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Académie d’Orléans –Tours
Université François-Rabelais
FACULTE DE MEDECINE DE TOURS
Année 2014 N°
Thèse
pour le
DOCTORAT EN MEDECINE
Diplôme d’Etat
Par
Charlotte SALMON GANDONNIERE Née le 02 décembre 1985 à Chambray-les-Tours
Présentée et soutenue publiquement le 22 octobre 2014
MESURE DE LA CLAIRANCE PLASMATIQUE DU IOHEXOL EN REANIMATION POUR L’ESTIMATION DU DEBIT DE FILTRATION
GLOMERULAIRE
Président de Jury : Monsieur le Professeur Dominique Perrotin Membres du jury : Monsieur le Professeur Pierre-François Dequin
Monsieur le Professeur Jean-Michel Halimi Monsieur le Professeur Nicolas Lerolle Madame le Docteur Chantal Barin-Le Guellec Monsieur le Docteur Stephan Ehrmann Monsieur le Docteur Thierry Boulain
Résumé : Introduction : L’insuffisance rénale aiguë est fréquente et grave en réanimation. Le gold standard pour estimer le débit de filtration glomérulaire (DFG) en situation stable est la clairance d’un traceur exogène comme l’iohexol. Il n’existe pas de méthode validée en situation instable, fréquente en réanimation, d’où un retard diagnostique. Les objectifs de notre étude étaient d’évaluer la clairance du iohexol pour l’estimation du DFG chez des patients instables de réanimation, et d’évaluer une nouvelle formule d’estimation du DFG en cas de variations aiguës de créatininémie (formule de Chen). Patients et méthodes : Vingt patients en insuffisance circulatoire aiguë ont reçu dans les douze premières heures suivant l’admission en réanimation une dose non toxique de iohexol (5 mL). Nous avons mesuré la clairance plasmatique du iohexol sur les 24 heures suivantes par analyse pharmacocinétique (échantillonnage riche de 9 prélèvements). Résultats : Quinze patients sur 20 ont développé une insuffisance rénale aiguë selon la classification de KDIGO dans les jours suivant l’admission, malgré une créatininémie en baisse à la 24ème heure dans 14 cas sur 20. Nous avons montré que l’estimation du DFG par la clairance du iohexol était possible chez nos patients à l’hémodynamique instable. Les clairances calculées selon un modèle bi-compartimental s’échelonnaient de 7 à 134 mL/min. Les méthodes classiques d’estimation du DFG (Cockcroft et Gault, MDRD, UV/P) et la formule de Chen surestimaient le DFG de respectivement 25, 20, 29 et 31 mL/min par rapport à la clairance plasmatique du iohexol. Plus la clairance du iohexol était faible plus le degré d’insuffisance rénale aiguë dans les jours suivants était important. Conclusion : Le calcul de la clairance du iohexol chez des patients instables en réanimation pour l’estimation du DFG est possible et est liée à l’évolution ultérieure de la fonction rénale. Mots clés :
Débit de filtration glomérulaire Evaluation d’une méthode diagnostique Clairance plasmatique du iohexol Insuffisance rénale aiguë Réanimation
Plasma iohexol clearance as a surrogate of glomerular filtration rate in critically ill patients with unstable kidney function
Introduction: Acute kidney injury is a common and severe issue in the intensive care unit. The gold standard for glomerular filtration rate (GFR) measurement in a stable situation is the clearance of an exogenous tracer such as iohexol. There is no such a validated method to measure GFR in unstable situations, particularly in the intensive care unit setting, resulting in a delayed diagnosis of acute kidney injury. The objectives of the present study were to evaluate iohexol clearance for GFR assessment in unstable critically ill patients, and to evaluate a new GFR assessment formula in the setting of acute changes in serum creatinine (Chen formula). Patients and methods: Twenty patients with acute circulatory failure received intravenously a non-toxic dose of iohexol (5 mL) within twelve hours after intensive care unit admission. We measured plasmatic iohexol clearance over the following 24 hours, by pharmacokinetic analysis (9 samples). Results: Fifteen patients out of 20 developed acute kidney injury as classified by KDIGO in the 7 days following admission. Nevertheless creatininemia decreased in the first 24 hours in 14 cases out of 20. GFR measurement based on iohexol clearance appeared possible in our unstable critically ill patients. Clearances, calculated with a two-compartment model, ranged from 7 to 134 mL/min. Conventional GFR assessment methods (Cockcroft and Gault, MDRD, UV/P) and Chen formula overestimated GFR, respectively of 25, 20, 29 and 31 mL/min compared to plasmatic iohexol clearance. The lower the iohexol clearance was, the greater the severity of acute kidney injury was in the following days. Conclusion: Measuring iohexol clearance in unstable critically ill patients for GFR assessment is feasible, and related to the subsequent development of acute kidney injury.
Keywords:
Glomerular filtration rate Diagnostic test approval Iohexol plasmatic clearance Acute kidney injury Intensive care
1er octobre 2014
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CHARGES D’ENSEIGNEMENT
Pour la Faculté de Médecine Mme BIRMELE Béatrice ............................... Praticien Hospitalier (éthique médicale)M. BOULAIN Thierry ................................. Praticien Hospitalier (CSCT)Mme CRINIERE Lise .................................... Praticien Hospitalier (endocrinologie)M. GAROT Denis ...................................... Praticien Hospitalier (sémiologie) Mmes MAGNAN Julie ..................................... Praticien Hospitalier (sémiologie) MERCIER Emmanuelle ....................... Praticien Hospitalier (CSCT)
Pour l’Ecole d’Orthophonie Mme DELORE Claire ................................... Orthophoniste MM. GOUIN Jean-Marie .............................. Praticien Hospitalier MONDON Karl ..................................... Praticien Hospitalier Mme PERRIER Danièle ................................ Orthophoniste
Pour l’Ecole d’Orthoptie Mme LALA Emmanuelle ............................... Praticien Hospitalier M. MAJZOUB Samuel............................... Praticien Hospitalier
SERMENT D’HIPPOCRATE
En présence des Maîtres de cette Faculté, de mes chers condisciples
et selon la tradition d’Hippocrate, je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur
et de la probité dans l’exercice de la Médecine.
Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent, et n’exigerai jamais un salaire au-dessus de mon
travail.
Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira
les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas
à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.
Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres, je rendrai à leurs enfants
l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.
Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois couvert d’opprobre
et méprisé de mes confrères si j’y manque.
Remerciements
A Stephan Ehrmann : merci de m’avoir permis de réaliser ce travail avec toi. Merci pour ta
disponibilité, pour ta patience, tes remarques et corrections toujours rigoureuses et
constructives. Rien n’aurait été possible sans ta détermination !
A Monsieur le Professeur Dominique Perrotin : merci de m’avoir fait découvrir le monde
fascinant de la réanimation, et de m’avoir transmis votre passion pour la clinique, depuis les
cours de P2 à ce jour. Merci de m’accorder la confiance et l’honneur de travailler dans votre
service.
A Monsieur le Professeur Pierre-François Dequin : merci de votre écoute, de votre disponibilité
et surtout de votre enseignement si précieux au quotidien dans le service.
A Monsieur le Professeur Jean-Michel Halimi : merci de l’attention bienveillante que tu m’as
portée durant tout mon internat, et de la confiance que tu me fais en m’intégrant dans ton
équipe pour l’année à venir.
A Madame le Docteur Chantal Barin-Le Guellec : merci pour votre spontanéité, vos conseils
avisés et vos précieuses relectures. J’espère avoir l’occasion de travailler avec vous à nouveau.
A Monsieur le Professeur Nicolas Lerolle : merci de venir depuis Angers pour juger ce travail.
Merci pour votre enseignement en cours de DESC.
A Monsieur le Docteur Thierry Boulain : merci d’avoir fait le déplacement depuis Orléans.
Merci de m’avoir appris patiemment les bases de la réanimation lors de mon premier semestre.
A Madame le Docteur Isabelle Benz de Bretagne, sans qui ce travail n’aurait pas été possible.
Merci pour ta patience à m’initier à la pharmacocinétique !
A tous les médecins qui m’ont transmis leurs connaissances durant mon internat et qui ont
influencé le médecin que je suis devenue : Denis Garot, Emmanuelle Mercier, Annick Legras
et Julie Mankikian : j’apprend chaque jour un peu plus à votre contact ; cet enseignement est
inestimable (et merci Denis pour toutes les sessions ARCO !). Maud François, grâce à toi la
dialyse n’a presque plus de secrets pour moi ! Matthias Buchler, Christelle Barbet, Philippe
Gatault, Nolwenn Rabot, vous avez réussi à faire de moi une vraie néphrologue ! Bénédicte, tu
m’accompagnes dans la sortie de l’internat et tu m’apprends la diplomatie… c’est inespéré !
Merci aussi à Alain Nony, Khair Rifard, Régis Deturck, Guillaume Bréard, Isabelle Runge,
Anne Bretagnol…
Au Professeur Denis Angoulvant, pour m’avoir accueillie dans votre équipe de recherche et
m’avoir permis de faire mon master 2 dans les meilleures conditions.
Aux infirmières de recherche clinique de réanimation polyvalente : Christine Mabilat,
Véronique Simeon-Vieules et Aurélie Aubret : sans vous ce travail n’aurait jamais pu aboutir !
Merci à toute l’équipe de réanimation polyvalente qui a accepté avec enthousiasme et curiosité
de participer à IOXREA.
A Marie Leclerc, qui a facilité beaucoup de démarches ; à l’équipe de la direction de la
recherche notamment Delphine Valin, Christelle Meunier, Nathalie Juteau et Guillaume Flury.
Merci à tous les co-internes dont j’ai croisé la route et qui sont devenus des amis ; grâce à vous
l’internat c’est aussi 5 ans de bonheur. Caroline, je tire une grande force de notre complicité ;
nous avons partagé ensemble de grands moments, et les années qui viennent nous en réservent
d’autres ! Sophie, ton amitié m’est très précieuse, et n’oublie pas : tu es la fille la plus drôle
d’Europe ! Sabine, Fallys et la bande de la réa d’Orléans, on a prouvé que 6 filles pouvait
travailler ensemble sans faire d’histoires ! Merci et bravo à la dream team de la réa, Stéphanie,
Olivier, Juliette, Thibaud et Julien. L’équipe du DESC de Réa Med, Youenn, Emma et Joseph :
on était bien à Trentemoult ! Rorizou (un jour on arrivera à te fatiguer), Marine, Piera et toute
la bande des Chantals (we did it !). Et tous les autres : Colas, Pauline, Vincent et Elvire, Céline,
Adrien, Bob, Flavien…A mes co-internes actuels, Mélanie, Thibault, Eloi, Louis-Marie.
Au copains de la Belle Epoque, à Simon et Anaïs : il y a une vie en dehors de l’hôpital !
A mes parents qui ont toujours eu confiance en mes choix ; à Arnaud, Coralie et leurs familles :
notre entente indéfectible malgré nos différences est une de mes plus grandes fiertés. A Tonton
à qui je dois l’amour des arts, des lettres et des voyages. A Niquette, qui fait si bien office de
mamie. A ma belle famille qui m’a accueillie avec beaucoup de générosité.
