falla ovárica precozigmdp.com.ar/old/download/jornadascontroversiaovarica/fop.pdf · falla...

Dra Alejandra Belardo Jefe Sección Endocrinología Ginecológica y Climaterio Hospital Italiano

Falla ovárica precoz


Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for premature ovarian failure

Corrine K. Welt Clin Endocrinol (oxf) 2008; 68(4):499-509

Término definido clásicamente por amenorrea de 4 a 6 meses de duración en una mujer menor de 40 años, con niveles

elevados de FSH y descendidos de Estrógenos




La heterogenicidad de esta entidad se refleja por sus múltiples causas, ya sea

espontánea o iatrogénica

Las anormalidades del cromosoma X es la principal causa de la insuficiencia ovárica

primaria


Shah & Nagarajan Premature menopause – Meeting the needs

Post Reproductive Health 2014; 20(2): 62-68



Amenorrea

Ciclos irregulares

Signos de insuficiencia estrogénica

Infertilidad

Falla ovárica precoz Forma de presentación





Mayor riesgo de comorbilidades

Síntomas climatéricos

Depresión

Enfermedad cardiovascular

Enfermedad de Alzheimer

Osteoporosis

Falla ovárica precoz Consecuencias




Falla ovárica precoz Diagnóstico Devastador



ABORDAJE

Abordaje psicosocial

Prevención de patologías

asociadas

Resolución de Síntomas




Máximo número de folículos: 20 semanas de gestación: 6-7millones

Comienza el proceso de atresia, el cual es independiente de la ovulación

Al nacer, el número desciende a 700000 folículos

Se enlentece el proceso de atresia

Menarca: 300-400000 folículos

En cada ciclo se pierden por atresia 1000 folículos

Luego de los 35 años se atresian más de 1000 folículos hasta la menopausia, comenzando una reducción ponderal de la glándula

Fisiología




Como resultado de este constante proceso de atresia, la falla ovárica precoz puede ocurrir en mujeres que

presentaron desde un principio un nivel disminuído de folículos, o quienes experimentaron un acelerado

proceso de apoptosis


¿Falla ovárica precoz?



La falla ovárica difiere de la menopausia natural Existe evidencia de desarrollo folicular e incluso

hasta ovulación luego del diagnóstico





Estudios demostraron crecimiento folicular por ecografía y niveles de E2 en mujeres con diagnóstico de FOP y amenorrea de 3 a 6 meses de duración

50%–84% de estas mujeres tuvieron crecimiento folicular 16%–49% ovularon

La tasa de ovulación disminuiría cuanto mayor es el tiempo

de la amenorrea





Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for premature ovarian failure Corrine K. Welt

Clin Endocrinol (oxf) 2008; 68(4):499-509

FALLA OVÁRICA PRECOZ

INSUFICIENCIA OVÁRICA PRIMARIA


Desde el año 2008 el término “Falla ovárica precoz” se modifica por “Insuficiencia ovárica primaria” debido a que el concepto “falla” denota una alteración irreversible; y hoy sabemos que

esto no es así

Epidemiología

20 años: 1 en 10000 30 años: 1 en 1000 35 años: 1 en 250 40 años: 1 en 100 Mayor incidencia en afroamericanas e hispánicas

Espontánea: 1% Familiar: 4-31%




Etiología

Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 29 (2015) 105e114 Sex hormone replacement in ovarian failure - new treatment concepts

Jenifer Sassarini, Mary Ann Lumsden & Hilary O.D. Critchley

Primaria

Anormalidades cromosómicas (Cromosoma X; Sme Down) Polimorfismo del gen del receptor de FSH y Mutación del gen de de Inhibina B Deficiencia enzimática (Galactosemia; 17 hidroxilasa) Enfermedad Autoinmune

Secundaria

Quimioterapia y Radioterapia Ooforectomía bilateral Histerectomía sin ooforectomía/ Embolización de arterias uterinas Infecciones, tóxicos

