famÍlia ortomixovÍrus genoma rna vírus envelopado importante patógeno respiratório
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VIRUS INFLUENZA
FAMÍLIA FAMÍLIA ORTOMIXOVÍRUSORTOMIXOVÍRUS
• Genoma RNA
• Vírus envelopado
• Importante patógeno respiratório
“GRIPE”
Doença respiratória febril com sintomas sistêmicos causada por uma variedade de outros organismos e inadequadamente denominada “gripe”.
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GRIPE
• Influenza Verdadeira–Virus influenza A ou Vírus
influenza B
–Virus influenza C (menos severo)
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SINTOMAS
• FEBRE
• DOR DE CABEÇA
• MIALGIA
• TOSSE
• RINITE
• SINTOMAS OCULARES
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TRANSMISSÃO
• AEROSSÓIS– 100.000 A 1.000.000
VIRIONS POR GOTÍCULA
• INCUBAÇÃO:
18 -72 HR
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ORTOMIXOVÍRUS
http://www.uct.ac.za/depts/mmi/stannard/fluvirus.html
• Pleiomórfico
• Tipos de influenza A,B,C
• febre, doençarespiratória com sintomas sistêmicos
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ORTOMIXOVIRUS
Proteína M1
nucleocapsídeo helicoidal (RNA mais proteína NP)
Hemaglutinina- HA
Complexo da polimerase
Membrana de bicamada lipídica(envelope)
Neuraminidase- NA
Tipos A, B, C : Antigenicidade de proteínas NP, M1Subtipos: Antigenicidade de proteínas HA ou NA
Estrutura do Vírus da Estrutura do Vírus da Influenza A e BInfluenza A e B
• Vírus envelopado de 100nm de diâmetro
• Formato esférico e/ou pleiomórfico
• Nucleocapsídeo de simetria helíptica em 8 segmentos
envoltos em nucleoproteínas NP
• Genoma de RNA simples fita de senso negativo
segmentado (8 segmentos) associados com a RNA
polimerase. Genoma total de 13,6kb
• Espículas de Hemaglutinina e Neuraminidase
S S
S S
S S
Enzimas celulares
pH ácido
Proteína HA - ligação, fusão
Interior do virion
Envelope viral
Sensíveis a:
•aquecimento (56ºC/ 30 min)
•Enzimas celulares
•pH3,0
•Condições ambientais
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Proteína NA - neuraminidase
Interior do virion
envelope
ALTERAÇÕES ANTIGÊNICAS (“ANTIGENIC DRIFTS”)
• Genes codificadores de HA e NA acumulam mutações
• Resposta imune não protege totalmente
• Gera epidemias esporádicas
MUDANÇAS ANTIGÊNICAS (“ANTIGENIC SHIFTS”)
• “novas” proteínas HA ou NA pela natureza segmentada do genoma e rearranjos gênicos em co-infecções por diferentes subtipos.
• Anticorpos pré-existentes não protegem.
• Podem gerar pandemias.
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1 9 1 8 -1 9 G r ip e E s p a n h o la
5 0 0 .0 0 0 E U A 2 0 .0 0 0 .0 0 0 m u n d o
1 9 5 7 -5 8 G r ip e A s iá t ic a
7 0 .0 0 0 E U A
O IM P A C T O D A P A N D E M IA D E IN F L U E N Z A N O M U N D O
M o r te s :
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O IMPACTO DA INFLUENZA
• Médias de ocorrências nos EUA:
• 36.000 mortes/ano
• 114.000 hospitalizações/ano
CDC: MMWR 53:8-11, 2004
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ASPECTOS CLÍNICOS
• SEVERIDADE AUMENTA NOS–MUITO JOVENS
–IDOSOS
–IMUNO-COMPROMETIDOS
–DOENTES CARDÍACOS E PULMONARES
•Oscasosdemortalidadeemorbidadetemaumentado devidoaalguns possíveis fatores:
De onde vem H e N do vírus Influenza A?
• 14 tipos de HA (H1-H14)
• 9 tipos de NA (N1-N9)– todas circulam em
aves e porcos
– Nem todas infectam humanos
De onde vem as “novas” HA e NA?
- A ‘nova’ gripe aviária pode infectar humanos diretamente?
Gripe aviária H5N1?
