farmacodinamica
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Farmacodinamica
Integrantes : Víctor Galindo
Juan Sabillon
Harold Cerrato
Clarisa Orellana
Geraldina Mejía
OBJETIVOS
Dar a conocer conceptos de farmacodinamia
Variabilidad farmacodinamia
Mecanismos de acción farmacológica
La farmacodinamia es el estudio de los efectos
bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus
mecanismo de acción.
Por el contrario los efectos del cuerpo por las
acciones de un fármaco son procesos
farmacocinéticas lo que incluye ADME
Conceptos de
farmacodinamica Receptores fisiologías
Especificidad farmacológica
Relaciones de estructura-actividad y diseño de
fármaco
El termino receptor farmacológico denota las
macromoléculas celulares o complejos
macromoleculares con los cuales interactúa un
fármaco para desencadenar una respuesta
celular.
Los receptores farmacológicos se ubican en la
superficie celular, pero algunos en
compartimientos intracelulares como el núcleo.
También los fármacos interactúan con aceptores ,
ej la albumina sérica
Los aceptores son entidades que no causan ningún
cambio directo el las respuestas bioquímicas o
fisiológicas.
Las proteínas forman la clase mas importante de
receptores farmacológicos.
Ej:
Receptores para hormonas
Factores de crecimiento
Factores de transcripción
Neurotransmisores
Na y k –Atpasa
Receptores fisiologicos
Un importante grupo de receptores
farmacológicos consiste de proteínas que
normalmente actúan como receptores para ligar
dos reguladores endógenos .
Agonistas
Agonistas primarios
Antagonistas
Especificidad farmacologica
Es la afinidad de un fármaco por su receptor y su
actividad intrínseca dependen de su estructura
química.
ej. : la raditidina es un antagonista de los
receptores H2.
Existen fármacos que actúan a través de una
acción especifica pero que tiene efectos en todo el
cuerpo.
Digoxina inhibe Na K –Atpasa.
Los antifolatos
Lidocaína
Diuréticos
Las propiedades farmacológicas de muchos
medicamentos difieren dependiendo si el uso del
fármaco es agudo o crónico.
Relaciones de estructura-
actividad y diseño de farmaco La afinidad de un fármaco por su receptor y su
actividad intrínseca depende de su estructura
química.
La importancia de las interacciones especificas
entre fármaco y receptor puede valorarse al
analizar la respuesta de los receptores que an
sufrido una mutuación selectiva.
La explotación de las relaciones de estructura y
actividad en muchas ocasiones ha ocasionado la
síntesis de agentes terapéuticos útiles.
Ej: la adición de un ester de fosfato en la posición
n3 de la fenitoina produce un fármaco
FOSFENITOINA(anticonvulsivo)
Aspectos cuantitativos de un
fármaco con su receptor Algunos fármacos causan respuesta de
estimulación con dosis bajas y inhibición con
dosis altas. Hormesis
Ej; prostaglandinas , endotelina y purinergicos
Factores que regulan la unión
fármaco receptor Afinidad
Eficacia
Potencia ( dosis )
Aspectos de cuantificacion
Agonismo:
es una droga que produce afinidad y eficacia
combinándose y estimulando al receptor lo que
produce la máxima respuesta posible.
competitivo
Antagonismo
no competitivo
Antagonismo competitivo:
son aquellos que bloquean los efectos de los
agonistas compitiendo por el mismo sitio de fijación
en el receptor
Antagonismo no competitivo:
Son los que bloquean el efecto uniéndose al
receptor de distinto agonista
Antagonismo competitvo y no
competitivo
Subtipos de receptoresCuando no se conoce un ligando selectivo, los
receptores mas a menudo se conocen como
isoformas mas que como subtipos.
Dimerización de receptores
Permite la unión de receptores a otras
proteínas reguladoras como factores
de transcripción
Proteínas G
Son transductores de señales que
transmiten la información de que el
agonista se une a su receptor.
Los efectos reguladores :
adenililciclasa
fosfolipasa C
cGMP fosofodiesterasa
conductos iónicos de membrana
Esta familia esta constituida
23 subunidades alpha producto de 17
genes
7 subunidades beta
12 subunidades gamma
Activación de proteína G
Cuando se une una agonista a un
GPCR hay un cambio conformacional
en el receptor que se transmite del
sitio de unión de ligando a una 2 y 3
asa
Segundos mensajeros
Camp existe 9 isoformas de
adenililciclasa
cAMP la adenililcidasa sintetiza cAMP
bajo el control de mucho GPCR
Otros segundos mensajeros
El calcio es un mensajero importante
en todas las células y puede regular
diversas respuestas lo que incluye
Expresión génica
Contracción
Secreción
Metabolismo
Actividad eléctrica
Conductos iónicos
La bicapa lipídica de la membrana
plasmática es impermeable a aniones
y cationes.