Tabla 1


Epidemiología

La incidencia de IOP iatrogénica aumentó en los últimos años debido a las mejores

tasas de supervivencia oncológica en niñas y mujeres jóvenes




Causas Primarias


Etiología

Espontánea atresia temprana

-Depleción del número de folículos < nro de folíc

formados durante desarrollo - En un estudio en 5287 mujeres se observó una asociación entre

edad temprana al momento de la menopausia y aumento en la tasa de mortalidad (Am J Public Health 1989; 79: 709-14)




Etiología

Aberraciones genéticas Alteraciones del X (translocaciones, deleciones o

anormalidades numéricas) Monosomía del X es la causa mas común de

anormalidades numéricas Genes FOP: Xq13 – Xq 27 Gen FMR1 es el gen responsable del Síndrome de X frágil

(13-26% hacen FOP) Genes autosómicos Mutaciones del gen de la 17OH Mutaciones del gen del receptor FSH y LH Galactosemia: FOP en 60-70% Shah & Nagarajan

Premature menopause – Meeting the needs Post Reproductive Health 2014; 20(2): 62-68


Etiología Genes Localización de los

genes

BMP15 Xp11,2

FMR1 Xq27,3

FMR2 Xq28

LHR 2q33-q36

FSHR 2p21

INHA 2p21

FOXL2 3q23

FOXO3 6q21

ERα 6q25

SF1 11q13

ERβ 14q23,2

CYP19A1 15q21,1

Genes ligados

al X

Genes autosómicos


Alteraciones del X

Síndrome Turner Monosomía del cromosoma X (45,X) 1/2500 nacimientos femeninos Disgenesia gonadal con amenorrea primaria, infantilismo

sexual, cuello alado, cúbito valgo y baja estatura con fenotipo femenino

Arch Gynecol Obstet. 2011 Mar;283(3):635-43 Genetic aspects of premature ovarian failure: a literature review.

Cordts EB1, Christofolini DM, Dos Santos AA y col


Alteraciones del X

Síndrome Turner Pool de ovocitos normal hasta el 3er mes de vida intrauterina, a partir del cual comienza una apoptosis acelerada resultando en

la depleción total alrededor de la primer década de la vida

Sólo 10% alcanza la menarca




Alteraciones del X

Síndrome Turner Pacientes con mosaicismo Turner (45,X/46,XX) menstrúan

en un 40% y lo hacen en algunos casos por varios años antes de llegar a IO

Es posible que un mosaicismo no detectado sea la causa de

algunos casos de IOP idiopática




Alteraciones del X

Síndrome Turner Además del reemplazo hormonal, tener en cuenta las Condiciones asociadas Ecocardiograma cada 5 años: Aorta bicúspide y coartación de

aorta

Monitoreo del peso, TA, glucemia Test de audición Perfil tiroideo por autoinmunidad tiroidea Función hepática por cirrosis

Osteoporosis

Endocrine (2012) 41:200–219 J Clin Endocrinol Metab, January 2007, 92(1):10–25 21


Alteraciones del X

Trisomía del X Trisomía del cromosoma X (47,XXX) 1/2500 nacimientos femeninos Hipertelorismo, fisura palpebral, clinodactilia, pie plano y

pectus excavatum

Hipotonía e hiperextensibilidad articular

Malformaciones genitorurinarias Según un reporte, representan el 3% de IOP




Alteraciones del X

Rearreglos del X

BRAZO LARGO: Región crítica de desarrollo y función ovárica Xq13 – Xq 27

DELECIÓN: Amenorrea primaria o secundaria

BRAZO CORTO DELECIÓN: Amenorrea primaria

Ambos brazos tendrían genes involucrados en la función ovárica




Genes ligados al X

BMP15 (bone morphogenetic protein 15)

Localización: Xp11, 2 Miembro de la familia de factores de transformación β

(TGFβ) La mutación disminuye el crecimiento de las células de la

granulosa Su rol en IOP permanece incierto




Genes ligados al X

FMR1 (fragile X mental retardation 1)

Localización: Xq27.3 El gen presenta una región de repeticiones CGG De acuerdo al número de repeticiones los alelos se definen

como normales (5 a 55), premutación (55 a 200) o mutación completa (más de 200)

