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TERAPIA NON INSULINICA NEL DIABETE MELLITO

ASL 1 UMBRIA

Servizio di Diabetologia

Responsabile:

Dr. Corrado CAMPANELLI

Dr.ssa Anna RANCHELL

I

CASO CLINICO

Uomo, 56 anni.Altezza: 185 cm, Peso: 114kg; BMI: 33.3 kg/m2; CV: 110 cmPadre e 1 fratello con Diabete Mellito tipo 2.AF: ndr.APR: ipertensione arteriosa sistemica in terapia farmacologica.APP: riscontro occasionale, agli esami effettuati di routine, di glicemia venosa pari a 157 mg%

CASO CLINICO

Azotemia 46.7 mg%;Creatininemia 0.62 mg%;CCE 100.8 ml/min (stimata);GOT 37,7mg%, GPT 36,3mg%, GGT 46mg%; Emoglobina glicosilata: 7.6 %Glicemia venosa basale 146 mg%Glicemia dopo pasto 197 mg%Emocromo e formula leucocitaria: nella norma;Esame urine: ndp.

CASO CLINICO

?

FISIOPATOLOGIA DMT2

Insulino-resistenza: inadeguata utilizzazione del glucosio da parte delle cellule target, che non rispondono normalmente alla stimolazione insulinica; il difetto può essere di tipo pre-recettoriale, recettoriale o post-recettoriale.

Difetto della -cellula: anche se inizialmente relativo (la secrezione insulinica è a lungo conservata), è ormai ammesso che l’insorgenza del diabete di tipo 2 è legata a una produzione di insulina insufficiente a compensare la resistenza insulinica

Insulino-resistenza + funzione beta-cellula normale =

NORMALE TOLLERANZA GLUCIDICA

Insulino-resistenza + disfunzione beta-cellula =

ALTERATA TOLLERANZA GLUCIDICA (IFG, IGT, DMT2).

OBESITÀ E DIABETE

L’obesità viscerale è particolarmente dannosa da un punto di vista metabolico, perché resistente all’effetto anti-lipolitico dell’insulina aumentata produzione di acidi grassi liberi (NEFA) insulino-resistenza a livello di muscolo e fegato.

Il tessuto adiposo non è una semplice riserva di grassi ma un vero organo endocrino le cellule adipose producono varie molecole capaci di indurre insulino-resistenza, in particolare leptina, TNF-a, resistina, interleuchina-6. L’obesità rappresenta un fattore di rischio per il diabete di tipo 2

La riduzione ponderale migliora la glicemia dell’obeso.

BMI > 30 kg/m2

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Secondo livello

Terzo livello

Quarto livello

Quinto livello

IPOGLICEMIZZANTI ORALI

BIGUANIDISULFANILUREEGLINIDIINIBITORI ALFA-GLUCOSIDASIGLITAZONIANALOGHI GLP-1 E INIBITOIRI DPPIV

LE COMPRESSE SONO L’UNCA TERAPIA?


Secondo livello struttura Terzo livello

struttura Quarto

livello struttura






Secondo livello

Terzo livello

Quarto livello

Quinto livello

LIFE STYLE – ALIMENTAZIONE



struttura Quarto

livello struttura






Secondo livello

Terzo livello

Quarto livello

Quinto livello

LIFE STYLE – ATTIVITA’ FISICA

Sensibilizzano in vario modo i bersagli all’insulina

gluconeogenesi FEGATO

glicogenolisi MUSCOLI

velocità assorbimento glucosio INTESTINO

trasporto glucosio nelle cellule MUSCOLO–ADIPE–FEGATO

livelli di Col-Tot, C-LDL, Trigliceridi

BIGUANIDI

Ridotta produzione di glucosio nel fegato

Aumentata captazione di glucosio nel muscolo

Meccanismo esatto

sconosciuto

BIGUANIDI

glicemia basale

glicemia POSTPRANDIALE

EFFETTI COLLATERALI

NAUSEAVOMITO

DOLORI ADDOMINALILa tollerabilità migliora titolando

lentamente la dose

RISCHI PRINCIPALI ACIDOSI LATTICA

BIGUANIDI

METFORMINA cpr 500 – 850 – 1000 mg

Monoterapia: dosaggio massimo 3 g/dì

oltre 2,5 g non evidenza di maggior effetto terapeutico

Associazione: non oltre 2 g/dì

NON UTILIZZARE PAZIENTI CON INSUFFICIENZA EPATICA O RENALE (sospendere se CCE < 30 ml/min)