TIPO A
++++
sim
sim
sim
shift, drift
sim
sensivel
sensivel
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Severidade da doença
Reservatório animal
Pandemias humanas
Epidemias humanas
Mudanças antigênicas
Genoma segmentado
amantadina, rimantidina
zanamivir
glicoproteinas de superfície
TIPO B
++
não
não
sim
drift
sim
Sem efeito
sensivel
2
TIPO C
+
não
não
não (esporádico)
drift
Sim
Sem efeito
(1)
Porquê as pandemias de Influenza B não mais ocorreram?
• Alterações
antigênicas não foram reportadas
• Não há reservatórios animais
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MUCOSA DE TRAQUÉIA NORMAL
3 DIAS PÓS-INFECÇÃO 7 DIAS PÓS-INFECÇÃO
Lycke and Norrby Textbook of Medical Virology 1983
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• DEFESAS INATAS DIMINUÍDAS (CÍLIOS, LIMPEZA)
• ALTO RISCO DE INFECÇÃO BACTERIANA
Lycke and Norrby Textbook of Medical Virology 1983
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RECUPERAÇÃO
• INTERFERON – MUITO IMPORTANTE NA RECUPERAÇÃO MAS PRODUZ OS EFEITOS COLATERAIS TÍPICOS DA GRIPE:– FEBRE, MIALGIA, FATIGA, INDISPOSIÇÃO
• RESPOSTA IMUNE MEDIADA POR CÉLULAS
• REPARO TECIDUAL- PODE LEVAR ALGUM TEMPO
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INTERFERON
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INTERFERON
antiviral stateantiviral state
antiviral state
antiviral state
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INTERFERON
antiviral stateantiviral state
antiviral state
antiviral state
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interferon-alfa, interferon-beta
Receptor de interferon
Indução da 2’5’oligo A sintase
Indução daproteína kinase R (PKR)
2’5’oligo A
Indução da ribonuclease L
ribonuclease L ativada
ATP
ds RNA ds RNA
proteína kinase R ativada2’5’oligo A sintaseativada
ATP
2’5’oligo A
mRNA degradado
Fator de iniciação fosforilado (eIF-2)
Inibição da síntese proteica
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PROTEÇÃO CONTRA RE-INFECÇÃO
• IgG e IgA– IgG é menos eficiente que IgA mas é mais
duradoura
• anticorpos contra HA e NA são importantes– Anticorpos contra HA são mais importantes pois
são neutralizantes
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COMPLICAÇÕES PULMONARES
• CRUPE (CRIANÇAS JOVENS)• PNEUMONIA PRIMÁRIA PELO VÍRUS• INFECÇÕES BACTERIANAS
SECUNDÁRIAS
– Streptococcus pneumoniae– Staphlyococcus aureus– Hemophilus influenzae
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COMPLICAÇÕES NÃO-PULMONARES
• miosite (rara, > em crianças, > mais comum no tipo B)
• complicações cardíacas• Encefalopatia (raro)• Fígado e SNC
– Síndrome de Reye
• Sistema nervoso periférico (síndrome de Guillian-Barré)
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Síndrome de Reye
• fígado – depósitos de gordura
• cérebro - edema
• vômito, letargia, coma
• Fatores de risco– jovens
– Certas infecções virais (influenza, varicela)
– aspirina
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DIAGNÓSTICO
• ISOLAMENTO VIRAL– NARIZ, SWAB DE GARGANTA
– CULTURA DE TECIDOS OU OVOS
• SOROLOGIA
• AMPLIFICAÇÃO GÊNICA (PCR)
PANDEMIAS DE INFLUENZA
Ryan et al., in Sherris Medical Microbiology
VACINA
• ‘MELHORES ESCOLHAS’ DOS PRINCIPAIS SUBTIPOS ANTIGÊNICOS– ATUALMENTE
• tipo A - H1N1
• tipo A - H3N2
• tipo B
• A cada ano verificar qual variante de um determinado subtipo é a melhor para garantir proteção
VACINA
• inativadas• Crescidas em ovos • Formulações aprovadas para idosos e crianças
• Vacina viva de rearranjos distintos aprovada em 2003– Para pessoas saudáveis com idades entre 5-49 anos
RECOMENDAÇÕES
• Vacina anual é recomendada para pessoas com alto risco de complicações pelo vírus da influenza:
• - Maiores de 65 anos – Crianças entre 6-23 meses
– Adultos e children com condições crônicas (e.g., asma, diabetes, cardíacos, falência renal, hemoglobinopatias ou resposta imune comprometida)
– Mulheres que estão grávidas durante uma epidemia
– Médicos, enfermeiros e pessoas que atuam em hospitais, clínicas ou asilos