Mutación completa: Síndrome de X frágil




Genes ligados al X

Premutación FMR1 Hombres: en 800 / Mujeres: 1 en 100/200 No se asocia a retardo mental Mujeres: IOP en 20 a 28%; FUM 5 años antes en comparación

con controles Representa el 21% del IOP familiar Mayor frecuencia de trastornos asociados al climaterio,

osteoporosis, sofocos, enfermedad tiroidea, fibromialgia, neuropatía periférica




Etiología



Variación de las repeticiones de los alelos del gen FMR1

(normal, premutación y mutación completa)


Recomendaciones

La premutación FMR1 es responsable del:

1%–7·5% de IOP esporádicas

13% de IOP familiar

Recomendación de testeo de premutación FMR1

American College of Obstetrics and Gynecology: todas las mujeres con IOP

American College of Medical Genetics: mujeres con trastorno de fertilidad, asociado a niveles elevados de FSH, especialmente si presentan historia familiar de falla ovárica prematura, historia familiar de Sindrome de X frágil o familiares masculinos o femeninos con retardo mental


Genes ligados al X

FMR 2 (fragile X mental retardation 2)

Localización: Xq28 Deleciones en este gen fueron descriptas en pacientes son

IOP




Genes autosómicos

Receptor de LH Localizacion: Cromosoma 2p21 G1502A variante genética en el exón 3 de la subunidad β

del gen del receptor de LH

Sustitución de serina por glicina en la posición 102

Alteración de la función de LH




Genes autosómicos

Receptor de FSH Localizacion: Cromosoma 2p21 C566T variante genética en el gen del receptor de FSH

Relacionado con IOP en algunas familias




Genes autosómicos

FOXL2 (3q23) Cel granulosa indif

Mutación impediría la diferenciación de las

cél granulosa

Activación prematura de folículos primordiales

DEPLECIÓN FOLICULAR Y ATRESIA

Arch Gynecol Obstet. 2011 Mar;283(3):635-43 Genetic aspects of premature ovarian failure: a

literature review. Cordts EB1, Christofolini DM, Dos Santos AA y col


IOP en paciente menor a 30 años CARIOTIPO IOP familiar Mutación identificada Investigar Mutación Mutación no identificada Investigar FMR-1

principalmente si existe retardo mentalen algún

miembro masculino de la familia

Estudio genético ¿Cuándo?




Estudio genético ¿Cómo?


Causas Secundarias


Etiología: Iatrogénica

- Quimioterapia:

- Pacientes que llegan a los 18 años el 6,3% tienen falla ovárica (Amenorrea 1°) y el 8% IOP

- Linfoma Hodgkin

- Agentes alquilantes: Ciclofosfamida y Procarbazina - El riesgo de IOP es del 30 % cuando se tratan, 50% luego de los 21

años, y el 100% de las pacientes que se preparan para trasplante de médula ósea




Quimioterapia. IOP

Marino R, Seminars in reproductive mediciine vol 29 ,2011

Los agentes alquilantes son los que tienen la propiedad de producir daño progresivo e irreversible La IOP inducida por QT se define como la amenorrea de 12 meses seguida de la QT o una FSH de ≥30 mU/ml La edad y el tiempo de tratamiento es predictivo >40 años : 76% vs 40% mujeres menores de 40 Aumento de turn over óseo y diminución significativa de la masa ósea en todo los sitios Según distintos estudios: 7.7% en columna y 4.6% en cuello femoral La causa es

el hipogonadismo baja ingesta de Calcio el efecto directo de la quimioterapia sobre el hueso (metotrexate y

doxorubicina)

Importante Consejería Menos del 40% de las

mujeres reciben información acerca del

riesgo de la disminución de la masa ósea

Solo el 35% se les indica DMO


Etiología: Iatrogéncia

En la quimioterapia, el oocito se daña en estado de reposo Tratamiento simultáneo con GnRH presentó mayores tasas de menstruación espontánea y ovulación pero NO aumento de las tasas de embarazo




