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Farmacocinética
FARMACOCINÉTICA
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Por quê?
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Prof. Newton G. Castro - UFRJ
Destino dos Fármacos
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Conceitos importantes
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Fatores Farmacocinéticos que Afetam o Efeito de Fármacos
1) Absorção 2) Distribuição 3) Eliminação – Metabolização e Excreção
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Etapas entre a administração oral de um fármaco e a produção de seu efeito
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1) Absorção
É a etapa que compreende a administração do fármaco até sua chegada à circulação sanguínea local. Para isso o fármaco tem que atravessar barreiras biológicas.
Farmacocinética da Absorção 1) Permeação de fármacos pelas barreiras I) Mecanismos de passagem Ø Difusão passiva – obedecendo um gradiente de difusão
Fator importante – lipofilicidade do fármaco – capaz de atravessar a membrana celular (natureza fosfolipídica).
Ø Difusão Facilitada ou mediada por carreadores Carreador aumenta a velocidade de transporte, mas de acordo com o gradiente de concentração. Ex - L-dopa utiliza o carreador de aminoácidos no intestino para que possa ser absorvida
Ø Transporte vesicular (endocitose e exocitose)
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Translocação dos Fármacos
Convecção e transporte:ì Difusão: Lei de Fickì Transportadoresì Endocitose
F (m
ol/m
in)
' [X] (mol/L)
F = P.'[X]'l
• gradiente• difusibilidade• distância
... por unidade de área !
[ ]1 [ ]2'l
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Translocação dos Fármacos
Convecção e transporte:ì Difusão: Lei de Fickì Transportadoresì Endocitose
F = P.'[X]'l
• gradiente• difusibilidade• distância
... por unidade de área !
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cilindro simples 1 0,33
pregas de Kerckring 3 1
vilosidades 30 10
microvilosidades 600 200
Estrutura Área relativa m2
Translocação dos Fármacos
Convecção e transporte:ì Difusão: Lei de Fickì Transportadoresì Endocitose
F (m
ol/m
in)
[X] (mol/L)
~2000 no genoma:• ~50 ABC (dep. de ATP)• ~300 SLC (facilitado)
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Convecção e transporte:
ವTransportadores
Difusãofacilitada
Utilização de energia não sim
Movimento contra umgradiente de concentração não sim
Exibe saturação sim sim
Exemplos riboflavina 5-fluorouracil vit B12
Transporteativo
Translocação dos Fármacos
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Farmacocinética da Absorção 1) Permeação de fármacos pelas barreiras I) Mecanismos de passagem II) Velocidade de difusão de moléculas pela membrana
Ø Lei de Fick – determina o fluxo passivo de moléculas de acordo com um gradiente de concentração
Velocidade do processo de difusão = (C1 – C2) x A x Pk
C1 – concentração maior C2 – concentração menor Pk = Coeficiente de Permeabilidade A = Area de superfície de contato
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Farmacocinética da Absorção 1) Permeação de fármacos pelas barreiras I) Mecanismos de passagem II) Velocidade de difusão de moléculas pela membrana III) Coeficiente de Partição Lipídio-Água (R) Ø Pk = R x D/M Pk = Coeficiente de Permeabilidade R = coeficiente de partição lipídio-água – depende de propriedades
físico-químicas da molécula – é uma medida que determina com que facilidade a molécula passa do meio aquoso para o lipídico.
D = coeficiente de difusão dentro da membrana (fase lipídica) M = Espessura da membrana
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Farmacocinética da Absorção 1) Permeação de fármacos pelas barreiras I) Mecanismos de passagem II) Velocidade de difusão de moléculas pela membrana III) Coeficiente de Partição Lipídio-Água (R) IV) Grau de Ionização
Ácidos ou bases fracas – formas ionizada e não-ionizada Não-ionizadas – mais lipossolúveis Ionizadas – menos lipossolúveis Passagem pela membrana depende do gradiente de pH através da membrana
e do pKa da molécula PKa – pode ser definido como o pH em que a concentração da forma ionizada
é igual da forma não ionizada. PKa= - logKa
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Ex: Absorção de um ácido fraco (pKa=4,4) entre o plasma (pH=7,4) e o suco gástrico (pH=1,4).
A proporção do fármaco não-ionizado para o ionizado em cada pH pode ser
calculada a partir da equação de Henderson-Hasselbalch PH=pka + log [forma ionizada] [forma não-ionizada] No plasma: proporção I/NI = 1/1000 Suco gástrico: proporção I/NI = 1/0,001 I - forma ionizada NI – forma não-ionizada Todo fármaco que está no estômago vai para o plasma – processo de difusão
passiva ajudado pela diferença de pH e grau de ionização. Mas e se considerarmos a superfície de absorção ??????
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pH e ionização
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SUBSTÂNCIA�NÃO�IONIZADA
SUBSTÂNCIA�IONIZADA
ÍONS,�ETC.