Todas las células expresan
transportadores iónicos para
Na,K,Ca,yCl
Ejemplo bomba sodio potasio
Conductos controlados por
voltaje En células nerviosas y musculares los
conductos de sodio mas controlados
son causantes de la generación de
potenciales de acción
Los conductos de Na activados por
voltaje inhiben el dolor, lidocaína y
tetracaina
Variabilidad farmacodinamica:
farmacodinamica individual y
en la población
La respuestas a los fármacos puede
cambiar por la enfermedad o porque se
hubiera administrado el fármaco con
anterioridad.
La dosis necesaria de un fármaco para
producir un efecto especificado en 50%
de la población se denomina dosis eficaz
media.
Ningún fármaco produce un solo efecto
el índice terapéutico para un fármaco
varia dependiendo de los efectos que se
valoren.
Factores que modifican la acción
del fármaco Dosis prescrita:
Errores médicos
Cumplimiento terapéutico
Dosis administrada:
Tasa y magnitud de absorción
Tamaño composición corporal
Efectos farmacológicos:
Selectividad del fármaco, propensión a producir efectos indeseables.
farmacogenetica
Se refiere a las variaciones genéticas
genómicas que dan origen a la
variabilidad en los aspectos
farmacocineticos y farmacodinamicos
del tratamiento con medicamentos.
Tratamiento combinado
Pueden surgir alteraciones notables
en los efectos de algunos fármacos
por la administración simultanea con
otras sustancias. Estas interacciones
pueden causar toxicidad o inhibir los
efectos farmacológicos y los
beneficios terapéuticos.
A menudo el tratamiento combinado constituye el tratamiento optimo para muchos trastornos, lo que incluye insuficiencia cardiaca, hipertensión, y cáncer.
También podemos encontrar efectos adversos significativos, las alteraciones en el consumo dietético de vitamina K puede afectar de manera significativa la farmacodinamica de warfarina.
Los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos, causan ulceras gástricas y duodenales.
Los anti arrítmicos como el sotalol y quinidina, bloquean los conductos de K y causan taquicardia ventricular polimorfa potenciada por la hipopotasiemia .
Receptores que afectan las
concentraciones de ligando
endogenos Hay muchos ejemplos de fármacos
que actúan sobre la unión
neuroefectora al alterar la síntesis del
neurotransmisor.
Metiltirosina que inhibe la síntesis de
noradrenalina
Cocaína que bloquea la captación de
NE
Anfetaminas favorece la liberación de
NE
Seligilina inhibe la degradación de NE
Receptores que regulan el
entorno ionico Algunos fármacos actúa al afectar el entorno
iónico de la sangre, orina y tubo digestivo. La mayoría de los diuréticos (furosemida,clorotiazidas,amilorida) actúan directamente al efectuar las bombas y transportadores iónicos en las células epiteliales de las nefronas provocando desplazamiento de Na hacia la orina.
La inhibición irreversible de esta bomba por fármacos como el esomeprazol reduce la secreción de acido gástrico en 80 a 95% que ees un aspecto fundamental para la ulcera péptica.
Receptores fisiológicosFamilia estructural Familia funcional Ejemplos de
fármacos
GPCR Recpetores
colinergicos,
ecosanoides, tombina
Atropina
Misoprostol,
Montelukast
Conductos Iónicos Controlados por
ligando, voltaje
Nicotina,gabapentin
a
Lidocaina,
Verapamilo
Enzimas
transmembrana
Receptores de
tirosina cinasa,
tirosina fosfatasa
Trastuzumab,
imatinib
Neseritida
Receptores nucleares Receptor de
esteroides, hormona
de crecimiento,
PPARY,
Estrogenos,
androgenos, cortisol
Hormona tiroidea
Tiazolidinedionas
Enzimas
intracelulares
GC soluble Nitrovasodilatadore
s
Neurotransmisores excitadores
Acetilcolina
Glutamato
Neurotransmisores inhibidores
Glicina
GABA
Conductos de potencial
transitorio acoplados a receptor
(trp)Comprenden una súper familia de conductos iónicos que se caracteriza
por su diversidad y estructura de dominio:
Dominio de
Ankirina
Dominio de ATP -
ribosa
pirofosfatasa
Dominio de
Proteína Cinasa
Receptores transmembrana
vinculados con enzimas
intracelulares
Estas moléculas incluyen:
Receptores de tirosina cinasa, como el factor de crecimiento epidérmico.Receptores de insulina, que presentan actividad de tirosina cinasa en el dominio citoplasmático del receptor.
Receptores asociados tirosina cinasa sin actividad enzimática, como los receptores de interferón gamma, que regulan tirosina cinasa citoplasmática de tipo Janus.
Serina-treonina cinasa como el receptor de TGF-β.
Receptores asociados como los péptidos natriureticos tiene actividad de guanilato ciclasa citoplasmática y producen un segundo mensajero, el cGMP.
Receptores de tirosina cinasa
Receptores para hormonas como
insulina.
Factores de crecimiento derivado de plaquetas.
Factor de crecimiento nervioso.
Factor de crecimiento de los fibroblastos.
Factor de crecimiento endotelial vascular.
Efrinas.