Etiología

- Radioterapia: dosis > 6 Gy en adultas > 10 Gy en post púberes

> 15 Gy en pre púberes La radioterapia daña la división de las células de la

granulosa mientras que el oocito es resistente Transposición ovárica a más de 1,5 cm de las crestas ilíacas está asociado con preservación ovárica significativa




Etiología

Otras - Autoinmunes 30% IOP (hipotiroidismo 25%, Enf Addison 3%,

DM tipo I 2,5%)

- Tabaquismo - Infecciones - Cirugía - Tóxicas




Etiología

Autoinmunidad en IOP: IOP Autoinmune: 2 a 10 % de los casos 1) IOP asociada a insuficiencia adrenal 2) IOP asociada a otra enfermedad autoinmune




Etiología: Tabaquismo

Mecanismo: - Dimetil benzantraceno (componente del humo del

cigarrillo) se une al receptor aromático hidrocarbonado de la célula de la granulosa y del oocito

Activa el Bax Gen proapoptótico - Nicotina inhibe la aromatasa Estrógenos




Etiología: Infecciones

Tuberculosis Paperas Shigella Citomegalovirus Herpes simplex Malaria




Etiología: Tóxicos

Metales pesados Pesticidas Plásticos Químicos industriales

Afectan la función ovárica porque actúan

como disruptores hormonales o inmunes

Alteran la proliferación celular Muerte celular inapropiada

Di ProsperoF.Reprod Biomed Online 2004; 8: 246


Etiología según forma de presentación



Amenorrea Primaria: 50% cariotipo anormal, más frecuentemente asociado a Sme Turner (45 X)

Amenorrea Secundaria: 90% cariotipo normal, 6%

asociado a mutaciones del gen FMR1


Clasificación IOP

Cuadro Clínico FSH Fertilidad Ciclo menstrual

Normal Normal Normal Regular

Oculto Normal Reducida Regular

Bioquímico Aumentada Reducida Regular

Florido Aumentada Reducida Irregular o Amenorrea



Falla ovárica precoz Falla ovárica precoz

Abordaje de la paciente

INTERROGATORIO Alteraciones del ciclo, alteraciones del humor y el deseo sexual, sofocos, sequedad vaginal, dispareunia Antecedentes personales de endocrinopatías (hipotiroidismo, insuficiencia adrenal, hipoparatiroidismo) Historia familiar de IOP, retardo mental, autismo, ataxia, Parkinson EXAMEN FÍSICO Buscar presencia de vitiligo, anormalidades tiroideas, baja estatura, estigmas de Turner




Diagnóstico

Amenorrea hipergonadotrófica

FSH > 30 mUI

E2 < 50 pg/ml Descartar HiperPRL e Hipotiroidismo Reserva ovárica disminuída: HAM, inhibina, conteo folicular

2 mediciones separadas por 4 a 6 semanas

para confirmar el diagnóstico

Recordar que puede ser parte de un síndrome autoinmune Screening de anticuerpos anti tiroideos, paratiroideos, adrenales y ováricos




Diagnóstico

Sociedad Europea de Menopausia y Andropausia FSH > 40 UI/ml y E2 < 50 pmol/L Definición más frecuentemente aplicada es: Amenorrea > 4 meses FSH > 40 UI/ml en dos oportunidades




Diagnóstico

Niveles de FSH Pueden estar disminuídos debido a la actividad intermitente del folículo Niveles de FSH deben medirse del día 2 al 4 del ciclo junto con los niveles de estradiol Compararse con los niveles de estradiol y con una ecografía

Una FSH normal NO sugiere mejoría de la función ovárica ni de la

fertilidad, que ya se encuentra comprometida en estas mujeres




Tratamiento ¿Para qué?

