farmacogenómica de etanercept, inﬂiximab, adalimumab y ... · rev colomb...

r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 8;25(1):22–37

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Artículo de revisión

Farmacogenómica de etanercept, infliximab,adalimumab y metotrexato en artritis reumatoide.Revisión estructurada

Yolima Puentes Osorioa,∗, Pedro Amarilesa, Beatriz Helena Aristizábal Bernalb,Luis Fernando Pinto Penarandab y Miguel Ángel Calleja Hernándezc

a Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Alimentarias, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombiab Laboratorio de Biología Molecular, Hospital Universitario Pablo Tobón Uribe, Medellín, Colombiac Facultad de Farmacia, Universidad de Granada, Granada, Espana

información del artículo

Historia del artículo:

Recibido el 14 de febrero de 2017

Aceptado el 8 de agosto de 2017

On-line el 6 de diciembre de 2017

Palabras clave:

Farmacogenómica

Artritis reumatoide

Polimorfismo

Etanercept

Infliximab

Adalimumab

Metotrexato

r e s u m e n

Introducción: La variabilidad genética individual favorece que la capacidad de respuesta y

toxicidad a los fármacos sea diferente en cada persona. En la artritis reumatoide se reportan

índices de respuesta a los medicamentos etanercept, infliximab, adalimumab y metotrexato

cercanos al 60%. Esta variabilidad puede explicarse por polimorfismos genéticos caracterís-

ticos de cada paciente.

Objetivo: Identificar polimorfismos genéticos reportados en artículos científicos que pueden

afectar la farmacocinética y la farmacodinámica de etanercept, infliximab, adalimumab y

metotrexato, y su respuesta en pacientes con artritis reumatoide.

Materiales y método: Se realizó una búsqueda sistemática en PubMed/Medline, con los tér-

minos clave: «rheumatoid arthritis» and «pharmacogenomic» and «polymorphisms» and

«metotrexato» and «infliximab» and «adalimumab» and «etanercept» obteniendo 164 artí-

culos, 117 no duplicados y 19 artículos que cumplieron los criterios de inclusión.

Resultados: De los 19 artículos, 2 reportaron polimorfismos que afectan la farmacocinética de

infliximab, adalimumab, etanercept y metotrexato, y 17, la farmacodinámica. En los 19 artí-

culos se identificaron 23 polimorfismos de relevancia clínica en población europea, japonesa,

jordana e india.

Conclusiones: Se identifican 23 polimorfismos de relevancia clínica, los cuales podrían ser

el soporte para el diseno de un test de secuenciación específica en pacientes con artritis

reumatoide, en los que se considere la utilización de infliximab, adalimumab, etanercept o

metotrexato. La utilidad práctica de este tipo de estrategia requiere ser evidencia en estu-

dios clínicos específicos, relacionados con una prescripción orientada por test genéticos y

personalizada, y su efecto sobre la efectividad y seguridad de la farmacoterapia con estos

medicamentos.© 2017 Asociacion Colombiana de Reumatologıa. Publicado por Elsevier Espana, S.L.U.

Todos los derechos reservados.

∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: [email protected] (Y. Puentes Osorio).

https://doi.org/10.1016/j.rcreu.2017.08.0040121-8123/© 2017 Asociacion Colombiana de Reumatologıa. Publicado por Elsevier Espana, S.L.U. Todos los derechos reservados.

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Pharmacogenomics of etanercept, infliximab, adalimumab andmethotrexate in rheumatoid arthritis. A structured review

Keywords:

Pharmacogenomics

Rheumatoid arthritis

Polymorphism

Etanercept

Infliximab

Adalimumab

Methotrexate

a b s t r a c t

Introduction: Individual genetic variability favours the capacity of response and toxicity to

the drugs is different in each person. Rheumatoid arthritis reported rates of response to the

drugs etanercept, infliximab, adalimumab and methotrexate is close to 60%. This variability

can be explained by genetic polymorphisms characteristic of each patient.

Objective: To identify genetic polymorphisms reported in scientific articles that may affect

the pharmacokinetics and pharmacodynamics of etanercept, infliximab, adalimumab, and

methotrexate, and their response in patients with rheumatoid arthritis.