Mecanismo de activación del receptor con actividad tirosina
cinasa y de un receptor de citosinas
Receptores que estimulan la síntesis de GMP cíclico
Recep
tore
s p
éptid
o
na
triu
rético
Péptido auricular natriurético
Péptido natriurético encefálico
Péptido natriurético tipo C
No
sin
tasa
y g
ua
nila
to
cic
lasa
Oxido nítrico neuronal
Oxido nítrico endotelial
Oxido nítrico inducible
Efectos celulares del GMP cíclico
en el sistema vascular
Inhibición de la liberación de Ca² de las reservas intracelulares.
Fosforilación de los conductos de Ca² controlados por voltaje e inhiben la entrada de
Ca².
Fosforilación del fosfolambano, un modulador de la bomba sarcoplásmica de Ca²,
lo que produce recaptación más rápida de Ca², en la reservas intracelulares.
Fosforilación y abertura de los conductos de K+ activados por Ca² lo que produce
hiperpolarización de la membrana celular, que cierra los conductos de Ca² y reduce el flujo
de Ca² hacia la célula.
RECEPTORES DE
HORMONAS NUCLEARES Y
FACTORES DE
TRANSCRIPCIÓN
Las proteínas receptoras son factores
de transcripción capaces de regular la
expresión de genes que controlan
numerosos procesos fisiológicos como
ser:
Reproducción
DesarrolloMetabolismo
Otros miembros de la familia son
receptores para un grupo diverso de: Ácidos grasos
Ácidos biliares
Lípidos
Metabolitos de lípidos
EJ.
Receptor de ácido retinoico (RXR)
Receptor X hepático (LXR)
Receptor X farnesoide (FXR)
Receptores activados por proliferadores peroxisómicos.(PPAR)
En estado inactivo
Los receptores para esteroides (glucocorticoides) se encuentran en el
citoplasma y se translocan hacia el núcleo después de la unión al ligando.
Los receptores de hormonas nucleares contienen cuatro dominios principales en una simple cadena polipeptídica.
El dominio amino terminal puede contener una región activa AF-1
El extremo carboxilo terminal de la molécula contiene una región en bisagra la cual puede participar en la unión al ADN.
Cuando se unen al ADN, la mayor parte de los receptores de hormonas nucleares actúa como dímero; algunas actúan como homodímeros y otros como heterodímeros.
Ej. Los receptores de hormonas esteroideas son homodímeros
Los receptores para lípidos son heterotrímeros con el receptor RXR.
Un receptor de hormona nuclear unido a un agonista a menudo activa
una gran cantidad de genes para llevar a cabo la programación de la
diferenciación celular o regulación metabólica.
Una propiedad importante de estos receptores es que deben unirse a
su ligando, elemento de respuesta hormonal y a un corregulador. A fin
de regular los genes en los cuales ejercerán sus efectos.
Tamoxifeno y raloxifeno se denominan moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, son agonistas parciales en los receptores de estrógenos.
Después de su unión, estos fármacos desencadenan conformaciones singulares del dominio de unión del ligando.
Dependiendo del tejido especifico, se unen diferentes combinaciones de coactivadores y correceptores en el complejo receptor-ADN lo que da origen a funciones génicas selectivas.
APOPTOSIS
Proceso por el cual las células están programadas para genéticamente
para la muerte
También regulada por reacciones bioquímicas que hace que las células:
Adquieran forma
redondeada
Disminuyan el volumen de su
citoplasma
Presenten condensación de núcleo y del
material nuclear
Cambios en la membrana
Finalmente la presentación
de fosfatidilserina en la superficie externa de la
célula.
Hay dos vías importantes de señalización
que inducen apoptosis
Vías externas(utilizadas por ligandos TNF-α)
Vías internas (activadas por daños al
ADN, plegamiento inapropiado de
proteínas o ausencia de los factores de
supervivencia celular.)
Desensibilización y Regulación
de Receptores
La estimulación continua de las células con agonistas por
lo general da origen a un estado de desensibilización o
también conocido como regulación descendente.
La sensibilidad excesiva a los agonistas con frecuencia
aparece después de la reducción crónica de la
estimulación de receptores.
La supersensibilidad puede ser consecuencia de la
respuesta de los tejidos a estados patológicos
Las interacciones farmacodinámicas de losligandos fisiológicos y los fármacos que ocurrenen el contexto fisiopatológico.
En individuos con hipertensión, el tono de lascélulas de musculo liso en una arteriola puedeestar elevado por encima de lo normal por uno omas cambios en los ligandos endógenos o en lasvías de señalización.
Esto incluye aumento de la producción de NO porlas células endoteliales.
Los fármacos que a menudo se utilizan para eltratamiento de la hipertensión incluyen antagonistasβ₁ para reducir la secreción de renina.
Un inhibidor directo de la renina para bloquear laproducción de AngII. Inhibidores de la enzimaconvertidora de angiotensina (enalapril).
Para reducir las concentraciones circulantes deAngII, antagonistas de los receptores AT₁(losartán).
Nitroprusiato sódico, para incrementar lascantidades de NO producido.
Antagonistas de los conductos de Ca²⁺ (nifedipina)