A Antoine : tu m’accompagnes et me supportes (dans les 2 sens du terme) dans cette aventure
depuis de longues années, et pour plus d’années encore. Aujourd’hui je retire le « presque » : tu
es un mari parfait !
Liste des abréviations
51 Cr EDTA : 51 Chromium-Ethylene Diamine Tetra Acetic acide
AKI : Acute Kidney Injury
AKIN : Acute Kidney Injury Network
CHRU : Centre Hospitalier Régional Universitaire
Cliox : Clairance plasmatique du iohexol
DFG : Débit de Filtration Glomérulaire
HPLC : High Pressure Liquid Chromatography
IGS 2 : Indice de Gravité Simplifié 2
KDIGO : Kidney Disease : Improving Global Outcome
NGAL : Neutrophile Gelatinase Associated Lipocaline
NONMEM : NON linear Mixed Effects Modelling
MDRD : Modification of the Diet in Renal Disease
PK-POP : Pharmacocinétique de Population
Q : débit
RIFLE : Risk, Injury, Failure, Loss, End stage kidney disease
ROC : Receiver Operating Characteristics
V1 : volume de distribution 1
V2 : volume de distribution 2
14
Table des matières
1. Introduction 16
1.1. Incidence et impact de l’insuffisance rénale aiguë en réanimation
1.2. Méthodes d’estimation de la fonction rénale 16
1.3. Problème spécifique de l’estimation du débit de filtration glomérulaire en
réanimation 17
1.4. Méthodes d’évaluation de la fonction rénale utilisées en réanimation 18
1.5. Place des biomarqueurs lésionnels 20
1.6. Travaux récents visant à une meilleure évaluation du débit de filtration
glomérulaire en réanimation 20
1.7. Objectifs de l’étude 23
2. Patients et méthodes 24
2.1. Etude in vitro : stabilité du dosage du iohexol selon l’exposition à la lumière et à la
température 24
2.2. Etude IOXREA : protocole de recherche biomédicale 25
2.2.1. Inclusion des patients 25
2.2.1.1. Critères d’inclusion 25
2.2.1.2. Critères de non inclusion 25
2.2.1.3. Critères d’exclusion 26
2.2.2. Déroulement de l’étude 26
2.2.3. Traitement des prélèvements 27
2.2.4. Analyse statistique 28
3. Résultats 30
3.1. Résultats de l’étude in vitro 30
3.2. Description de la population 31
3.3. Estimation du débit de filtration glomérulaire par calcul de la clairance du iohexol 31
3.4. Comparaison de la clairance du iohexol avec les autres méthodes d’estimation du
débit de filtration glomérulaire 33
3.4.1. Formule de Cockcroft et Gault 33
3.4.2. Clairance selon MDRD 34
3.4.3. Clairance UV/P 35
3.4.4. Formule de Chen 36
3.4.5. Synthèse des différentes formules d’estimation du DFG 37
15
3.5. Capacité de l’estimation du débit de filtration glomérulaire par la clairance du
iohexol à prédire la survenue d’une insuffisance rénale aiguë selon la classification
de KDIGO 38
3.6. Association entre les autres méthodes d’estimation du débit de filtration
glomérulaire et la survenue d’une insuffisance rénale aiguë selon la classification
de KDIGO 41
3.7. Illustrations cliniques de l’intérêt potentiel de la mesure de la clairance du iohexol 41
3.8. Tentative de simplification du modèle par réduction du nombre de points 43
4. Discussion 44
4.1. Résumé des principaux résultats 44
4.2. Eléments d’interprétation des résultats 44
4.3. Validation de l’emploi de la clairance du iohexol chez les patients instables de
réanimation 45
4.4. Comparaison aux autres études de la littérature 46
4.5. Pertinence clinique 47
4.6. Limites de notre étude 47
4.7. Perspectives 48
5. Conclusion 50
6. Références bibliographiques 51
7. Annexes 55
7.1. Tableau représentant les principales caractéristiques des 20 malades à l'inclusion 55
7.2. Courbes d'élimination du iohexol en fonction du temps pour les 20 patients 55
7.3. Créatininémies à H24 corrigées par la formule de Macedo 57
7.4. Tableau représentant les volumes de distribution, le débit entre les deux
compartiments et la clairance du iohexol pour les 20 malades 58
7.5. Corrélation entre la clairance du iohexol et les covariables à l'inclusion 58
7.6. Association entre les méthodes d’estimation du débit de filtration glomérulaire
basées sur la créatininémie et la survenue d’une insuffisance rénale aiguë selon la
classification de KDIGO 59
16
1. Introduction
1.1. Incidence et impact de l’insuffisance rénale aiguë en réanimation
L’insuffisance rénale aiguë (ou AKI pour Acute Kidney Injury, acronyme utilisé pour la suite
du document) concerne 30 à 70% des patients de réanimation (1). Elle est associée à une
mortalité, une durée et un coût de prise en charge hospitalière augmentés. Ainsi, des études
récentes ont observé une mortalité inférieure à 10% chez des patients de réanimation ne
présentant pas d’AKI, bien inférieure à la mortalité de près de 50% observée chez les patients
développant une forme grave d’AKI en réanimation (Stade 3 ou Failure selon les
classifications récentes), y compris en analyse multivariée intégrant les scores de gravité (2-6).
Ces effets sur la mortalité persistent également à long terme (7). Une réanimation agressive
précoce, et en particulier l’optimisation hémodynamique des patients en insuffisance
circulatoire aiguë est susceptible d’améliorer le devenir des patients (8). Ce type de réanimation
active précoce est associé à une réduction de l’incidence de l’AKI (9-10). Il a également été
montré que les objectifs thérapeutiques de pression artérielle moyenne pourraient être
supérieurs dans cette sous population de patients souffrant d’AKI précoce comparativement
aux recommandations usuelles (11).
Une évaluation précoce et précise de la fonction rénale devrait permettre d’identifier le plus tôt
possible les patients développant une AKI, pour mettre en œuvre une réanimation agressive
adaptée aux besoins du patient, avant qu’il n’atteigne les stades les plus graves de l’AKI,
associés au pronostic le plus sombre. De plus, une estimation précise du fonctionnement rénal
pourrait s’avérer très utile pour optimiser la posologie de nombreux médicaments à élimination
rénale et d’usage fréquent en réanimation, tout particulièrement les antibiotiques (12).
1.2. Méthodes d’estimation de la fonction rénale
Le débit de filtration glomérulaire (DFG) est considéré comme le meilleur reflet du
fonctionnement rénal global (2). Il existe plusieurs méthodes d’évaluation du DFG chez le
patient à fonction rénale stable : le gold standard est le calcul de la clairance d’un traceur
exogène à élimination glomérulaire exclusive. Historiquement l’inuline est le premier traceur
exogène utilisé (13). Par la suite d’autres traceurs ont été employés en raison d’une plus grande
simplicité d’utilisation, notamment le 51Cr-EDTA (pour Chromium-Ethylene Diamine Tetra
Acetic acide) (14) et le iohexol (15-19). En pratique clinique quotidienne le DFG est estimé à
partir d’un traceur endogène, la créatinine, dont l’élimination se fait par voie glomérulaire de
façon très prépondérante dans la majorité des situations cliniques. La clairance de la créatinine
est calculée à partir de ses concentrations sérique et urinaire associées à une mesure de la
diurèse (formule dite « UV/P » : (Créatinine urinaire x Diurèse) / Créatinine sérique).
Cependant, l’emploi de la formule UV/P est contraignant devant la nécessité d’un recueil
17
urinaire complet sur une période donnée. Pour s’affranchir de ces contraintes, différentes
équations d’estimation de la clairance de la créatinine - et par extension du DFG - à partir de la
créatininémie seule ont été développées, les plus employées étant la formule de Cockcroft et
Gault et la formule de MDRD (Modification of the Diet in Renal Disease) (20-21).
1.3. Problème spécifique de l’estimation du débit de filtration glomérulaire en
réanimation
L’utilisation de la créatininémie comme marqueur endogène de la filtration glomérulaire par la
formule UV/P fait l’hypothèse d’une élimination exclusivement glomérulaire de la créatinine.
A cette hypothèse s’ajoutent les hypothèses suivantes pour le calcul du DFG à l’aide des
équations utilisant la créatininémie seule :
- une production constante de créatinine par l’organisme
- un volume de distribution constant de la créatinine
- un créatininémie reflétant un état d’équilibre c'est-à-dire une valeur stable dans le temps
Ces hypothèses peuvent ne pas être satisfaites chez les patients de réanimation :
- la sécrétion tubulaire de créatinine, négligeable à l’état stable, peut être modifiée par les
conditions de réanimation. En cas de dysfonction rénale, la part relative de la sécrétion
tubulaire de créatinine augmente, son élimination n’est donc plus exclusivement glomérulaire.
De plus, certains médicaments interagissent également avec la sécrétion tubulaire de créatinine
(induction ou inhibition) (22).
- la production musculaire de créatinine peut être altérée par l’agression aiguë induite par la
maladie et/ou les traitements mis en œuvre en réanimation (23).
- les variations importantes de volémie dans les premiers jours de prise en charge en
réanimation (induites par le remplissage vasculaire) modifient le volume de distribution de la
créatinine, et induisent donc une baisse de créatininémie mesurée indépendante de la filtration
glomérulaire (24-25).
- les valeurs de créatininémie sont donc très rarement stables dans le temps en réanimation, à la
fois du fait des modifications métaboliques et volémiques mais aussi du fait de modifications
aiguës du DFG : altération du DFG en situation d’insuffisance circulatoire par exemple, ou
augmentation du flux sanguin rénal à la phase hyperkinétique de l’état de choc conduisant à
une clairance augmentée (12).
Il a d’ailleurs été montré que les formules de calcul du DFG à partir de la créatininémie seule
n’étaient pas fiables en réanimation (26-28).
Mis à part la sécrétion tubulaire de créatinine, ces limitations ne s’appliquent pas à l’estimation
du DFG par la formule UV/P, mais son emploi est toutefois délicat en réanimation car la nature
18
multiplicative du calcul est susceptible de majorer la variabilité et l’imprécision : des erreurs
mêmes minimes de mesure de la concentration de créatinine ou de diurèse sont susceptibles
d’induire d’importantes erreurs dans la clairance calculée (29). Or la mesure précise de la
diurèse est particulièrement difficile chez les patients en AKI fréquemment oliguriques.
La cystatine C est un marqueur endogène dont l’utilisation a été décrite plus récemment que
celle de la créatinine, et qui permet de s’affranchir du problème lié à la production musculaire
de la créatinine. Des formules de calcul du DFG ont été mises au point à partir de la cystatine
C, sur le même modèle que celui de la créatinine. Toutefois, les considérations liées aux
modifications de volémie et de stabilité du DFG dans le temps s’appliquent toujours, et la
concentration plasmatique en cystatine C est modifiée en cas de tubulopathie proximale (après
filtration glomérulaire, la cystatine est réabsorbée et catabolisée dans le tube contourné
proximal (30)). De plus de nombreux auteurs ont souligné que la production endogène de
cystatine C était modifiée par le sepsis, et ce indépendamment de la fonction rénale, rendant
difficile son interprétation en réanimation (30-31).