Materials and method: A systematic search was performed in PubMed and Medline, with

the key terms: “rheumatoid arthritis” and “pharmacogenomic” and “polymorphisms” and

“methotrexate” and “infliximab” and “adalimumab” and “etanercept”, obtaining 164 articles,

117 non-duplicates, and 19 articles that met the inclusion criteria.

Results: Of the 19 articles, 2 reported polymorphisms affecting the pharmacokinetics of

infliximab, adalimumab, etanercept, methotrexate, and 17, pharmacodynamics. In the 19

articles, 23 polymorphisms of clinical relevance were identified in European, Japanese, Jor-

danian, and Indian populations.

Conclusions: A total of 23 polymorphisms with clinical relevance were identified, which could

be the basis for the design of a specific test sequencing in rheumatoid arthritis patients being

considered for treatment with infliximab, adalimumab, etanercept, or methotrexate. The

practical usefulness of this strategy requires evidence in specific clinical studies, associated

with a targeted and personalised genetic test, and its effect on the effectiveness and safety

of drug therapy with these drugs prescription.

© 2017 Asociacion Colombiana de Reumatologıa. Published by Elsevier Espana, S.L.U.

All rights reserved.

Introducción

Los seres humanos presentan variación genética asociada adiferencias en su secuencia de ADN, lo que conlleva que lacapacidad de respuesta a los efectos terapéuticos y tóxicosa los fármacos pueda ser diferente en cada individuo1,2. Ladisciplina que estudia dicha variabilidad genética, a nivel indi-vidual, en respuesta a un fármaco es la farmacogenética; porsu parte, la que, además, incluye las variables ambientales enla misma es la farmacogenómica3-5. Estas disciplinas tienenutilidad en la práctica clínica para predecir la respuesta indi-vidual de los pacientes a los diferentes fármacos, en especialpara el tratamiento de las enfermedades autoinmunes6. Laartritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune, hete-rogénea, crónica, que produce la inflamación en la membranasinovial, el cartílago y el hueso; con el tiempo genera deformi-dad, discapacidad y deterioro de la calidad de vida7,8. Entre losmedicamentos utilizados en su tratamiento se encuentran losinhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-�) etaner-cept, infliximab, adalimumab, los cuales reportan un índicede respuesta del 40%, y el metotrexato (MTX), del 50%8. Estavariabilidad puede presentarse por polimorfismos genéticosde un solo nucleótido que afectan la farmacocinética y la far-macodinámica de estos medicamentos.

Una revisión sistemática del International Journal of Rheu-matology en 2013 reporta que aproximadamente el 50% delos pacientes con AR en Europa interrumpen su inhibidor de

TNF-� durante los primeros 5 anos debido a problemas deefectividad o de seguridad del respectivo medicamento9. Deforma similar, un estudio en Boston, el Brigham and Women’sHospital Rheumatoid Arthritis Sequential Study (BRASS), reportaque el 42% de los pacientes con AR informaron del abandonode su tratamiento anti-TNF-�10. En este contexto de un ele-vado número de pacientes que suspenden el tratamiento conanti-TNF-�, la generación de información que mejore la capa-cidad de predecir los pacientes que responderán a las terapiasespecíficas sería una contribución significativa en el manejoadecuado de la AR.

Los problemas de efectividad y seguridad mencionadospodrían estar asociados a la variabilidad genética de cadapaciente, incluyendo las variables ambientales, las cualesse expresan por polimorfismos genéticos. De forma general,un polimorfismo genético es una variación en una secuen-cia determinada de ADN presente en más del 1% de losindividuos de una población11. Según el Instituto Canariode Investigación del Cáncer «se clasifican en: polimorfismosen el número de repeticiones en tándem (VNTR), polimor-fismos de longitud de fragmentos de restricción (RFLP) ypolimorfismos de nucleótido simple (SNP, por sus inicialesen inglés)»12. En este contexto, la variabilidad genética seasocia en un 90% a los SNP, debido a la actividad de losgenes dependientes de enzimas implicadas en la farmaco-cinética o la farmacodinámica de los fármacos utilizadosen el tratamiento de la AR, afectando así su eficacia y suseguridad13.

