibilità insulinica nel fegato e nel tessuto adiposo;
• Aumento indiretto della sensibilità insulinica nelle cellule del muscolo scheletrico
reazioni avverse: ipoglicemia, disturbi gastrointestinali, aumento di peso, edema, anemia,
cefalea, disturbi visivi, capogiri, artralgie, ipoestesia, ematuria, impotenza; meno spesso
ipoglicemia, affaticamento, insonnia, vertigini, sudorazione, alterazioni dei lipidi ematici,
proteinuria.
controindicazioni: patologie epatiche, renali, cardiovascolari, induttori di ovulazione
BIGUANIDI
Metformina
Fenformina
Buformina
meccanismo di azione:
1. attiva la AMPK
2. stimola la glicolisi tissutale e ↑ attività GLUT4
3. gluconeogenesi epatica
4. l’assorbimento intestinale di glucosio
5. rilascio di glucagone
reazioni avverse: ipoglicemia, anoressia, vomito,
dolori addominali, diarrea, ipovit. B12
controindicazioni: patologie epatiche, renali,
anossia tessutale
metformina
Leggenda:
ACC = acetil CoA carbossilasi
SREPB-1 = sterol regulatory element binding
protein 1
VLDL = very low density lipoprotein
AMPK = AMP kinase
INIBITORI DELL’-GLUCOSIDASI
Acarbosio
Miglitol
meccanismo di azione: inibizione dell’-glucosidasi
reazioni avverse: flatulenza, diarrea, dolori addominali,
ipoglicemia
controindicazioni: patologie gastrointestinali
Acarbosio
Miglitol
amido
INCRETINE
-
+
Exenatide
Liraglutide
L’incretina o peptide glucagone simile
1 (GLP-1) è un ormone rilasciato in
circolo dall’intestino in risposta
all’assunzione di cibo.
Effetti indesideratiDisturbi gastrointestinali inclusi nausea, vomito, diarrea,
dispepsia, dolore e distensione addominale, reflusso
gastroesofageo, calo dell’appetito; cefalea, vertigini,
astenia; ipoglicemia; aumento della sudorazione;
reazioni in sede di iniezione, formazione di anticorpi;
molto raramente reazioni anafilattiche; riferititi anche
costipazione, flatulenza, disidratazione, disgeusia,
pancreatite, sonnolenza, rash cutaneo, prurito, orticaria
e angioedema.
Meccanismo d’azione:
Agonista del recettore
per l’incretina
in associazione con la metformina o
con una sulfonilurea (o con entrambe)
quando queste da sole o in
associazione siano inadeguate.
Somministrazione: s.c.
Exenatide
Sitagliptin
Vildagliptin
Saxagliptin
Denagliptin
Meccanismo d’azione:
inibisce la dipeptil peptidasi 4 (DPP-4), enzima che inattiva il peptide glucagone
simile 1 (GLP-1). Stimola la secrezione di insulina e riduce quella di glucagone.
Sitagliptin
Effetti indesiderati:
Disturbi gastrointestinali; edemi periferici; infezioni delle vie aeree superiori,
nasofaringite; dolore, osteoartrosi; meno frequenti anoressia, cefalea,
sonnolenza, ipoglicemia.
Somministrazione: os
Meccanismo d’azione: inibizione reversibile del trasportatore renale del
sodio-glucosio 2 (SGLT2).
Farmacocinetica:
Somministrazione os 10 mg/die
Metabolismo epatico
Emivita 12 h
Escrezione renale e fecale
Controindicato in pazienti con insufficienza renale
Effetti indesiderati:
Ipoglicemia
Infezioni delle vie urinarie
Mal di schiena
Disuria, poliuria
Effetti farmacologici: aumentata escrezione urinaria di glucosio
DAPAGLIFOZIN
Terapia antidiabetica
Monoterapia
Segretagoghi insulinici
o
Tiazolidindioni
Biterapia
Segretagoghi insulinici
+
Tiazolidindioni
o
Biguanidi
o
Inibitori dell’-glucosidasi
Triterapia
Segretagoghi insulinici
+
Tiazolidindioni
+
Inibitori dell’-glucosidasi
GLUCAGONE
produzione:
cellule del pancreas
intestino tenue
meccanismo di azione:
recettore accoppiato a Gs
effetti farmacologici:
metabolismo epatico
attiva il catabolismo del glicogeno
incrementa la gluconeogenesi
incrementa la chetogenesi
cuore
effetto cronotropo positivo
effetto inotropo positivo
intestino
rilassamento
usi clinici:
ipoglicemia grave
diagnostico
intossicazione da -bloccanti
radiologia intestinale