Mantener el desarrollo de los caracteres sexuales Evitar la pérdida de la DMO Preservar la salud Neurocognitiva Reproductiva Cardiovascular NO hay evidencia de que aumente el riesgo de Ca de mama: No es

necesario iniciar screening mamográfico antes de los 40 años

Srp Arch Celok Lek 2012; 140: 806-11 J Pediatr Adolesc Gynecol 2013;26(2):71-79


Manejo

COMUNICACIÓN DE LA NOTICIA Impacto psicológico La noticia nunca debe ser dada por otra vía que no sea cara a cara con la paciente, en el consultorio, idealmente en un ambiente tranquilo y disponiendo de todo el tiempo realizar una adecuada contención de la paciente y contestar todas las preguntas que tenga para hacer

Miedo al envejecimiento

prematuro Depresión

Impacto en la Infertilidad

FUNDAMENTAL Apoyo psicológico Manejo interdisciplinario


Tratamiento

Una gran cantidad de terapias hormonales de reemplazo han sido propuestas, si bien no existe evidencia de cual es la mejor

La duración del tratamiento es a largo plazo, hasta alcanzar

la edad media de menopausia, fundamentalmente para preservar la masa ósea




Sindrome de Turner Opciones terapéuticas Sindrome de Turner

Opciones terapéuticas: Hormona de crecimiento

• 1 a 4 años antes de iniciar E (según diferentes autores) no hay consenso en la edad de inicio • Una opción práctica es iniciarla cuando cae la curva de

crecimiento

• En concordancia con los pediatras

• Aumenta la talla final y la DMO

Clin Endocrinol Metab, January 2007, 92(1):10–25 17


Sindrome de Turner Opciones terapéuticas

Cuándo empezar??

Consenso internacional: 12 años de edad

Diferentes escuelas prefieren estrógenos equinos conjugados o estradiol

Puede administrarse por vía oral o transdérmica

Evitar etinilestradiol

Gynecol Endocrinol 2012; 28: 726-32 Endocrine (2012) 41:200–219 Endocrine Journal 2012; 59: 153-9 Best practice and Rsearch Obstetr and Gynecol 2010




Se debe empezar con dosis BAJAS

Para no frenar el crecimiento óseo

Para no alterar el desarrollo mamario

Estradiol (E2): se empieza con dosis de 0.2 mg/d y se incrementa a lo largo de 2-4 años hasta llegar a 1-2 mg/d

E2 transdérmico 6 a 25 ug semanales

Estrógenos equinos conjugados (EEC): 0.3 mg/día y luego se incrementa hasta dosis de 0.625/1.25 mg/d

Gynecol Endocrinol 2012; 28: 726-32 Endocrine Journal 2012; 59: 153-9 Best Practice and Resaarch Obstet and Gynecol 2010




EEC

Dosis final: 0.625 mg (dosis mayores no demostraron mayores beneficios)

Estradiol: dosis final: 2 mg/d

Gestágenos sin efecto androgénico

Opción: gel, parche

Logran valores de estradiol de 40 a 100

pg/ml

Best practice and Research obstetr and gynecol 2010 Gynecol Endocrinol 2011; 291-9 N. Engl. Med 1991; 325: 756-62 Obstet Gynecol 1996; 87: 6-12




Best practice and research obstetr and gynecol 2010 Gynecol Endocrinol 2011; 291-9 N. Engl. Med 1991; 325: 756-62 Obstet Gynecol 1996; 87: 6-12

Hasta Tanner 3/ sangrado vaginal: monoterapia estrogénica: sólo estrógeno

Luego agregamos un gestágeno y hacemos terapia combinada



Tratamiento

Sin necesidad de anticoncepción: Terapia hormonal de reemplazo

Con necesidad de anticoncepción: Anticonceptivos hormonales


Tratamiento

Terapia hormonal de reemplazo sistémica Vía Oral: 17 β-estradiol 2 mg/d VO Vía no oral: 17 β-estradiol Parche 50 mcg 17 β-estradiol Gel: 2 push por día En mujeres NO histerectomizadas agregar Progesterona por al menos 12 días por mes Progesterona micronizada: 200 mg/día VO o vaginal Otros gestágenos: nomegestrol 5 mg/día

Gynecologie Endocriienne 2013; 42: 1500-7


Tratamiento

NO OLVIDAR: terapia local en caso de síntomas para evitar la atrofia vulvovaginal


Tratamiento

Anticonceptivos hormonales Orales: Etinilestradiol Estradiol + nomegestrol No Orales: Parches Anillo vaginal