ÁCIDOS�/�BASESFRACOS
pH, ionização e absorção
HA <==> H+ + A- B + H+ <==> BH+
[ NI ] [ I ] [ NI ] [ I ]
pKa = pH + log(HA/A-) pKa = pH + log(BH+/B)
Aspirina começa a ser absorvida no estômago
Estricnina não é absorvida até entrar no duodeno
ASPIRINA pKa = 4,5 (ác. fraco)100 mg v.o.
99,9 = [ NI ] [ NI ]
Estômago pH = 2
0,1 = [ I ]Sangue pH = 7,4
0,1 = [ NI ] [ NI ]
99,9 = [ I ]
ESTRICNINA pKa = 9,5 (base fraca)100 mg v.o.
Estômago pH = 2
Sangue pH = 7,4
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Translocação dos Fármacos
Convecção e transporte:ì Difusão: Lei de Fick
F = P.'[X]'l
• gradiente• difusibilidade• distância
... por unidade de área !
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% absorvida % absorvida em 1 h em 10 min
Fármaco do estômago do intestino delgado
fenobarbital 17 52pentobarbital 24 55prometazina 0 38etanol 38 64
Magnussen MP Acta Pharmacol. Toxicol. 26:130, 1968
Absorção
• Absorção é o processo de translocação do fármaco do seu sítio de administração até a circulação local
• Considera-se somente a substância inalterada – sem sofrer biotransformação
• A velocidade e a extensão da absorção influenciam muito a magnitude e a dinâmica dos efeitos farmacológicos
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Farmacocinética da Absorção 1) Permeação de drogas pelas barreiras I) Mecanismos de passagem II) Velocidade de difusão de moléculas pela membrana III) Coeficiente de Partição Lipídio-Água (R) IV) Grau de Ionização 2) Via de Administração
I) Oral II) Sublingual III) Retal IV) Vias parenterais – intravenosa, intramuscular e subcutânea V) Outras
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Formas farmacêuticas: via oral
Formas de liberação
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imediata
retardada
prolongada
Outras formas farmacêuticas
Soluções injetáveisAerossóis
Supositórios
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Outras formas farmacêuticasPara absorção transdérmica ou para uso tópico
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Barreiras de absorção
Capilares fenestrados
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Farmacocinética da Absorção 2) Vias de Administração
I) Oral Fatores Modificando a Absorção Gastrintestinal A absorção via oral é errática: • pH - determina grau de ionização • pKa – característica do fármaco • Área da membrana absorvente • Secreções gastrintestinais – podem ajudar a absorção – ajudam na dissolução,
porém podem também destruir fármacos • Fluxo sanguíneo local – aumenta a absorção • Tempo de Esvaziamento Gástrico (quanto mais rápido chega ao intestino, mais
rápido é absorvido). • Flora bacteriana– vitaminas precisam de cofator sintetizado pela flora bacteriana
para serem absorvidas • Interações Medicamentosas – tetraciclina – quela cálcio, alumínio – não pode ser
tomada com leite – forma precipitado que não é absorvido.
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Formas farmacêuticas: via oral
Formas de liberação
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imediata
retardada
prolongada
Outras formas farmacêuticas
Soluções injetáveisAerossóis
Supositórios
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Outras formas farmacêuticasPara absorção transdérmica ou para uso tópico
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Barreiras de absorção
Capilares fenestrados
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Biodisponibilidade
F (0 a 1) = A fração da dose que entra na circulaçãosistêmica após a administração do fármaco
Reduzem a biodisponibilidade oral:
• Baixa solubilidade• Absorção incompleta no TGI• Biotransformação na mucosa e/ou no fígado
OBS: também nos pulmões
• Propriedade ligada à extensão e à velocidade do acesso de um fármaco à circulação sistêmica
• Depende da via de administração
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A extensão é avaliada pelo fator de biodisponibilidade (F):
Efeito de 1a passagem
intravenosa
subcutânea
intramuscular
inalatória
retal
subl. oral
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Biodisponibilidade
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Farmacocinética da Absorção 2) Vias de Administração
I) Oral Futuro dos fármacos a partir do trato gastrintestinal
Efeito de 1ª passagem – biotransformação (metabolização) hepática
Do intestino, por difusão passiva atinge as veias mesentéricas que vão formar a veia porta (fígado). A partir daí, a droga pode:
• Não sofrer metabolização • Sofrer intensa metabolização por enzimas hepáticas e ser
destruída (inviabilizando a via oral) • Sofrer metabolização, porém sem inativação completa • A instalação de um ciclo entero-hepático. O fármaco é secretado
com a bile, voltando assim para o intestino onde é reabsorvido sendo posteriormente novamente secretado pela bile. Conseqüência: intoxicação.