1.4. Méthodes d’évaluation de la fonction rénale utilisées en réanimation
A l’heure actuelle, en réanimation, faute d’une méthode d’évaluation plus fiable, l’AKI est
diagnostiquée avec retard et imprécision selon des classifications fondées sur l’augmentation de
la créatininémie associée à un critère de diurèse. L’une des premières classifications mise au
point en 2004 est le score de RIFLE, divisant l’atteinte rénale en 3 stades à la phase aiguë :
Risk, Injury, Failure, auxquels étaient ajoutés 2 atteintes plus chroniques nécessitant plusieurs
semaines de recul : Loss et End stage kidney disease (32). Par la suite, la définition a été affinée
par le groupe AKIN (AKI Network) (33), afin de prendre en compte les petites élévations de
créatininémie également associées à un moins bon pronostic. Depuis peu la définition du
groupe de travail Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) se propose de
remplacer les précédentes classifications afin d’harmoniser les pratiques (2) (Tableau 1 ).
19
Tableau 1 : Classifications RIFLE, AKIN et KDIGO
1 2 3
Aug
men
tatio
n de
cr
éatin
iném
ie
RIFLE RISK : 1,5 à 2 fois
INJURY : 2 à 3 fois
FAILURE : > 3 fois OU
créatininémie > 4mg/dL et augmentation > 0,5 mg/dL
LOSS : Perte complète de fonction rénale > 4
semaines
END STAGE RENAL FAILURE : insuffisance
rénale chronique terminale > 3 mois
AKIN 1,5 à 2 fois OU ≥ 0,3 mg/dL en
48h
2 à 3 fois > 3 fois OU créatininémie > 4 mg/dL avec augmentation aiguë > 0,5 mg/dL
KDIGO 1,5 à 1,9 fois OU ≥ 0,3 mg/dL en
48h
2 à 2,9 fois ≥ 3 fois OU créatininémie > 4mg/dL OU
épuration extra rénale
Diu
rèse
Toutes classifications
< 0,5 mL/kg/h pendant > 6h
< 0,5 mL/kg/h pendant > 12h
< 0,3 mL/kg/h en 24h ou anurie > 12h
20
1.5. Place des biomarqueurs lésionnels
En l’absence de mesure fiable du DFG en réanimation et devant l’importance d’une évaluation
précoce de l’AKI, des dosages de biomarqueurs lésionnels ont été mis au point. Ces marqueurs,
dosés dans le sang ou les urines, reflètent les lésions tissulaires rénales (nécrose ou souffrance
cellulaire) et non la perte de fonction de l’organe (diminution du DFG). Le marqueur le plus
fréquemment évalué est la Neutrophile Gelatinase Associated Lipocaline (NGAL) : cette
molécule est libérée dans le sang et les urines en cas de lésions cellulaires rénales. Chez des
patients de réanimation l’augmentation de concentration de NGAL dans le sang et/ou les urines
est associée à un risque augmenté de développer une AKI, voire même à une augmentation du
risque de mortalité (34). Cependant, cette augmentation de NGAL n’est pas spécifique et peut
également survenir chez des patients septiques ne développant pas d’AKI (31). D’autres
marqueurs de lésions cellulaires rénales ont été évalués plus récemment : L Type Fatty Acid
Binding Protein, Interleukine 18, Kidney Injury Molecule 1, Insuline Growth Factor Binding
Protein 7, Tissue Inhibitor of Metallo Proteinase 2 (35-36). Néanmoins, à l’heure actuelle,
aucun de ces marqueurs de lésion rénale (NGAL y compris) n’est passé dans la pratique
clinique courante. En effet, en l’absence de méthode de référence pour la mesure du DFG chez
le patient de réanimation avec fonction rénale instable, il est très difficile, voire impossible,
d’évaluer clairement et de façon indépendante le lien entre agression rénale, lésions tissulaires,
libération de marqueurs lésionnels, perte de fonction rénale et le devenir des patients.
Certains auteurs avancent que les deux approches, c’est-à-dire, lésionnelle (biomarqueurs)
d’une part et fonctionnelle (DFG) d’autre part sont complémentaires ; les biomarqueurs
lésionnels permettraient d’identifier une population à risque de dommages fonctionnels, alors
que la combinaison des deux atteintes serait plus fortement prédictive du risque de dialyse,
voire de décès (37-38).
1.6. Travaux récents visant à une meilleure évaluation du débit de filtration
glomérulaire en réanimation
Devant la mise en échec des méthodes traditionnelles d’estimation du DFG, et l’impossibilité, à
l’heure actuelle, d’établir un lien direct entre biomarqueurs et DFG, des travaux récents ont
exploré de nouvelles pistes pour l’estimation du DFG en réanimation.
Ainsi, Chen et coll. ont proposé une formule permettant l’estimation du DFG en situation
instable, à partir de la clairance de la créatinine à l’état basal et des modifications aiguës de
créatininémie observées sur une période donnée (39).
21
Figure 1 : formule de Chen et collaborateurs.
StablePCr : créatininémie de base, c’est à dire toute créatininémie mesurée à l’état stable
ClCr : clairance de la créatinine de base selon la formule MDRD
moyennePCr : moyenne des créatininémie au début et à la fin de la période d’intérêt
∆PCr: créatininémie en fin de période – créatininémie en début de période
∆t : durée en heures entre les 2 mesures de créatininémie
max/journalier∆PCr: élévation maximale théorique de créatininémie sur 24h (considérée par
défaut de 1,5 mg/dL, soit 135 µmol/L).
Cette formule (appelée formule de Chen dans la suite du document) est intéressante puisqu’elle
s’affranchit de la condition de stabilité de la créatininémie requise par les autres méthodes de
calcul du DFG (Cockcroft et Gault, MDRD). De plus la créatininémie peut être exprimée dans
toute unité pourvu que la même soit utilisée dans toute la formule. Toutefois, la formule de
Chen présente plusieurs limites : la production de créatinine est considérée comme constante,
ce qui n’est pas le cas en situation d’agression aiguë en réanimation, et la formule ne tient pas
compte des variations aiguës de volémie dans l’intervalle entre deux mesures de créatininémie.
De plus cette formule n’a pas, à ce jour, été testée en condition réelle chez des patients de
réanimation.
Certains auteurs ont utilisé des traceurs exogènes pour estimer le DFG chez des malades de
réanimation. En 2001, Erley et coll. ont publié une étude comparant l’utilisation de l’inuline et
du iohexol chez 31 patients de réanimation à fort recrutement chirurgical cardio-vasculaire. Ces
patients avaient une créatininémie stable depuis au moins 3 jours ; la clairance plasmatique de
l’inuline était mesurée au cours d’une perfusion continue de 5 heures, la clairance plasmatique
du iohexol (Cliox) était déterminée en 3 ou 4 points (jusqu’à la 6ème heure) après une injection
unique (de 0,1 à 0,4 mL/kg). Les clairances mesurées par l’inuline et le iohexol étaient
comparées à la formule de Cockcroft et Gault et à la formule UV/P. Le dosage du iohexol
faisait appel à une technique de spectrométrie de fluorescence X. Ces auteurs ont observé une
excellente corrélation entre le DFG calculé à partir de la clairance de l’inuline et celui calculé à
partir de la Cliox (40). Cet article montre la faisabilité de l’estimation du DFG par la mesure de
StablePCr x ClCr
moyennePCr x
24 x ∆PCr
∆t x max/journalier∆PCr DFG = 1-
22
la Cliox chez le malade de réanimation avec une fonction rénale stable, sans que des effets
secondaires significatifs n’aient été rapportés, et ce avec une fiabilité comparable à celle
obtenue avec l’inuline. Bronden et coll. ont également estimé le DFG de 21 patients de
chirurgie cardiaque par mesure de la Cliox, cette fois en dosant le iohexol par méthode
chromatographique (HPLC pour High Pressure Liquid Chromatography). Il s’agissait à
nouveau de patients à fonction rénale stable (41). Delannaye et coll. ont également utilisé le
iohexol, comme gold standard pour évaluer la cystatine C en tant que traceur endogène pour
l’évaluation de la fonction rénale ; le DFG était estimé à partir des concentrations sériques et
urinaires du iohexol (formule UV/P), là encore chez des malades à créatininémie et
hémodynamique stable (42). Ainsi, chez le patient de réanimation avec fonction rénale stable,
la faisabilité de l’estimation du DFG par la mesure de la Cliox après injection d’une dose unique
en bolus semble très bonne. Néanmoins, ce sont les malades avec fonction rénale instable qui
sont les plus à même de bénéficier d’une mesure précise du DFG.
En situation instable, la mesure de la clairance de l’inuline semble difficilement réalisable car
un état d’équilibre sous perfusion continue ne peut être obtenu. Les techniques employant un
traceur exogène n’ont à ce jour pas été validées comme méthode de référence en réanimation.
Toutefois, Bragadottir et coll. ont évalué la faisabilité de l’estimation de la clairance d’un
traceur exogène, le 51Cr-EDTA, chez 30 patients de réanimation de chirurgie cardiaque en
situation d’AKI précoce selon la classification AKIN. La clairance du 51Cr-EDTA a été
estimée à deux reprises au cours d’une perfusion continue du traceur (état d’équilibre considéré
comme atteint en 60 minutes) en dosant concomitamment sa concentration plasmatique et
urinaire par méthode radio-isotopique (durée du recueil urinaire : 30 minutes). La variabilité de
la clairance du 51Cr-EDTA sur ces deux périodes était moindre que celle observée pour la
formule UV/P de la créatinine (29). Les résultats de cette étude sont encourageants concernant
l’emploi des traceurs exogènes en situation instable, mais la technique employée est complexe
(perfusion continue, dosage par méthode radio-isotopique).
Pour l’estimation du DFG par un traceur exogène en situation instable de réanimation, le
iohexol est un bon candidat à plusieurs titres :
- Le iohexol est disponible dans toute pharmacie hospitalière, d’un coût modique, il est
utilisé en routine clinique en tant que produit de contraste radiologique.
- Il est de dosage relativement simple par HPLC.
- En tant que marqueur de filtration glomérulaire pour l’estimation du DFG, le iohexol est
utilisé à dose très faible (5 mL), n’entraînant alors aucun effet toxique (16 ;43),
contrairement à l’utilisation à forte dose (de l’ordre de 100 mL) en radiologie.
23
Néanmoins, la mesure de la Cliox requière une certaine expertise pour être mise en œuvre chez
le patient à fonction rénale stable; une mise en œuvre un peu plus difficile peut être anticipée
dans le contexte instable de réanimation. Le laboratoire de biochimie du CHRU de Tours a mis
en place avec succès, chez les patients transplantés rénaux avec une fonction rénale stable, une
mesure de la Cliox en routine clinique, avec dosage plasmatique par HPLC (43).
Nous avons donc souhaité transposer cette expertise dans le domaine de la réanimation du
patient avec fonction rénale instable et à risque de développer une AKI.
1.7. Objectifs de l’étude
Les objectifs de cette étude étaient les suivants :
- Evaluer la faisabilité de la mesure de la Cliox en tant que reflet du DFG chez les patients de
réanimation avec fonction rénale instable.
- Comparer cette estimation du DFG avec les méthodes classiques d’estimation du DFG.
- Comparer cette estimation du DFG avec celle obtenue par la formule de Chen et coll.