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La AR constituye un importante problema de salud pública;en los últimos anos se han logrado mejores resultados desalud con la incorporación de medicamentos modificadoresde la enfermedad sintéticos y biológicos. Sin embargo, sereportan problemas de variabilidad en la respuesta, lo que con-lleva inefectividad y reacciones adversas en el 30-40% de lospacientes14. En este sentido, la farmacogenómica, a través delestudio de variantes genéticas de proteínas involucradas enla farmacocinética y la farmacodinamia de los medicamen-tos, se convierte en una forma de maximizar la eficacia y laseguridad de la farmacoterapia. En este aspecto, la farmacoge-nómica favorece una comprensión mejor de los mecanismosbiológicos y, con ello, el desarrollo de modelos clínicos quepredigan el fármaco antirreumático con mayor beneficio encada paciente.

Se estima que, a los 10 anos de evolución de la AR, casi el80% de los pacientes presentan algún grado de limitación. Elpronóstico es incierto y las lesiones, que se producen en losprimeros anos de enfermedad, pueden continuar a pesar de lamejoría clínica, ya que la patogénesis de estas lesiones puedediferir de la simple inflamación aguda articular15.

En Colombia se han encontrado factores de riesgo comunescon respecto al desarrollo de la AR, tales como el taba-quismo, el sexo femenino, la presencia del HLA DRB1 y el niveleducativo16.

Datos epidemiológicos

En Canadá y Estados Unidos la prevalencia oscila entre el 0,8y el 1,1%17,18. De forma similar, en Europa los datos de pre-valencia varían entre el 0,5 y el 1%19,20. En Latinoamérica seha reportado en el 0,45 y el 0,9%21-23. Por su parte, diversosestudios muestran que la incidencia de la AR tiende a dismi-nuir; así, entre 1955 y 1994 la incidencia se habría reducidoen un 50%24. En Europa, las tasas de incidencia informadas deAR varían entre 0,009-0,045%; en Norteamérica varían entre0,024-0,075% en población caucásica y entre 0,09-0,89% enpoblación india americana. Aunque no está claro, se han pro-puesto varios factores que permitan explicar las diferenciasen la incidencia, entre los cuales se encuentran factores gené-ticos, ambientales y culturales25.

Etiología y patogenia de la artritis reumatoide

La AR se caracteriza por la presencia de factor reumatoide ylos anticuerpos anti-péptidos citrulinados. Esto se observa enla fase inicial de la AR e implica la activación de ambas célu-las T y B. Las citoquinas proinflamatorias, tales como TNF, IL-1e IL-17, estimulan la inflamación y la degradación de hueso ycartílago. Sin embargo, no se produce una disminución en elnúmero de células Treg, lo que podría contribuir a la fisiopa-tología de la enfermedad26.

Susceptibilidad genética

Se estima que hasta un 66% de los pacientes con AR presen-tan riesgo genético, el cual se ha asociado con la presenciade ciertos alelos del complejo mayor de histocompatibili-dad, especialmente con el tipo HLA-DR4. En este sentido, seacepta que la enfermedad se asocia a una carga genética

determinada que genera una mayor susceptibilidad a la res-puesta inmune frente a un antígeno (Ag) y, con ello, se generala inflamación de la membrana sinovial y la destrucciónosteoarticular27.

De forma global, los individuos responden diferente a la far-macoterapia y ningún medicamento es 100% eficaz en todoslos pacientes28, lo cual puede presentarse por una alteraciónen la farmacocinética y farmacodinámica de los medicamen-tos asociada a condiciones genético-ambientales29. En estecontexto, el estudio de genes candidatos farmacogenómicos,comparado con el de genes candidatos de la enfermedad, hasido más exitoso en la identificación y explicación de la varia-ción de la respuesta farmacológica30, lo que ha favorecido laprescripción personalizada31. En este marco, es necesario dis-poner de información sistemática de la farmacogenómica dela AR, identificando polimorfismos de relevancia clínica en larespuesta y la toxicidad de inhibidores del TNF-� y metotre-xato. Este tipo de información podía contribuir al desarrollode herramientas genéticas para apoyar la decisión farma-coterapéutica y mejorar la respuesta al tratamiento de estaenfermedad. Por ello, el objetivo de este trabajo fue identifi-car los polimorfismos para ser utilizados en el diseno del testde secuenciación específica en pacientes con AR antes de laprescripción de infliximab, adalimumab, etanercept y meto-trexato.