Ex: Aspirina – 40% metabolização hepática Nitroglicerina – 90% metabolização hepática – inviabiliza via oral
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Farmacocinética da Absorção 2) Vias de Administração
I) Oral II) Sublingual Vantagens: • Evita efeito de primeira passagem • Absorção é mais rápida que a oral Desvantagem • Essa via de administração é inútil para fármacos pouco lipossolúveis e de
difícil absorção. Ex: nitroglicerina (angina) Nitroglicerina oral ( 6 a 20 mg) - intensa metabolização hepática – ½ hora para
se ter início do efeito Nitroglicerina sublingual – 0,3 a 0,8 mg – 2 a 5 minutos para início do efeito
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Farmacocinética da Absorção 2) Vias de Administração
I) Oral II) Sublingual III) Retal
Supositórios Vantagem –2/3 superiores das veias hemorroidais se ligam ao fígado. E Muito utilizada: *bebês *pessoas desmaiadas, com intolerância gástrica *no pós-cirúrgico de cirurgias do trato gastrointestinal
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Farmacocinética da Absorção 2) Vias de Administração
I) Oral II) Sublingual III) Retal IV) Via parenteral: intravenosa, intramuscular e subcutânea
Via intravenosa – sustâncias hidrofílicas O medicamento cai diretamente na circulação sanguínea. O fenômeno de
absorção é evitado. Via intramuscular – atravessa a epiderme e derme – massa muscular Via subcutânea – epiderme e derme
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Absorção Vantagens Desvantagens
Oral variável -conveniente (o próprio paciente pode tomar sozinho)
-econômica (validade é maior – menos sensível à luz, calor, etc)
-“segura” – há tempo para se intervir caso haja administração errada (envenenamento e tentativa de suicídio)
-Absorção errática -Cooperação do paciente -Vômito -Irritação da mucosa gástrica
Intravenosa Evitada - efeito potencialmente imediato
-Emergência -Dose conhecida (controle
maior) - Evita irritação da mucosa
gastrintestinal - Grandes volumes são
permitidos
- Irritação ou infecção do local de aplicação
- Custo maior - Aplicação -profissional
treinado - substâncias insolúveis ou
oleosas não podem ser aplicadas
- validade é menor
Intramuscular Soluções aquosas – imediata
Soluções de depósito- lenta e contínua
- Permite volumes moderados - Adequada para veículos
oleosos e algumas substâncias irritantes
- dor e necrose - proibida durante medicação
anticoagulante - pode interferir na
interpretação de alguns testes diagnósticos (creatinofosfocinase)
Subcutânea Soluções aquosas – imediata
Soluções de depósito- lenta e contínua
- Adequada para suspensões insolúveis
- Implantação de pellets
-Não permite grandes volumes
-Dor ou necrose
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Farmacocinética da Absorção 2) Vias de Administração
I) Oral II) Sublingual III) Retal IV) Via parenteral: intravenosa, intramuscular e subcutânea V) Outras vias parenterais: Intra-arterial: Pouco utilizada. Às vezes utilizada em testes diagnósticos. Intratecal: A barreia hematoencefálica, muitas vezes, impede a entrada de de
fármacos no SNC. Fármaco é administrado diretamente no espaço subaracnóide. Ex. raquianestesia.
Intraperitoneal: Usada ao nível laboratorial. Técnicas para prolongar a ação das drogas por via parenteral
• Uso de vasoconstritor • Preparações “depot” • Solução oleosa – anestesia local é co-administrada com adrenalina • Suspensão
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Farmacocinética da Absorção 2) Vias de Administração I) Oral II) Sublingual III) Retal IV) Via parenteral: intravenosa, intramuscular e subcutânea V) Outras vias parenterais: VI) Outras Mucosas: Vaginal – não se objetiva efeito sistêmico e sim local - Uso de óvulos Conjuntiva – objetiva-se efeito local – colírios – embora ocorra reconhecida
absorção sistêmica via canal lacrimal Nasal – muito utilizada para efeito local. Ex. gotas nasais. Pode haver absorção. Tem efeitos taquicardíacos (crianças). Via pulmonar - Objetiva-se efeito sistêmico (anestésicos) e com o auxílio da
farmacotécnica pode ser uma via alternativa para a entrada de substâncias objetivando efeito sistêmico que não tem eficácia por via oral - peptídios (ocitocina, insulina) - vacinas de DNA – lipossomas
Também pode-se objetivar efeito local – Asma Substâncias broncodilatadoras e anti-inflamatórias
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Farmacocinética da Absorção 2) Vias de Administração I) Oral II) Sublingual III) Retal IV) Via parenteral: intravenosa, intramuscular e subcutânea V) Outras vias parenterais: VI) Outras Mucosas: VII) Via transdérmica A pele é uma barreira natural. Substâncias muito lipofílicas como
organofosforados – atravessam essa barreira Objetivando-se efeito local – pomada/creme Micoses, inflamação local, anestesia local É uma via alternativa para a absorção sistêmica de algumas substâncias. -Os adesivos para angina -Cinetoses -Adesivos com nicotina -Reposição Hormonal
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