- Evaluer le lien entre une altération précoce du DFG estimé par la Cliox et la survenue dans les
jours suivants d’une AKI selon les critères de KDIGO.
- Dans un second temps, nous tenterons de mettre en évidence une relation entre l’évaluation
fonctionnelle rénale et la mesure des biomarqueurs de lésion rénale existants.
24
2. Patients et méthodes
2.1. Etude in vitro : stabilité du dosage du iohexol selon l’exposition à la lumière et à la
température
Nous avons souhaité avant réalisation de l’étude clinique (IOXREA) déterminer la stabilité du
iohexol dans le sang total au cours du temps, dans différentes conditions de température et de
luminosité. Le but était de définir au mieux les conditions de traitement des prélèvements
sanguins durant les 24 heures de recueil et simplifier autant que possible la mise en œuvre
clinique de la technique, notamment de s’affranchir des précautions liées à la conservation à
l’abri de la lumière tant lors du prélèvement qu’au laboratoire. Cette étude pré-clinique in vitro
avait également pour objectif de vérifier la reproductibilité du dosage. Dans ce but, nous avons
réalisé une étude in vitro durant laquelle 3 échantillons de sang total (A, B et C) ont été prélevés
sur les prise de sang réalisées en en routine chez 6 patients de réanimation. Les échantillons ont
été chargés en iohexol pour obtenir une concentration finale d’environ 300 µg/mL. Pour chaque
patient, le prélèvement A était immédiatement centrifugé et congelé à – 20°C jusqu’au dosage du
iohexol. Le prélèvement B était conservé pendant 3 heures avant congélation, soit à température
ambiante sans mettre à l’abri de la lumière pour la moitié des patients, soit dans le noir à +4°C
pour les autres patients. Le prélèvement C était conservé pendant 24 heures avant congélation,
soit à température ambiante sans mettre à l’abri de la lumière pour la moitié des patients, soit
dans le noir à +4°C pour les autres patients. Tableau 2 : conditions de traitement des prélèvements pour l’étude in vitro. Six patients ont été prélevés et les échantillons chargés en iohexol. Les prélèvements ont été congelés pour analyse ultérieure après des durées variables, après conservation soit à température ambiante et non à l’abri de la lumière, soit à 4°C et à l’abri de la lumière.
Nous avons donc obtenu 5 conditions différentes, pour 6 patients.
A = T0 B = T3h C = T24h Patient 1
Conditions optimales :
centrifugation immédiate suivie
d’une congélation à -20°C jusqu’à analyse HPLC
Conservation pendant 3h à température
ambiante et non à l’abri de la lumière
avant centrifugation et
congélation
Conservation pendant 24h à température
ambiante et non à l’abri de la lumière
avant centrifugation et
congélation
Patient 2
Patient 3
Patient 4 Conservation pendant 3h dans le noir à +4°C avant centrifugation et
congélation
Conservation pendant 24h dans
le noir à +4°C avant
centrifugation et congélation
Patient 5
Patient 6
25
Les échantillons ont été traités comme décrit ci-dessous pour le dosage du iohexol par HPLC.
Nous avons comparé les résultats des dosages par un test de Friedman (test non paramétrique
sur données appariées).
2.2. Etude IOXREA : protocole de recherche biomédicale
Le protocole de l’étude a reçu un avis favorable du conseil scientifique du CHRU de Tours en
date du 28 juillet 2013, du comité de protection des personnes Ouest I en date du 29 octobre
2013 et de l’agence nationale de sécurité des médicaments en date du 24 novembre 2013.
Tout patient admis dans le service de réanimation polyvalente du CHRU de Tours à partir du
28 février 2014 et présentant une insuffisance circulatoire aiguë était considéré comme
potentiellement éligible dans l’étude. Nous avions prévu d’inclure 20 patients dans cette étude
pilote d’évaluation de la faisabilité.
Tous les patients étaient évalués pour inclusion dans les 12 heures suivant leur admission en
réanimation et colligés dans le registre de non inclusion le cas échéant.
2.2.1. Inclusion des patients
A l’admission en réanimation, les critères d’inclusion et de non-inclusion suivant étaient
recherchés.
2.2.1.1. Critères d’inclusion
- Patient âgé de 18 ans ou plus
- Patient admis en réanimation depuis moins de 12 heures
- Insuffisance circulatoire aiguë, définie par la présence d’au moins un des critères suivants :
• pression artérielle systolique < 90 mmHg ou pression artérielle moyenne < 65 mmHg
motivant un remplissage vasculaire rapide d’au moins 1000 mL
• hyperlactatémie > 2,5mmol/L
• marbrures cutanées
• traitement par catécholamines
- Patient équipé d’un cathéter artériel
- Consentement éclairé signé : l’information du patient (si son état le permettait), ou, à défaut,
de la personne de confiance, ou, à défaut, des proches était réalisée si ils étaient présents, puis
le consentement écrit recueilli. Dans tous les cas l’information et le consentement du patient
étaient recherchés dès que possible.
2.2.1.2. Critères de non inclusion
- Administration de iohexol la semaine précédant l’admission en réanimation
26
- Administration de iohexol prévue dans les 24 heures suivant l’inclusion potentielle dans
l’étude
- Antécédent connu de réaction allergique immédiate ou cutanée retardée à l’injection d’un
produit de contraste iodé ou tout doute sérieux sur un tel antécédent
- Indication à une transfusion dans les 24 heures suivant l’inclusion potentielle dans l’étude
- Grossesse ou allaitement en cours
- Patient sous tutelle ou curatelle ou sauvegarde de justice connue au moment de l’inclusion
Si l’état du patient ne permettait pas son information, en l’absence de proches, le patient était
inclus si il présentait tous les critères d’inclusion et aucun critère de non inclusion et son
consentement écrit de poursuite était recherché dès que possible conformément à la loi.
2.2.1.3. Critères d’exclusion
- Administration d’albumine intraveineuse au cours des 24 heures suivant l’administration de
iohexol dans le cadre de l’étude
- Administration de iohexol en dehors de l’étude dans les 24 heures suivant l’administration de
iohexol dans le cadre de l’étude
2.2.2. Déroulement de l’étude
Les informations suivantes étaient recueillies pour les patients inclus : poids et taille,
antécédents, créatininémie de base à l’état stable et exposition à des produits néphrotoxiques
dans les 24h avant l’admission en réanimation.
Immédiatement après l’inclusion (dans les 12 heures après l’admission en réanimation) :
injection de 5 mL de iohexol (Omnipaque® 300 mg/mL, flacon unidose) en bolus par voie
intraveineuse. Toutes les indications temporelles se réfèrent au moment de l’injection de
iohexol, arbitrairement qualifié de « J0, H0 » : Figure 2.
Dans les 24 heures suivantes, neuf prélèvements artériels de 6 mL de sang pour dosage
plasmatique d’iohexol étaient réalisés à 5 minutes, 30 minutes, 1 heure, 3 heures, 6 heures, 9
heures, 12 heures, 18 heures et 24 heures. Les prélèvements étaient immédiatement centrifugés
(15 min à 800 g) et le surnageant prélevé puis congelé à -20°C pour analyse ultérieure.
Les urines du patient étaient recueillies par tranches de 6 heures pendant les premières 24
heures avec prélèvement d’un échantillon pour dosage du iohexol urinaire. Les tubes urinaires
étaient immédiatement centrifugés et congelés à -20°C pour analyse ultérieure.
Dans les 7 jours suivant J0 (ou jusqu’à la sortie de réanimation si elle survenait avant J7), la
classification KDIGO était relevée quotidiennement. La décision de dialyse, et le choix de la
méthode, le cas échéant, reposaient sur la libre appréciation du clinicien en charge du patient,
27
en fonction de critères clinico-biologiques habituels. L’hémofiltration veino-veineuse continue
et l’hémodialyse conventionnelle intermittente étaient toutes deux disponibles dans le service
24 heures sur 24.
Figure 2 : Schéma de l’étude
2.2.3. Traitement des prélèvements
La concentration plasmatique en iohexol était déterminée par chromatographie en phase liquide
à haute performance (HPLC), selon une méthode validée, mise au point au laboratoire de
Biochimie et Biologie moléculaire du CHRU de Tours (43).
En fin d’étude, après décongélation, les sérums étaient re-homogénéisés puis centrifugés
pendant 10 minutes à 800 g. 160 µL de plasma de patient, de solution de calibration ou de
contrôle de qualité étaient ajoutés à une solution contenant 20 µL d’étalon interne (acide
aminohippurique à 30 µg/mL) et 800 µL d’acide perchlorique (1 mol/L). Le mélange était
ensuite « vortexé » pendant une minute puis centrifugé à 10000 G pendant 10 minutes. 50 µL
du surnageant était alors injecté dans le système chromatographique dont la limite de
quantification et la précision sont de 15 µg/mL et 97%, respectivement. Le système
chromatographique était composé d’une pompe connectée à un injecteur automatique
Ultimate® 3000 (Dionex, Sunnyvale, CA, USA). Le détecteur 414 Ultimate® 3000 à longueur
d’onde variable (VWD) (Dionex, Voisins le Bretonneux, France) était réglé à 254 nm. La
séparation chromatographique était réalisée à l’aide d’une colonne en phase inverse Xterra®
28
C18 3,5 µm (Waters, Saint Quentin en Yvelines, France). La phase mobile (débit de 0,4
mL/min) était une solution d’acide trifluoroacétique (0,1%) et de méthanol 5% dont le pH était
ajusté à 2,2 avec de l’hydroxyde de sodium, l’ensemble étant dégazé avant utilisation. La
concentration en iohexol des échantillons était calculée en fonction de l’aire du pic de iohexol
rapportée à l’aire du pic de l’étalon interne.
L’estimation de la Cliox était réalisée par une analyse de pharmacocinétique de population (PK-
POP) à partir d’une cinétique riche (9 points) du iohexol. L’analyse de pharmacocinétique de
population a été menée à l’aide du logiciel de régression non linéaire à effets mixtes
NONMEM (NON linear Mixed Effects Modelling). Différents modèles ont été testés afin
d’estimer au plus juste la Cliox. Le modèle structural a été choisi sur la base du meilleur
ajustement obtenu en testant des modèles mono et bi-exponentiels sur les données
expérimentales. Nous avons ensuite cherché des covariables corrélées à la Cliox (covariables
démographiques et covariables clinico-biologiques telles que la créatininémie, l’urémie,
l’hématocrite, la protéinémie, l’albuminémie, le volume de remplissage intraveineux). Du fait
du faible nombre de patients nous n’avons pas intégré ces covariables au modèle final à ce
stade de l’analyse.