Métodos

Revisión sistemática en PubMed/Medline. Para identificar losestudios se realizó una búsqueda en PubMed/Medline deseptiembre de 2011 a septiembre de 2016, sin límite deidioma y tipo de estudio, utilizando los términos: «rheumatoidarthritis» and «pharmacogenomic» and «polymorphisms»

and «metotrexato» and «infliximab» and «adalimumab» and«etanercept». De forma específica, se contempló la combi-nación de palabras clave y filtros: «rheumatoid arthritis»

[MeSH Terms] AND «pharmacogenomic» [MeSH Terms] AND«polymorphisms» [MeSH Terms] AND «metotrexate» [MeSHTerms] AND «infliximab» [MeSH Terms] AND «adalimumab»

[MeSH Terms] and «etanercept» [MeSH Terms]. Como criteriosde inclusión se definieron estudios que reportaran polimor-fismos de un solo nucleótido y que afectaran la eficacia y laseguridad de infliximab, adalimumab, etanercept y metotre-xato.

Extracción de datos

Los artículos que cumplieron los criterios de inclusión fueronanalizados para la extracción de datos. Se creó un formatode recolección de datos que incluyó: el autor y referencia delartículo que reportaba el polimorfismo, el o los medicamen-tos estudiados, el tipo de estudio, el ano de publicación, lapoblación, el polimorfismo de interés, su manifestación y elreporte o no de variabilidad farmacodinámica o farmacoci-nética. Finalmente, cada polimorfismo identificado se buscóen Hap Map, con el fin de identificar el gen al que perte-nece, junto con sus alias, el organismo, linaje, localizacióny exón.


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Resultados

Aplicando los criterios de búsqueda definidos se encontraron164 artículos (25 relacionados con infliximab, 24 con adalimu-mab, 35 con etanercept y 80 con metotrexato), de los que 47eran repetidos, quedando 117. De este grupo de 117 artícu-los, 19 cumplieron con los criterios de inclusión (fig. 1). Delos 19 artículos, dos reportaron polimorfismos que afectanla farmacocinética de los medicamentos infliximab, adalimu-mab, etanercept y metotrexato, los cuales están asociados alaumento de las concentraciones plasmáticas, mientras que17 artículos identificaron polimorfismos que afectan la far-macodinámica de los mismos, lo que se asocia a bloqueo dereceptores y se manifiesta por inefectividad de los medica-mentos (tabla 1).

Los 19 artículos seleccionados corresponden a poblacióneuropea, japonesa, jordana e india y reportan los siguientes23 polimorfismos de un solo nucleótido: rs10919563 PTPRCG, NLRP3 (rs10754558), FCGR2A H131R, 174 C (rs1800795),TNFR1A, BACH2 (6q15), rs3761847 SNP en la región TRAF1 /C5, SNP -308 A / A, ATIC 347C> G, ABCB1 rs868755, rs10280623,rs1858923, GGH, SHMT1 y TS, TS5’UTR, C677T (rs1801133),SLC22A11, 3435C MDR1> T, SLC19A1, SLC46A1 y genotiposSLCO1B1, G80A RFC1 y C3435T MDR1 (tabla 1). De forma espe-cífica, de estos 23 polimorfismos se encontraron 6 asociados ainfliximab, 5 a etanercept, 3 a adalimumab y 9 a metotrexato(fig. 1).

La búsqueda en la base de datos HapMap de los 23 polimor-fismos identificados permitió registrar, para cada uno de ellos,

el gen que lo codifica, el organismo en el que se manifiesta, sulinaje, su localización o locus y el exón. En este sentido, de los23 polimorfismos identificados se destacó (tabla 2):

• Diecinueve (82,6%) corresponden a la especie Homo sapiens.• En la secuencia del polipéptido, las regiones que se tradu-

cen a aminoácidos provienen principalmente del exón 10 (5polimorfismos), del exón 29 (3 polimorfismos) y del exón 17(2 polimorfismos).

• El gen SLC (de diferentes familias genéticas) se encontróasociado a 4 polimorfismos, mientras que el ABCB1 (ATPbinding cassette subfamily B member 1) se encontró asociado a3 de los 23 polimorfismos y el gen MDR1 a 2 polimorfismos.