NON UTILIZZARE IN AZIENTI CON PATOLOGIE GASTROINTESTINALI

BIGUANIDI

SECRETAGOGHI secrezione

insulina

PANCREAScellula β

Azione lungaSUFANILURE

E

Azione rapidaMEGLITINIDI

SULFANILUREEMEGLITINIDI

MECCANISMOBloccano un canale del K+ ATP-sensibile modificazione potenziale di membrana ingresso Ca2+ secrezione di INSULINA

EFFETTIRiduzione glicemia (anche a digiuno!)Problemi con le solfaniluree (azione

lunga)

EFFETTI COLLATERALI AUMENTO PESO (SU)

RISCHI PRINCIPALI

IPOGLICEMIE (SU di vecchia generazione, problemi di

accumulo e durata azione anche > 36 ore)



GLIBENCLAMIDE cpr 5 mgEmivita 8-12 ore, durata d’azione 12-24 oreEliminata 50% urine, 50% bileGLIMEPIRIDE cpr 2-3-4 mgEmivita 6-10 ore, durata d’azione 6-24 oreEliminata 60% urine, 40% bile GLICLAZIDE cpr 80 mg, cpr 30 mg RMEmivita 10-12 ore, durata d’azione12-24 oreEliminata urineREPAGLINIDE cpr 0.5-1-2 mgEmivita 1 ora, durata d’azione 1 ora

Escrezione biliare

RIDUZIONE E CONTROLLO DEL PICCO POST-PRANDIALE

Oligosaccaride di origine microbica

INIBITORIALFA-GLUCOSIDASI

MECCANISMO

l’enzima è sito nell’orletto a spazzola delle cellule dell’intestino tenue; la sua inibizione determina rallentamento nella digestione di: disaccaridi ,

amido , destrina

Bersaglio:

α-glucosidasi

L’acarbosio inibisce l’enzima rallenta l’assorbimento del glucosio

I carboidrati vengono idrolizzati dall’enzima

GlucosioInibitore Orletto a spazzolaCarboidrati

INIBITORI ALFA-GLUCOSIDASI

EFFETTIRallenta assorbimento carboidratiAppiattisce il picco glicemico postprandialeEfficace anche nel DM 1

LIMITI

Effetti marcati su HbA1C solo in iperglicemia graveIn iperglicemia lieve-moderata efficacia = 30-50% degli altri antidiabetici oraliUtile soprattutto in anziani e in iperglicemia postprandiale


EFFETTICOLLATERALI

DISTURBI G.I. GRAVIFlatulenzaBorborigmiDistensione addominaleFERMENTAZIONE ZUCCHERI NEL COLON

ACARBOSIO cr 50-100 mg


INSULINO-SENSIBILIZZATORI trasporto glucosio nei tessuti MUSC. – ADIPE – FEG. gluconeogenesi; glicolisi FEGATO lipolisi (produzione acidi grassi liberi) TS. ADIPOSO

TIAZOLIDINEDIONI

MECCANISMO

Agonisti di un recettore nucleare (PPARγ)

Attivano geni insulino-responsivi

Effetti sul metabolismo di lipidi e carboidrati

EFFETTIMETABOLICI

lipolisi (produzione di acidi grassi) sensibilità all’insulina trasporto cellulare di glucosiogluconeogenesi epatica

EFFETTI CLINICI

acidi grassi liberi glicemiaEffetto massimo raggiunto in 6-12 settimane

TIAZOLIDINEDIONI

PPARγAgonisti

Azione dell’insulina

PPARγ = Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma

Adapted from Moller DE Nature 2001;414:821–828.

Modificano l’espressione genica negli adipociti lipolisi e

recupero di FFA

livelli di FFA

fattori di sensibilizzazione

all’insulina (adiponectina)

Espressione/azione di fattori di resistenza

all’insulina (resistina/TNF)

Adiposità viscerale(piccoli adipociti insulino-sensibili)

TIAZOLIDINEDONI

EFFETTICOLLATERALI

Ritenzione idricaEdemaAnemiaIncremento fratture donne post menopausa

NON INDICATO

INSUFFICIENZA CARDIACAClasse NYHA II-III

TIAZOLIDINEDIONI

Monoterapia quando metformina non tollerata o controindicata soprattutto se paziente in sovrappeso

Terapia duplice combinataMetforminaSolfanilurea

Terapia triplice combinataMetformina + solfanilurea

TIAZOLIDINEDIONI

PIOGLITAZONE cpr 15-30 mg

ROSILITAZONE cpr 4-8 mg



struttura Quarto

livello struttura






Secondo livello

Terzo livello

Quarto livello

Quinto livello

Incretine e secrezione insulinica

GIP

GLP-1

HGP

Uptakedel glucosio

Somatostatina

glucagone Insulina

Lipolisi

Drucker D.J. – Lancet 2006; 368: 2696-2705Nauck et al. Diabetologia 1986; 29: 46–52

Ingestione di cibo provoca la secrezione di numerosi ormoni che agiscono sulla secrezione insulinica, sulla motilità intestinale e sul senso di sazietà.GLP-1 e GIP: secreti dalle cellule L dell’intestino tenue distale e del colon, in seguito ad ingestione di cibo. Clivati rapidamente dall’enzima DPP-IV.Nei pazienti con DMT2 la riposta incretinica al pasto è fortemente ridotta. Un ripristino di tali sostanze ha effetti positivi.