2.2.4. Analyse statistique
Du fait du faible nombre de patients inclus dans cette phase pilote, seuls des tests non
paramétriques ont été mis en œuvre. Les variables quantitatives ont été comparées entre
groupes par le test de Mann Whitney, ou de Kruskal et Wallis si plus de deux groupes et entre
elles par analyse de corrélation. Les variables qualitatives ont été comparées entre-elles par le
test du Chi2 ou le test exact de Fischer en fonction des effectifs de distribution théoriques. Les
variables quantitatives ont été présentées en médiane et étendue interquartile. La Cliox a été
comparée aux autres méthodes d’estimation du DFG par analyse graphique de Bland et
Altman. Nous avons calculé les méthodes d’estimation du DFG à partir de la moyenne des
créatininémies entre H0 et H24, et aussi à partir de la créatininémie à H24 corrigée en fonction
des variations volémiques par la formule suivante proposée par Macedo et coll (25) :
PCr corrigée = PCr x facteur correctif
PCr corrigée : créatininémie après correction prenant en compte les variations volémiques
PCr : créatininémie plasmatique
Facteur correctif= (Poids à l’admission x 0,6) + balance hydrique sur 24 heures
Poids à l’admission x 0,6
29
La performance diagnostique de la Cliox pour prédire la survenue d’une AKI grave selon la
classification KDIGO au cours des 7 premiers jours de réanimation a été évaluée par
construction de courbe ROC (Receiver Operating Characteristics).
En l’absence de gold standard disponible à l’heure actuelle pour la mesure du DFG chez le
patient instable de réanimation, la pertinence clinique des valeurs de Cliox mesurées en tant que
reflet du DFG a été évaluée à l’aide d’une méthode de validation de construit basée sur les
critères suivants :
• Plus un patient est instable sur le plan hémodynamique, plus sa Cliox risque d’être
diminuée.
• La Cliox est liée à la classe d’AKI maximale du sujet au cours des 7 premiers jours en
réanimation.
• La Cliox est nulle chez les patients anuriques.
• Si la créatininémie augmente entre H0 et H24, le DFG sera altéré
Enfin, afin de simplifier la détermination de la Cliox en vue d’une application clinique future,
une méthode Bayésienne a été utilisée pour tenter de diminuer le nombre de prélèvements
sanguins nécessaires, après détermination des temps de prélèvement optimaux par le logiciel
Winpopt. Le biais d’estimation a été évalué par le calcul de l’erreur moyenne et de
l’imprécision de l’estimation (méthode des moindres carrés) de la clairance du iohexol par le
modèle Bayésien.
30
3. Résultats
3.1. Résultats de l’étude in vitro
Il n’a pas été mis en évidence de différence significative concernant le dosage d’iohexol, quelles
que soient les conditions de conservation des tubes (congélation immédiate, conservation à
température et lumière ambiante ou conservation à + 4°C à l’abri de la lumière à 3 et 24h après
le prélèvement) (Figure 3). Ces résultats nous ont permis de valider les modalités du protocole
clinique et les conditions pré-analytiques au laboratoire décrites dans les paragraphes 2.2.2 et
2.2.3. Figure 3: résultats de l’étude in vitro. Dosage d’iohexol pour les 3 patients pour lesquels les prélèvements étaient conservés à température ambiante non à l’abri de la lumière (A) et pour les 3 patients pour lesquels les prélèvements étaient conservés à +4°C à l’abri de la lumière (B)
31
3.2. Description de la population
Entre le 28 février et le 24 juin 2014, 20 patients ont été inclus. Leurs principales
caractéristiques sont résumées dans le tableau 3 (caractéristiques détaillées par patient en
annexe dans le tableau 5). Le principal motif d’admission était un choc septique (10 patients
sur 20), ou un sepsis sévère (2 patients). Les autres motifs d’admission étaient : autre cause de
choc (5 patients : 2 chocs hypovolémiques, 1 choc septique et hypovolémique, 1 choc
cardiogénique, 1 choc anaphylactique), un arrêt cardio-respiratoire extra-hospitalier, une
intoxication aux médicaments cardiotropes et une insuffisance respiratoire aiguë. Treize
patients sur 20 étaient sous ventilation mécanique à l’inclusion. Seize patients sur 20 recevaient
une antibiothérapie et étaient considérés comme septiques à l’inclusion. Aucun des patients
inclus n’avait de suivi néphrologique préalable. Tableau 3 : caractéristiques des patients à l’inclusion. Les valeurs sont exprimées en médianes [premier quartile ; troisième quartile]. IGS : indice de gravité simplifié ; MDRD basal : clairance de la créatinine estimée à l’état stable (bilan datant de moins d’un an en dehors d’un épisode d’altération aiguë de la fonction rénale) selon la formule « Modification of the Diet in Renal Disease »
Age (années) 55 [50; 71] Sexe masculin 13 (65%) IGS 2 56 [39; 60] MDRD basal (mL/min) 94 [76; 115] Dose de noradrénaline (μg/kg/min) (n=13) 0,32 [0,3; 0,61] Remplissage vasculaire entre l'admission et l'inclusion (mL) (n= 19) 2000 [1000; 3750] Créatininémie (μmol/L) 121 [90; 190] Lactatémie (mmol/L) 2,9 [1,5; 3,9]
Deux patients ont présenté une augmentation de créatininémie entre H0 et H24 (l’un est passé
de 245 à 383 µmol/L et sa Cliox était de 11 mL/min. L’autre patient est passé de 251 à 358
µmol/L et sa Cliox était de 7 mL/min). Deux patients étaient décédés à H24 et n’ont pas pu avoir
de dosage de créatininémie. Deux patients n’ont pas modifié leur créatininémie entre H0 et H24
(variation inférieure ou égale à 3 µmol/L). Pour les 14 patients restant, la créatininémie a
diminué entre H0 et H24. Chez ces 14 patients, la créatininémie entre H0 et H24 diminuait
même en appliquant le facteur correctif de Macedo tenant compte du remplissage vasculaire
(annexe, tableau 6).
3.3. Estimation du débit de filtration glomérulaire par calcul de la clairance du iohexol
Aucun effet indésirable attribuable à l’injection de iohexol n’a été observé chez les 20 patients
inclus dans l’étude IOXREA. L’aspect de la courbe de concentration plasmatique du iohexol en
fonction du temps (la Figure 4 représente les courbes de deux patients à titre d’exemple)
32
obtenue à partir d’une cinétique riche et du logiciel de pharmacocinétique de population
orientait vers un modèle bicompartimental, qui a donc été testé d’emblée.
Figure 4 aspect de la courbe d’élimination du iohexol en fonction du temps pour un patient : Chaque point représente le dosage du iohexol à un temps de prélèvement pour un malade donné. La courbe bleue est la courbe passant par les valeurs moyennes du modèle pour ce même patient. Figure 4A: patient avec une clairance à 34 mL/min. Figure 4B: patient avec une clairance à 7 mL/min. L’élimination du deuxième compartiment est considérablement plus lente chez ce malade que le précédent (l’ensemble des courbes pour les 20 patients est donné en annexe, Figure 14).
.
33
Le calcul de la clairance était fait à partir des valeurs individuelles de V1 (volume de
distribution du premier compartiment), V2 (volume de distribution du deuxième compartiment)
et Q (débit entre V1 et V2). Les valeurs de V1, V2, Q et Cliox pour chaque patient sont données
en annexe (tableau 7). Le modèle bicompartimental peut se schématiser comme suit (Figure 5) :
Figure 5 : représentation schématique du modèle bicompartimental : V1 représente le premier espace de distribution du iohexol, V2 le second espace de distribution du iohexol, k 1 � 2 représente le débit entre V1 et V2, k
2 � 1 le débit entre V2 et V1, et ke l’élimination du traceur (équivalent ici à la clairance du iohexol).
Nous avons pu calculer une Cliox pour chaque patient inclus dans l’étude. Les clairances
obtenues s’échelonnaient de 7 mL/min à 134 mL/min. La clairance médiane était de 35 mL/min
(26; 71). La Cliox était corrélée à la taille et à l’albuminémie des patients, et inversement
corrélée à l’urémie et à la créatininémie (annexe, Figure 15 A, B et C). Nous n’avons pas
retrouvé chez ce faible nombre de patients de corrélation entre dose de noradrénaline et Cliox.
Toutefois, sur les 4 patients ayant reçu de fortes doses de noradrénaline dans notre étude (> 0,5
µg/kg/min), 3 avaient des Cliox < 30 mL/min.
3.4. Comparaison de la clairance du iohexol avec les autres méthodes d’estimation du
débit de filtration glomérulaire
3.4.1. Formule de Cockcroft et Gault
Le coefficient de corrélation entre clairance selon la formule de Cockcroft et Gault et Cliox était
de 0,83. Le biais moyen entre le DFG estimé par la formule de Cockcroft et Gault et le DFG
estimé par la Cliox était de -25 mL/min (-72 ; +22) (Figure 6). En calculant la formule de
Cockcroft et Gault à partir de la créatininémie à H24 plutôt que la moyenne des créatininémies,
le biais moyen était de –37 mL/min (-98 ; 25), et de -33 mL/min (-90 ; 24) à partir de la
créatininémie à H24 corrigée par la formule de Macedo. Les valeurs de Cockcroft et Gault
calculées à partir de la moyenne des créatinines et à partir de la créatininémie à H24 corrigées
par la formule de Macedo pour les 18 patients survivant à H24 sont données en annexe (tableau
6).
34
Figure 6 Corrélation (Figure 6 A) et agrément (Figure 6 B) entre clairance calculée selon la formule de Cockcroft et Gault et clairance du iohexol. La formule de Cockcroft et Gault est calculée à partir de la créatininémie moyenne entre H0 et H24
3.4.2. Clairance selon MDRD
Le coefficient de corrélation entre clairance selon la formule de MDRD et Cliox était de 0,76.
Le biais moyen entre le DFG estimé par la formule de MDRD et le DFG estimé par la Cliox
était de -20 mL/min (-64 ; +24) (Figure 7). En calculant la formule de MDRD à partir de la
créatininémie à H24 plutôt que la moyenne des créatininémies, le biais moyen était de -30
mL/min (-81 ; 20), et de -27 mL/min (-75 ; 22) à partir de la créatininémie à H24 corrigée par
la formule de Macedo. Les valeurs de MDRD calculées à partir de la moyenne des créatinines
35
et à partir de la créatininémie à H24 corrigées par la formule de Macedo pour les 18 patients
survivant à H24 sont données en annexe (tableau 6).
Figure 7 Corrélation (Figure 7 A) et agrément (Figure 7 B) entre clairance calculée selon la formule de MDRD et clairance du iohexol. La formule de MDRD est calculée à partir de la créatininémie moyenne entre H0 et H24
3.4.3. Clairance UV/P
Le coefficient de corrélation entre clairance selon UV/P et Cliox était de 0,76. Le biais
moyen entre le DFG estimé par UV/P et le DFG estimé par la Cliox était de -20 mL/min (-
64 ; +24). (Figure 8).
36
Figure 8 Corrélation (Figure 8 A) et agrément (Figure 8 B) entre clairance calculée selon UV/P et clairance du iohexol.
3.4.4. Formule de Chen
Nous avons comparé la formule de Chen avec la Cliox. Nous avons calculé la formule de
Chen à partir des créatininémie à H0 et H24. Nous n’avons pas pu la calculer pour deux
patients pour lesquels nous n’avons pas pu retrouver de créatininémie à l’état stable, ainsi
37
que pour les patients décédés avant H24. Le coefficient de corrélation était de 0,807. Le
biais moyen entre le DFG estimé par la formule de Chen et le DFG estimé par la Cliox était
de -31 mL/min (-71 ; +10) (Figure 9).