Discusión y conclusiones

En la AR, medicamentos como el metotrexato y los inhibido-res del TNF-� como infliximab, adalimumab, etanercept sonmuy importantes para lograr la remisión de los pacientes; sinembargo, la variabilidad genética de los individuos conllevaque la capacidad de respuesta y toxicidad a estos medicamen-tos sea diferente y que se reporten índices inferiores al 60%8.La farmacogenómica trata las posibles asociaciones de poli-morfismos genéticos con respuestas a los fármacos, es unarama de la ciencia médica que está aún en su fase inicial yrequiere más tiempo para demostrar resultados positivos, asíque depende de una buena articulación entre el sector inves-tigativo, la legislación, las farmacéuticas y las instituciones desalud para que en un futuro las medicinas se desarrollen en

Número de referencias identificadas mediante la búsqueda enPubMed/Medline. n=164

Número de referencias identificadas conINFLIXIMAB mediante la búsqueda en

PubMed/Medline n=25

Número de referencias identificadas conETANERCEPT mediante la búsqueda en

PubMed/Medline n=35

Número de referencias identificadas conADALIMUMAB mediante la búsqueda en

PubMed/Medline n=24

Número de referencias identificadas conMETOTREXATO mediante la búsqueda

en PubMed/Medline n=80

Número de referencias identificadas después de remover los duplicados.n=117

Número de referencias excluidas porduplicado n=47

Número de referencias tamizadas n=117

Número de artículos que cumplieron criterios de inclusión n=19Número de artículos excluídos: 98

32 No reporta polimorfismos asociados aefectividad y seguridad de medicamentos

Número de artículos que reportan polimorfismos que afectan laFarmacocinética del Etanercept, Infliximab, Adalimumab,

Metotrexato n=2

Número de artículos que reportan polimorfismos que afectan laFarmacocinética del Etanercept, Infliximab, Adalimumab,

Metotrexato n=17

4 No asociados a la Artritis Reumatoide

18 No reporta polimorfismos

44 Reporta polimorfismos asociados a laenfermedad

Número de polimorfismos identificados en los 19 artículos queafectan la eficacia y seguridad de Etanercept, Infliximab,

Adalimumab, Metotrexato n=23

Número de polimorfismos que afectan laeficacia y seguridad del INFLIXIMAB n=6

Número de polimorfismos que afectan laeficacia y seguridad del ETANERCEPT

n=5

Número de polimorfismos que afectan laeficacia y seguriad del ADALIMUMAB

n=3

Número de polimorfismos que afectan laeficacia y seguridad del METOTREXATO

n=9

Figura 1 – Diagrama de flujo para tamización y selección de evidencia.


Tabl

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beneficio de mejorar las condiciones de salud y los costes detratamientos en pequenos grupos objetivo; de igual manera,no se debe dejar de lado el valor de las variables no-genéticasen el progreso de una enfermedad, como la edad, el género, ladieta y el estilo de vida, que también son claves en la respuestaa una terapia.

La relevancia de este estudio consiste en brindar laposibilidad de aplicar la investigación de genes candidatosseleccionados por su importancia biológica, ya sea en lacinética o por su relación en la acción farmacológica, enla identificación de individuos con riesgo de experimentarefectos adversos o con probabilidad de ser resistentes al tra-tamiento. Por ello, se espera que la información generada seasusceptible de ser utilizada en el diseno de test de secuen-ciación específica, contribuyendo a identificar la mejor opciónterapéutica (mayor efectividad y seguridad) en pacientes conAR18.

En el tratamiento de la AR, la posibilidad de asociar ciertospolimorfismos con la eficiencia del tratamiento, reduciendolos efectos adversos del uso de un medicamento, puede ser degran valor tanto para el paciente como para la práctica médicay para el aspecto económico de esta1. Los resultados obteni-dos con la presente revisión sistemática son una base para eldiseno del test de secuenciación específica en pacientes conAR antes de la prescripción de infliximab, adalimumab, eta-nercept y metotrexato; de aquí la importancia de disenar yvalidar con estudios multicéntricos test genómicos específi-cos que contribuyan a una prescripción personalizada paramejorar la efectividad y la seguridad de los tratamientos conestos medicamentos y lograr disminuir costos en la atenciónen salud. La identificación de los 23 polimorfismos de relevan-cia clínica obtenidos con la revisión son muy importantes parael diseno de test genómicos; sin embargo, es necesario incluiren los estudios multicéntricos, durante la secuenciación exó-mica, otros genes antes de validar y estandarizar un test deuso en la práctica clínica.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Universidad de Antioquia, Colciencias, Hospital UniversitarioPablo Tobón Uribe.

b i b l i o g r a f í a

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