Tratamiento y Hueso

IOP constituye la segunda condición médica más importante asociada al incremento del riesgo de osteoporosis

Las mujeres entre 16-40 años con amenorrea pasada o actual

presentan una densidad mineral ósea 15% menor que los controles de la misma edad

En los 18 meses subsiguientes al diágnostico, el 50% de las

mujeres FOP presentarán una reducción en la DMO, mientras que 2/3 presentarán mayor riesgo de fractura de cadera

Se demostró una mejoría en la DMO lumbar luego de 12 meses

de tratamiento con TH




Tratamiento y Mama

NO EXISTE evidencia de que la terapia con estrógenos aumente el riesgo de ca de mama, por lo tanto las mujeres FOP con TH NO REQUIEREN empezar el screening mamográfico antes

E2 + MPA > proliferación de epitelio ductal y lobulillar en

comparación con placebo. NO ASI con el uso de progesterona micronizada

E2 + MPA > actividad del gen del receptor del factor de

crecimiento epidérmico (EGFR). NO ASI con el uso de progesterona micronizada

El uso de progesterona micronizada no parece incrementar el

riesgo de ca de mama en comparación con las no usuarias




¿Deseo de fertilidad?

Remisiones ocurren en el 10% de los casos, si bien la chance de embarazo espontáneo es inferior al 5%

Hasta un 90% de las pacientes es nulípara al momento del diagnóstico





OVODONACIÓN ADOPCIÓN En caso de Sme TURNER IC CARDIOLOGICA Casos de disección aórtica fueron reportados en pacientes Turner luego de la ovodonación





Se encuentra en investigación la presencia de células madre de la línea germinal en el ovario, potenciales productoras de

ovocitos

SIN aplicabilidad clínica en la actualidad





Pacientes con deseo de fertilidad en un futuro muchas veces preguntan por la posibilidad de preservación de ovocitos / tejido

ovárico

Estas técnicas tendrían peores resultados en las pacientes con IOP

Deben referirse a la sección correspondiente para el asesoramiento

Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for

premature ovarian failure Corrine K. Welt

Clin Endocrinol (oxf) 2008; 68(4):499-509


RECOMENDACIONES NAMS e IMS

- Mujeres que experimentan insuficiencia ovárica antes de los 45 años, ya sea natural o iatrogénica, presentan mayor riesgo cardiovascular, osteoporosis y desórdenes afectivos como demencia. La TH reduce los síntomas, preserva la densidad mineral ósea y disminuye el riesgo de Alzherimer, y debe prolongarse hasta la edad media de menopausia - TH mejora el perfil cardiovascular a través de su acción en la función cardiovascular, niveles de colesterol, metabolismo de la glucosa y presión arterial - TH reduce el riesgo de DBT mejorando la acción de la insulina en mujeres con insulinoresistencia y efectos positivos en otros factores como el Sme metabólico - La TH es cardioprotectora si se comienza cercana a la FUM (“ventana de oportunidad”)


Ante una paciente con sospecha de IOP: - Tomarse el tiempo de realizar un interrogatorio completo y detallado sobre antecedentes personales y familiares - Tener en cuenta las posibles etiologías, sobre todo genéticas y autoinmunes, para dirigir el interrogatorio y busccar enfermedades asociadas -Solicitar el laboratorio correspondiente, interpretarlo adecuadamente y considerar otros estudios complementarios según la etiologia que se sospeche

Conclusiones


Conclusiones

Ante una paciente con diagnóstico de IOP: - Tomarse el tiempo para comunicar la noticia y responder todas las preguntas e inquietudes. - Contarle como es el tratamiento de reemplazo y su duración. Ofrecer las distintas alternativas posibles. Explicarle por que es necesaria su indicación - Ofrecer las distintas alternativas con las que contamos en la actualidad en caso de deseos de fertilidad, y poder dirigirla al equipo correspondiente para el asesoramiento - Ofrecer apoyo psicológico y realizar un manejo interdisciplinario


Muchas gracias

falla ovárica precozigmdp.com.ar/old/download/jornadascontroversiaovarica/fop.pdf · falla...

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