Figure 9 Corrélation (Figure 9 A) et agrément (Figure 9 B) entre clairance calculée selon la formule de Chen et clairance du iohexol
3.4.5. Synthèse des différentes formules d’estimation du DFG
Le tableau 4 résume les caractéristiques de comparaison de la clairance du iohexol avec les
autres méthodes d’estimation du débit de filtration glomérulaire.
38
Tableau 4 : corrélation, biais moyen et limites d’agrément entre la clairance plasmatique du iohexol et les autres méthodes d’évaluation du débit de filtration glomérulaire Coefficient de
corrélation r 2 Biais moyen (limites d’agrément)
Cockcroft et Gault 0,834 -25 (-72 ; +22) MDRD 0,77 -20 (-64 ; +24) UV/P 0,71 -29 (-129 ; + 71) Chen 0,81 -31 (-71 ; +10) 3.5. Capacité de l’estimation du débit de filtration glomérulaire par la clairance du
iohexol à prédire la survenue d’une insuffisance rénale aiguë selon la classification
de KDIGO
Dans les 7 jours suivants l’inclusion, 15 patients sur 20 ont développé une AKI selon KDIGO
(stade 1 ou supérieur de la classification).
Sur les 14 patients ayant diminué leur créatininémie entre H0 et H24, 10 ont eu un score de
KDIGO au moins égal à un dans les jours suivants. Ces résultats ne sont pas modifiés après
correction de créatininémie à H24 par la formule de Macedo tenant compte des variations de
volémie (25). En effet, après application du facteur correctif de Macedo, la créatininémie
corrigée augmente de moins de 10 µmol/L par rapport à la créatininémie mesurée sauf pour les
patients à créatininémie très élevée (d’emblée KDIGO 3) (tableau 6 en annexe).
Plus la Cliox était faible plus le degré d’insuffisance rénale aiguë selon KDIGO dans les 7 jours
suivant l’inclusion était important (p = 0,03). La Cliox médiane était de 72 mL/min (63 ; 74), 34
mL/min (32 ; 99), 34 mL/min (28 ; 41) et 17 mL/min (9 ; 34) pour les patients dont le score
KDIGO maximum au cours des 7 jours suivant l’inclusion était respectivement de 0, 1, 2 et 3
(p=0,03) (Figure 10).
39
Figure 10 : Clairance du iohexol en fonction du stade KDIGO maximal dans les 7 jours suivant l’inclusion. Les résultats sont représentés en médiane et quartiles. Clairances médianes respectives pour les KDIGO 0, 1, 2 et 3 : 72 mL/min (63 ; 74), 34 mL/min (32 ; 99), 34 mL/min (28 ; 41), 17 mL/min (9 ; 34) (p = 0,03)
La Cliox pour les patients restant KDIGO 0 durant toute l’hospitalisation était significativement
plus élevée que la Cliox des patients ayant un score de KDIGO au moins égal à un : 72mL/min
(63 ; 74) versus 34 mL/min (20 ; 41) (p = 0,03) (Figure 11).
40
Figure 11 Clairance du iohexol en fonction de la survenue d’une AKI dans les 7 jours suivant l’inclusion. Les résultats sont représentés en médiane et quartiles. Clairances médianes pour le stade KDIGO 0 : 72 mL/min (63 ; 74), et pour les patients développant une AKI (KDIGO 1, 2 ou 3) : 34 mL/min (20 ; 41) (p = 0,03).
La courbe ROC déterminant la sensibilité et la spécificité de la Cliox pour le diagnostic d’une
AKI selon KDIGO (KDIGO grade 1 ou plus) est montrée en figure 12. L’AUC est de 0,84
(0,61 ; 0,96). A partir de ces données, la valeur la plus intéressante pour prédire la survenue
d’une AKI selon KDIGO dans les jours suivants était une Cliox de 35 mL/min. Pour cette valeur
seuil de Cliox et dans notre population, la sensibilité pour le diagnostic d’AKI était de 73%, la
spécificité de 100% (valeur prédictive positive : 100%, valeur prédictive négative : 56%,
rapport de vraisemblance positif tendant vers l’infini, rapport de vraisemblance négatif de
0,27).
41
Figure 12 : courbe ROC déterminant la sensibilité et la spécificité de la Cliox pour le diagnostic d’une AKI selon KDIGO (stade 1 ou plus). Le point sur la courbe représente la valeur seuil de Cliox de 35 mL/min, pour laquelle la sensibilité est de 73% et la spécificité de 100%.
3.6. Association entre les autres méthodes d’estimation du débit de filtration
glomérulaire et la survenue d’une insuffisance rénale aiguë selon la classification
de KDIGO
Quelle que soit la méthode d’estimation du DFG choisie (Cockcroft et Gault, MDRD, UV/P,
formule de Chen), le DFG médian estimé était plus bas pour les stades de KDIGO les plus
élevés dans les 7 jours suivant l’inclusion. Cette différence n’était pas significative (Cockcroft
et Gault : p= 0,08 ; MDRD : p= 0,06 ; UV/P : p= 0,08 ; formule de Chen : p= 0,08). En
revanche, si l’on regroupait les KDIGO supérieurs à 1 (AKI selon KDIGO), le débit de
filtration glomérulaire médian, quelle que soit la méthode d’estimation du DFG choisie, était
significativement plus faible en cas d’AKI que pour les patients ne faisant pas d’AKI dans les 7
jours suivant l’inclusion (Annexe, Figure 16).
3.7. Illustrations cliniques de l’intérêt potentiel de la mesure de la clairance du iohexol
Dans certains cas, la créatininémie était peu élevée à l’inclusion -avec un MDRD normal- mais
une Cliox basse, et les patients ont développé une AKI selon KDIGO dans les jours suivants.
C’est le cas du patient numéro 3 : ce patient de 64 ans sans comorbidités majeures avait été
admis pour choc septique. Sa créatininémie à l’état stable était de 79 µmol/L. A l’inclusion, il
42
était en ventilation spontanée, sous noradrénaline à 0,32 µg/kg/min après un remplissage
vasculaire rapide de 1000 mL. Sa créatininémie à l’inclusion était de 121 µmol/L, et de 92
µmol/L à H24. Sa diurèse était préservée. Sa Cliox était de 34 mL/min. L’estimation de son
DFG selon MDRD était de 64 mL/min, selon Cockcroft et Gault de 79 mL/min, selon UV/P de
70 mL/min et selon Chen de 67 mL/min. Toutefois son score de KDIGO à J0 et J1 était de 1
(sur le critère d’augmentation de créatininémie). Ce patient n’a pas nécessité de recours à la
dialyse dans les jours suivants.
Le patient numéro 14 avait également une discordance entre les formules classiques
d’estimation du DFG d’une part et la Cliox et le score de KDIGO d’autre part : ce patient de 59
ans sans suivi médical préalable avait été admis pour choc septique. Il était sous ventilation
mécanique, sous noradrénaline à 1,07 µg/kg/min, il avait été rempli par 2000 mL de
cristalloïdes avant l’inclusion dans IOXREA. La créatininémie à l’inclusion était de 111
µmol/L, la lactatémie de 5,1 mmol/L. Le MDRD calculé à l’inclusion était de 63 mL/min,
tandis que la Cliox était de 29,79 mL/min. Le patient est devenu anurique dès la 6ème heure après
inclusion et a été hémofiltré dès J0. Dans le cas de ce patient la créatininémie à l’inclusion ne
reflétait pas la gravité de l’atteinte rénale du patient, chez un patient KDIGO 3 d’emblée. Il est
de plus possible que la Cliox ait été surestimée du fait du caractère dialysable du iohexol chez ce
patient en hémofiltration veino-veineuse continue.
Dans deux cas le MDRD dans les premières 24 heures était élevé (> 120 mL/min) malgré une
Cliox normale (76 et 70 mL/min). Ces deux patients admis pour choc septique avaient une
créatininémie de base de 51 et 41 µmol/L. La créatininémie à l’inclusion était respectivement à
61 et 54 µmol/L. Leur MDRD de base était identique au MDRD à la phase aiguë. En l’absence
du dosage de la Cliox ces patients auraient pu être considérés à tort comme des patients en
situation de clairance augmentée par l’augmentation de débit cardiaque en lien avec le sepsis
(12).
Un patient avait une clairance selon MDRD augmentée par rapport au MDRD de base (166
mL/min pour 93 mL/min habituellement) avec une Cliox concordante (134 mL/min). Ce patient
de 32 ans avait été admis pour intoxication aux cardiotropes et répondait aux critères
d’insuffisance circulatoire du fait d’une hyperlactatémie, mais n’a pas nécessité de
catécholamines. Il n’a pas fait d’AKI selon KDIGO dans les jours suivants. Il est difficile
d’expliquer chez ce patient l’augmentation du DFG car il ne se trouvait a priori pas dans une
situation de débit cardiaque augmenté avec augmentation du flux sanguin rénal. Nous n’avions
pas parmi nos patients de cas pouvant correspondre à une augmentation de clairance par
augmentation du flux sanguin rénal dans la phase hyperkinétique du choc.
43
Un patient (numéro 18) était anurique dès l’inclusion dans notre étude. Sa Cliox était de 35
mL/min. Ce patient admis pour choc septique a été branché en hémofiltration veino-veineuse
continue précoce, et il est décédé à la douzième heure après l’inclusion. Deux patients (numéro
13 et 14) étaient très oliguriques à la prise en charge avec installation d’une anurie dès H6 pour
l’un et H12 pour le second. Ces patients avaient une Cliox respectivement de 18 et 30 mL/min ; le
second patient a été hémofiltré précocement.
3.8. Tentative de simplification du modèle par réduction du nombre de points
L’analyse Bayésienne a déterminé 3 points de prélèvement optimaux à 5, 260 et 1440 minutes
(soit à la 24ème heure). Les résultats des clairances obtenues avec ces 3 points ont été comparés
aux clairances obtenues avec une cinétique riche pour chaque patient. Les résultats étaient très
reproductibles avec un biais moyen de 2,35 mL/min [-9,02 ; 13,7]. Le coefficient de corrélation
R2 était supérieur à 0,99. La corrélation entre les clairances calculées par cinétique riche et avec
3 points est représentée en figure 13.