Appetito

Senso sazietà Introito acqua

Introito cibo

Afferenzevagali

Svuotamento gastrico

Secrezione acida



struttura Quarto

livello struttura






Secondo livello

Terzo livello

Quarto livello

Quinto livello

INCRETINE

Secrezione insulinica

Sintesi insulinica

Sensibilità al glucosio

GLUT-2

AttivitàGluco-Kinasi

Proliferazione

Apoptosi

Glucagone

Drucker D.J. – Lancet 2006; 368: 2696-2705

Migliora la risposta insulinica al glucosio;

Ripristino della secrezione bifasica insulinica;

Sopprime la secrezione di glucagone;

Migliora la sensibilità all’insulina ed il profilo glicemico;

Miglora la HbA1c (1,2%) ed il peso corporeo (1,9 Kg).

EFETTI CELLULARI

Incremento massa beta-cellulare

Incremento proliferazione cellulare e differenziazione in senso beta-cellulare

Riduce apoptosi

Il GLP-1 preserva la morfologia delle isole pancreatiche umane In Vitro

Giorno 1

Cellule trattate con GLP-1Controllo

Giorno 3

Giorno 5

Adattato da Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158.

Isole

pancreatiche

trattate con

GLP-1 in coltura

hanno

conservato

intatta la loro

morfologia per

un periodo di

tempo più lungo



struttura Quarto

livello struttura






Secondo livello

Terzo livello

Quarto livello

Quinto livello

INCRETINE – ANALOGHI GLP1

Exenatide identico all’exendin-4, un ormone naturale, riscontrato nella saliva del Heloderma Suspectum o Gila Monster, che possiede analogie con il GLP-1 ed è resistente all’azione della DPP-4.

L’Exenatide riduce l’HbA1c (0,8%-1%) ed il peso corporeo (1,5-3 Kg), l’effetto è maggiore sulla glicemia post-prandiale.

Dose iniziale 5 μg 2 volte/die per 4 sett. poi 10 μg 2 volte/die, può essere associata a SU, Met, TZD ed insulina. Rischio di lievi ipoglicemie in associazione a SU e Insulina. Effetti collaterali sono nausea vomito e diarrea.

Liraglutide: Analogo del GLP-1 legato ad un acido grasso (ac. palmitico), è parzialmente resistente all’azione della DPP-4 e si lega all’albumina plasmatica attraverso l’ac. palmitico, solo 1-2% libero, biologicamente attivo con lunga emivita (10-15 h).

In condizioni di ipoglicemia non stimola la secrezione insulinica e non blocca la risposta del glucagone, riduce il FBG, l’HbA1c ed il peso corporeo.

La dose è di 0,5-2 mg/die sc. in unica somministrazione, l’associazione con metformina migliora il compenso glicemico rispetto a glimepiride + MTF.



struttura Quarto

livello struttura






Secondo livello

Terzo livello

Quarto livello

Quinto livello

INCRETINE - INIBITORI DPP-IV

Non rallentano lo svuotamento gastrico e non inducono perdita di peso.

Vidagliptin o sitagliptin (100 mg/die) riducono il FBG, PPG, l’HbA1c (0,8%) e migliorano la funzionalità delle β-cellule

GIP – GLP-1

DPP-4InattivaGLP-1

Secrezioneinsulina

Secrezioneglucagone

Glicemia

Inibitori DPP-4riducono la glicemia

Riducono l’attività dell’enzima del 80% per circa 24 h dopo l’assunzione e mimano molte azioni degli agonisti dei recettori per il GLP-1 sulla risposta insulinica.

J Thromb Thrombolysis 2001,12:177-84

J Am Coll Cardiol 1999,33:119-24

JACC 2003

SULFANILUREE

NON ESISTE UNA CONTROINDICAZIONE ASSOLUTA

NEL DIABETICO NEL POST INFARTO È

OPPORTUNO NON USARLE

CASO CLINICO

GRAZIE PER L’ATTENZIONE!

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