Figure 13 : corrélation (13 A) et agrément (13 B) entre la clairance du iohexol mesurée à partir d’une cinétique riche et la clairance du iohexol estimée à partir de 3 points dans notre population. Figure 13 A : La droite en pointillés rouges représente x = y. La droite noire est la droite des moindres carrés
44
4. Discussion
4.1. Résumé des principaux résultats
Notre étude a mis en avant que la mesure de la Cliox était réalisable chez des patients à
l’hémodynamique et à la fonction rénale instables, hospitalisés en réanimation, et ce dès les
premières heures. Notre échantillon, bien que limité à 20 patients était relativement
représentatif de la variété de patients de réanimation et couvrait un éventail large de fonctions
rénales. Quinze de nos patients sur 20 ont développé une AKI au moins stade 1 de la
classification KDIGO dans les jours suivants l’admission, ce qui correspond aux estimations
hautes de la littérature (1). L’élimination du iohexol dans la présente étude semblait suivre un
modèle bicompartimental. La prédiction du modèle pour chaque patient était bonne. Certains
patients suivaient parfaitement le modèle pharmacocinétique (tous les points de la cinétique
parfaitement ajustés sur la courbe du modèle), alors que d’autres, plus rares, avaient des
fluctuations de concentration par rapport au modèle. Ceci est le reflet d’un processus
d ‘élimination irrégulier sur les 24h. La clairance obtenue pour ces patients est une moyenne de
la clairance sur les 24 heures, et permet aussi par l’aspect de la courbe de mettre en évidence
les patients fluctuants. Dans notre étude les patients fluctuants ont tous fait une insuffisance
rénale aiguë selon KDIGO dans les jours suivants (KDIGO au moins égal à 1). La Cliox variait
de 7 à 134 mL/min dans notre population. La Cliox était bien corrélée aux méthodes
traditionnelles d’estimation du DFG, ce qui est attendu puisque ces différentes méthodes
estiment le même paramètre. Toutefois, l’agrément était médiocre, car les méthodes
traditionnelles d’estimation du DFG surestimaient le DFG par rapport à la Cliox. Pour les
estimations du DFG selon MDRD et UV/P, le biais est d’autant plus important que les
clairances sont élevées. Le degré d’altération du DFG estimé par la Cliox était prédictif de la
sévérité de l’AKI selon KDIGO dans les jours suivants. La formule de Chen était bien corrélée
à la Cliox mais là encore surestimait le DFG.
4.2. Eléments d’interprétation des résultats
Il est intéressant de noter que dans la quasi totalité des cas la créatininémie diminuait à H24, et
ce quel que soit le score de KDIGO dans les jours suivants. Cela peut être expliqué au moins en
partie par un effet de dilution de la créatininémie, à la fois du fait d’un remplissage vasculaire
important dans les premières 24 heures de réanimation et du fait d’apports de base également
non négligeables (perfusion de base, apports intra veineux à chaque administration
médicamenteuse, nutrition entérale et/ou parentérale). Cette dilution de la créatininémie à H24
peut expliquer la surestimation du DFG avec les formules utilisant la créatininémie par rapport
à la Cliox, et ce d’autant plus que l’on utilise la créatininémie à H24 plutôt que la créatininémie
moyenne pour le calcul des formules. Macedo et coll. ont tenté d’apporter une solution à la
45
dilution de la créatinine par une formule corrective. Toutefois le facteur correctif tenant compte
du remplissage semble insuffisant puisque dans aucun cas une créatininémie H24 plus élevée
qu’à H0 n’a été observée après application du facteur correctif, et ce y compris chez les patients
ayant eu un score de KDIGO de 1 ou plus. Une des explications possible est l’augmentation de
la perméabilité capillaire et l’œdème interstitiel majeur en situation d’agression. Ce problème
lié à la dilution se pose également pour l’applicabilité de la formule de Chen : en effet cette
formule surestime également le DFG, mais elle se base sur l’évolution de la créatininémie sur
une période donnée (24 heures dans notre cas), donc les variations de créatininémie ne reflètent
pas le DFG du fait de la dilution. La recherche d’un nouveau facteur correctif plus performant
permettrait donc une meilleure applicabilité de la formule de Chen. Par ailleurs, il est possible
que la production de créatinine et son mode d’élimination soient altérés à la phase aiguë chez
nos patients.
La formule UV/P est réputée la plus fiable en situation instable. Pourtant la surestimation
moyenne est aussi importante qu’avec les autres formules. UV/P est la seule formule qui dans
certains cas sous estime le DFG en comparaison à la Cliox. En revanche la surestimation est
majeure pour les valeurs de clairance élevées. Nous pensons que les imprécisions lors de la
mesure de la diurèse et de la créatininémie jouent un rôle chez les patients de réanimation pour
la formule UV/P.
Les difficultés liées aux variations de créatininémie permettent de penser que ce sont les
formules traditionnelles d’estimation du DFG qui sur estiment le DFG, et non pas la Cliox qui le
sous estime en situation aiguë de réanimation.
4.3. Validation de l’emploi de la clairance du iohexol chez les patients instables de
réanimation
Nous reprenons ici les hypothèses émises au préalable pour la validation de construit.
- Plus un patient est instable au plan hémodynamique, plus sa Cliox risque d’être diminuée :
nous n’avons pas retrouvé chez ce faible nombre de patients de corrélation entre dose de
noradrénaline et Cliox. Toutefois, sur les 4 patients ayant reçu de fortes doses de noradrénaline
dans notre étude (> 0,5 µg/kg/min), 3 avaient des Cliox < 30 mL/min. On note donc une
tendance à une Cliox plus basse en cas de forte instabilité hémodynamique.
- La Cliox est liée à la classe d’AKI maximale au cours des 7 premiers jours de réanimation :
nous avons abordé ce point au paragraphe 3.5 des résultats. On retrouve bien une association
entre gravité de l’AKI et Cliox (Cliox médiane plus faible pour les stades de KDIGO plus élevés).
- La Cliox est nulle chez les patients anuriques : notre seul patient anurique dès l’inclusion avait
une Cliox de 35 mL/min mais avait été branché précocement en hémofiltration veino-veineuse
46
continue. Les deux patients oliguriques avaient une Cliox de 18 et 30 mL/min ; cependant le
second patient a été hémofiltré précocement, et le iohexol est une molécule dialysable (44).
- Si la créatininémie augmente entre H0 et H24 le DFG est altéré : seuls deux patients ont
augmenté leur créatininémie entre H0 et H24. L’un est passé de 245 à 383 µmol/L et sa Cliox
était de 11 mL/min. L’autre patient est passé de 251 à 358 µmol/L et sa Cliox était de 7 mL/min.
Leur DFG était donc effectivement altéré.
4.4. Comparaison aux autres études de la littérature
Notre étude présente plusieurs points forts par rapport aux études existantes concernant
l’emploi de traceurs exogènes en réanimation. Les autres études ayant évalué le iohexol
concernaient toutes des patients à la fonction rénale stable (40-42). Les protocoles d’estimation
du DFG étaient différents dans chaque étude avec parfois l’emploi de méthodes complexes,
telle que la spectrométrie de fluorescence X (40) ou la nécessité d’un recueil plasmatique et
urinaire pour dosage du iohexol (42). L’estimation du DFG à partir d’un UV/P du iohexol
s’expose aux mêmes inconvénients qu’avec la créatininémie, en terme de variabilité et de
reproductibilité. La méthode la plus complexe est l’emploi d’une perfusion continue de traceur
exogène pour l’estimation du DFG. En effet cette technique nécessite l’obtention d’un état
d’équilibre avant de pouvoir réaliser les dosages, ce qui n’est pas adaptée aux patients instables
qui ne peuvent pas, par définition, atteindre l’état d’équilibre (40).
A notre connaissance, une seule étude employant un traceur exogène concernait des patients à
fonction rénale instable, en situation d’AKI (29). Le traceur utilisé, le 51Cr EDTA nécessitait
une perfusion continue et un dosage radio isotopique. Au delà de la lourdeur de la technique, la
perfusion continue n’a de sens que si un état d’équilibre est atteint avant le début des dosages.
Malgré des résultats encourageants cette méthode ne peut donc s’appliquer à des patients très
instables.
Par ailleurs, dans notre étude les patients étaient inclus dans les 12 premières heures de prise en
charge en réanimation. Les autres études employant des traceurs exogènes concernaient des
patients en soins intensifs depuis au moins trois jours (40), ou en post opératoire d’une
chirurgie cardiaque (29), ou ne précisaient pas de délai entre l’admission et l’inclusion (42). Or
c’est dans les premières heures de réanimation qu’il est le plus difficile - et pourtant le plus
important - d’évaluer la fonction rénale. Dans l’étude de Bragadottir et coll. chez les patients à
fonction rénale instable, le diagnostic d’AKI était déjà porté chez les patients lors de
l’estimation du DFG (29). Notre étude au contraire concernait des patients à risque d’AKI (du
fait de l’état d’insuffisance circulatoire) mais dont le statut rénal n’était pas encore déterminé.
D’ailleurs 15 de nos patients ont répondu aux critères d’AKI selon KDIGO avec une bonne
prédiction par la Cliox.
47
Notre étude est donc la première à notre connaissance à évaluer l’utilisation du iohexol pour
l’estimation du DFG chez des patients dès la prise en charge pour une insuffisance circulatoire.
4.5. Pertinence clinique
Notre étude paraît transposable à l’application clinique au prix de plusieurs modifications. Tout
d’abord la faisabilité est bonne, avec une technique simple (injection unique de 5 mL de
iohexol, produit largement disponible), et l’absence d’effet indésirable décrit chez nos 20
patients. De plus nous avons montré dans notre étude qu’une cinétique riche du iohexol en 9
points ne semble pas indispensable puisque la corrélation entre les clairances calculées par
cinétique riche et avec 3 points est quasi parfaite. Ces résultats sont encourageants, mais pour
les confirmer une extension de l’étude de pharmacocinétique de population sur une seconde
population de patients est nécessaire. Nous n’avons pas encore pu, compte tenu de l’effectif
restreint de la présente étude pilote, tester une cinétique en 3 points dont le dernier point serait
plus précoce que 24 heures.
L’utilité d’une évaluation du DFG à l’aide d’un traceur exogène apparaît d’autant plus grande
que nous avons montré dans notre étude que la créatininémie à H24 n’était pas fiable pour
prédire l’évolution vers une AKI. En effet sur 14 patients ayant une diminution de la
créatininémie entre H0 et H24, 10 évoluent vers une AKI selon KDIGO dans les jours suivants.
Chez ces patients la diminution de la créatininémie était donc faussement rassurante, alors que
la Cliox s’est avérée plus à même de prédire la survenue d’une AKI.
L’estimation cinétique du DFG par la formule de Chen n’est pas à l’heure actuelle utilisable en
réanimation du fait de l’absence de fiabilité de la créatininémie à H24. Toutefois, cette formule
est simple et ne nécessite pas de dosage non routinier ou d’administration de traceur exogène
(39). Seul le DFG à l’état de base doit être connu pour pouvoir la calculer, ce qui ne nécessite
la plupart du temps qu’un appel au médecin traitant ou au laboratoire de ville du patient. La
recherche d’un facteur correctif de la créatininémie plus précis que le facteur correctif de
Macedo pourrait donc permettre une utilisation à grande échelle de la formule de Chen chez les
patients de réanimation.
4.6. Limites de notre étude
La principale limite de notre étude repose sur le faible nombre de patients inclus. De cette
limite découlent les points suivants :
- l’interprétation de nos données est gênée par une grande dispersion des résultats avec des
intervalles de confiance larges.
- nous n’avons pas pu faire d’analyse multivariée pour démontrer un lien indépendant plutôt
qu’une simple association univariée entre altération de la Cliox et AKI selon KDIGO.
48
- nous n’avons pas pu intégrer de covariables (démographiques ou clinico-biologiques) au
modèle pharmacocinétique pour l’affiner.
- nous n’avons pas pu évaluer la fiabilité de la réduction du nombre de temps de prélèvements.
Le logiciel Winpopt a déterminé 3 points de prélèvement optimaux dans notre population, mais
une véritable stratégie de réduction du nombre de points nécessite une population de validation
pour diminuer le nombre de points par une approche Bayésienne (43).
- nous n’avons pas pu analyser de sous groupes de patients. Par exemple il aurait été intéressant
d’analyser spécifiquement les patients dialysés, de répartir les patients en groupe selon le motif
d’admission (sepsis ou autre), ou d’avoir plus de patients ayant un MDRD normal avec une
Cliox altérée.
- nous n’avons pas pu rechercher de facteurs de risque d’AKI selon KDIGO dans les jours
suivant l’admission ; facteurs de risques à intégrer dans une analyse multivariée pour évaluer
l’apport propre de la Cliox.
Une des autres limites de notre étude repose sur le caractère dialysable du iohexol : chez les
patients hémofiltrés ou hémodialysés dans les premières heures de prise en charge en
réanimation le résultat de la Cliox est faussé (résultat non nul chez des patients anuriques). Il
conviendrait d’arrêter la cinétique au moment du branchement en dialyse si suffisamment de
points ont été prélevés.
Enfin notre étude tend à estimer le DFG chez des patients à fonction rénale instable. Or le DFG
estimé par notre méthode est une moyenne du DFG sur la période de recueil des échantillons
pour dosage du iohexol (durée de la cinétique du iohexol). Plus la durée de recueil est courte,
plus le DFG estimé se rapproche d’un DFG instantané.
4.7. Perspectives
Une modification substantielle au protocole IOXREA est en cours auprès des autorités de santé
en vue d’inclure 80 patients supplémentaires (soit 100 patients au total), de façon
multicentrique. L’augmentation du nombre de patients inclus dans IOXREA permettra :
- d’affiner nos statistiques, de faire une analyse multivariée.
- de revoir la cinétique du iohexol en trois points en essayant de se passer du H24 (à remplacer
si possible par un point plus précoce autour de H6 ou H9). La suppression du point à H24
permettrait d’obtenir une estimation du DFG plus rapide, sur une période plus courte, donc un
meilleur reflet du DFG en situation instable à la phase très précoce de réanimation. De plus en
cas de prise en dialyse précoce avant H24 mais après le dernier point de la cinétique, la Cliox ne
serait pas influencée par le caractère dialysable du iohexol.
49
Nous n’avons pas étudié dans ce travail l’élimination urinaire du iohexol (notamment pour
calcul du UV/P en remplaçant la créatinine par le iohexol), mais nous disposons des
prélèvements nécessaires pour cette analyse qui sera réalisée dans un second temps.
Nous n’avons pas non plus dosé de biomarqueurs lésionnels dans le sang ou les urines des
patients. Cette analyse complémentaire est également prévue d’ici peu, les prélèvements
nécessaires de sérum et d’urine ayant été réalisés lors du protocole. Il est prévu de doser
plusieurs biomarqueurs sériques et urinaires validés dans la littérature, notamment NGAL. Le
dosage des biomarqueurs lésionnels permettra de rechercher une relation entre atteinte
fonctionnelle estimée par le DFG et atteinte lésionnelle.
Des études ultérieures devront être conduites pour :
- tester l’utilisation de la Cliox dans d’autres populations de patients instables de réanimation
- valider l’estimation cinétique du DFG en réanimation par la formule de Chen après
application d’un facteur correctif
De plus des études complémentaires pourraient évaluer la place de la Cliox dans une stratégie de
détermination précoce du besoin d’épuration extra rénale.
50
5. Conclusion
L’estimation du DFG par la mesure de la clairance plasmatique du iohexol est techniquement
possible chez le patient instable de réanimation. Les résultats obtenus avec cette méthode sont
pertinents et encourageants. L’inclusion prochaine d’un plus grand nombre de patients dans
l’étude permettra d’en simplifier la réalisation et de valider l’emploi du iohexol comme traceur
exogène pour l’estimation du DFG chez le patient de réanimation en situation instable.
51
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55
7. Annexes
7.1. Tableau représentant les principales caractéristiques des 20 malades à l'inclusion Tableau 5: caractéristiques des 20 malades à l'inclusion dans IOXREA (M: homme; F: femme; DM: donnée manquante; O: oui; N: non)
7.2. Courbes d'élimination du iohexol en fonction du temps pour les 20 patients
Figure 14: Courbes d'élimination du iohexol pour chacun des 20 patients. Nous avons observé des fluctuations de concentration par rapport au modèle chez certains patients (patients 10, 11, 13 et 17).
56
57
7.3. Créatininémies à H24 corrigées par la formule de Macedo
Tableau 6: créatininémies à H24 pour les 18 patients survivants de l'étude, brute et corrigée par la formule de Macedo. Formules de Cockcroft et Gault et de MDRD calculées à partir de la moyenne des créatininémies à H0 et H24 (analyse principale de l'étude), et calculées à partir de la créatininémie à H24 corrigée par la formule de Macedo. CG moyen représente la formule de Cockcroft et Gault calculée à partir de la moyenne des créatininémies à H0 et H24. CG H24 Macedo représente la formule de Cockcroft et Gault calculée à partir de la créatininémie à H24 corrigée par la formule de Macedo. MDRD moyen représente la formule de MDRD calculée à partir de la moyenne des créatininémies à H0 et H24. MDRD H24 Macedo représente la formule de MDRD calculée à partir de la créatininémie à H24 corrigée par la formule de Macedo. créatininémie H24
créatininémie H24 Macedo
CG moyen CG H24 Macedo
MDRD moyen
MDRD H24 Macedo
110 112 58 67 51 59 383 452 20 14 14 9 92 98 79 86 64 71 73 82 48 76 40 68 68 68 116 129 95 108 83 83 58 72 65 83 47 46 99 117 136 164 149 156 62 69 39 45 159 157 34 35 43 44 145 151 51 54 31 33 358 441 22 15 20 13 63 68 95 110 71 83 72 85 66 71 78 85 47 49 234 254 166 182 71 72 103 121 86 104 825 911 16 15 6 6 76 77 70 77 82 91 52 53 87 86 142 105
58
7.4. Tableau représentant les volumes de distribution, le débit entre les deux
compartiments et la clairance du iohexol pour les 20 malades
Tableau 7: volumes de distribution, débit et clairance du iohexol exprimés pour les 20 malades de IOXREA Patient V1 (mL) Q (mL/min) V2 (mL) clairance (mL/min)
1 8888 256 13800 40 2 5950 224 14966 11 3 14623 131 13360 34 4 8044 174 14284 34 5 14677 230 18962 73 6 8635 241 12906 27 7 7445 148 15219 76 8 7747 114 16622 43 9 4601 121 9430 26
10 8743 219 16979 34 11 8569 337 12344 7 12 7395 147 16265 64 13 7264 267 10942 18 14 7708 246 13569 30 15 15643 32 22225 134 16 10063 221 17538 72 17 13625 304 14402 8 18 4559 179 13841 36 19 10848 210 14759 87 20 6549 149 16331 70
7.5. Corrélation entre la clairance du iohexol et les covariables à l'inclusion
Figure 15: droite de corrélation entre la clairance du iohexol et l'albuminémie (A), la créatininémie (B) et l'urémie (C) à l'inclusion des patients. R2 représente le coefficient de corrélation entre les 2 covariables représentées sur chaque graphique.
59
7.6. Association entre les méthodes d’estimation du débit de filtration glomérulaire
basées sur la créatininémie et la survenue d’une insuffisance rénale aiguë selon la
classification de KDIGO Figure 16 : Estimation du débit de filtration glomérulaire en fonction de la survenue d’une AKI dans les 7 jours suivant l’inclusion. Les résultats sont représentés en médiane et quartiles. A : Clairance de la créatinine selon Cockcroft et Gault en fonction de la survenue d’une AKI. Cockcroft et Gault médian pour le stade KDIGO 0 : 99 mL/min (87 ; 103) et pour les patients développant une AKI (KDIGO 1, 2 ou 3) : 58 mL/min (34 ; 70) (p= 0,04). B : DFG selon MDRD en fonction de la survenue d’une AKI. MDRD médian pour le stade KDIGO 0 : 95 mL/min (86 ; 136) et pour les patients développant une AKI (KDIGO 1, 2 ou 3) : 43 mL/min (31 ; 72) (p= 0,02). C : Clairance calculée selon UV/P en fonction de la survenue d’une AKI. UV/P médian pour le stade KIDGO 0 : 153 mL/min (62 ; 159) et pour les patients développant une AKI (KDIGO 1, 2 ou 3) : 52 mL/min (6 ; 70) (p= 0,08). D : Estimation du DFG par la formule de Chen en fonction de la survenue d’une AKI. Chen médian pour le stade KDIGO 0 : 110 mL/min (105 ; 111) et pour les patients développant une AKI (KDIGO 1, 2 ou 3 : 68 mL/min (45 ; 87) (p= 0,05).
Académie d’Orléans – Tours Université François-Rabelais
Faculté de Médecine de TOURS SALMON GANDONNIERE Charlotte Thèse n° 59 pages – 7 tableaux – 16 figures
Résumé : Introduction : L’insuffisance rénale aiguë est fréquente et grave en réanimation. Le gold standard pour estimer le débit de filtration glomérulaire (DFG) en situation stable est la clairance d’un traceur exogène comme l’iohexol. Il n’existe pas de méthode validée en situation instable, fréquente en réanimation, d’où un retard diagnostique. Les objectifs de notre étude étaient d’évaluer la clairance du iohexol pour l’estimation du DFG chez des patients instables de réanimation, et d’évaluer une nouvelle formule d’estimation du DFG en cas de variations aiguës de créatininémie (formule de Chen). Patients et méthodes : Vingt patients en insuffisance circulatoire aiguë ont reçu dans les douze premières heures suivant l’admission en réanimation une dose non toxique de iohexol (5 mL). Nous avons mesuré la clairance plasmatique du iohexol sur les 24 heures suivantes par analyse pharmacocinétique (échantillonnage riche de 9 prélèvements). Résultats : Quinze patients sur 20 ont développé une insuffisance rénale aiguë selon la classification de KDIGO dans les jours suivant l’admission, malgré une créatininémie en baisse à la 24ème heure dans 14 cas sur 20. Nous avons montré que l’estimation du DFG par la clairance du iohexol était possible chez nos patients à l’hémodynamique instable. Les clairances calculées selon un modèle bi-compartimental s’échelonnaient de 6 à 107 mL/min. Les méthodes classiques d’estimation du DFG (Cockcroft et Gault, MDRD, UV/P) et la formule de Chen surestimaient le DFG de respectivement 25, 20, 29 et 31 mL/min par rapport à la clairance plasmatique du iohexol. Plus la clairance du iohexol était faible plus le degré d’insuffisance rénale aiguë dans les jours suivants était important. Conclusion : Le calcul de la clairance du iohexol chez des patients instables en réanimation pour l’estimation du DFG est possible et est liée à l’évolution ultérieure de la fonction rénale.
Mots clés : Débit de filtration glomérulaire Evaluation d’une méthode diagnostique Clairance plasmatique du iohexol Insuffisance rénale aiguë Réanimation
Président de Jury : Monsieur le Professeur Dominique Perrotin Membres du jury : Monsieur le Professeur Pierre-François Dequin Monsieur le Professeur Jean-Michel Halimi Monsieur le Professeur Nicolas Lerolle Madame le Docteur Chantal Barin-Le Guellec Monsieur le Docteur Stephan Ehrmann
Monsieur le Docteur Thierry Boulain
Date de la soutenance : 22 octobre 2014