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FACULTAD DE FARMCIA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE
TRABAJO DE FIN DE GRADO
TÍTULO:
EFECTO DE LA MORFOLOGÍA DEL API EN LOS PROCESOS FARMACÉUTICOS
Autor: Daniel Fernández Jiménez Tutor: Dolores Remedios Serrano López Convocatoria: junio del 2019
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ÍNDICE
RESUMEN________________________________________________ 3 1.INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES_____________________ 3 2.OBJETIVOS_____________________________________________ 5 3.METODOLOGÍA ________________________________________ 5 4.RESULTADOS Y DISCUSIÓN_____________________________ 6
4.1 Técnicas de caracterización de estructuras cristalinas internas y externas
4.2 Ibuprofeno 4.2.1 Definición 4.2.2 Características físico químicas y farmacotécnicas
4.2.2.1 Fluidez 4.2.2.2 Compactabilidad 4.2.2.3 Velocidad de disolución
4.3 5-ASA 4.3.2 Definición 4.3.3 Características físico químicas y farmacotécnicas
4.3.3.1 Fluidez 4.3.3.2 Compactabilidad
4.4 Sulfadimidina 4.4.1 Definición 4.4.2 Características físico químicas y farmacotécnicas
4.4.2.1 Fluidez 4.4.2.2 Compactabilidad 4.4.2.3 Velocidad de disolución
5.DISCUSIÓN________________________________________________17
6.CONCLUSIONES___________________________________________19
7. BIBLIOGRAFÍA ___________________________________________19
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RESUMEN Se considera que el API "Active Pharmaceutical Ingredient" es en esencia el primer paso en la generación de un medicamento. Este posee unas características fisicoquímicas determinadas las cuales pueden ser variadas durante el proceso de síntesis del API y la elaboración del medicamento concreto. Tanto la estructura interna como la externa van a ser características del API, ejerciendo el papel mas importante a la hora de establecer las características fisicoquímicas del mismo. Existen diferentes técnicas para determinar ambas estructuras entre las que se encuentran la difracción por rayos X y la microscopía electrónica de barrido. La industria farmacéutica es una de las mas reguladas por leyes y controles de calidad. Estos establecen unos parámetros tales como la velocidad de disolución o la resistencia a la fractura, que no siempre son fáciles de conseguir debido a las características que el API presentan de forma intrínseca, por lo que se llevan a cabo múltiples estudios con el objetivo de que el medicamento obtenido cumpla con los estándares recogidos en farmacopea y al mismo tiempo el método de elaboración sea coste-eficiente. En este trabajo, esto se ve reflejado sobre tres fármacos que son el ibuprofeno, el 5-ASA y la sulfadimidina. 1. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES Los cristales son materiales cuyos constituyentes, átomos, moléculas o iones, se empaquetan de un modo regular y periódico, formando una estructura ordenada. Estos constituyentes están unidos entre sí mediante diferentes tipos de fuerzas interatómicas (enlaces químicos), tales como el enlace iónico, el covalente, las fuerzas de van der Waals, y otros.1
El estado cristalino de la materia es el de mayor orden y esto se refleja en sus propiedades. Suelen aparecer como entidades puras, homogéneas y con formas geométricas definidas (hábitos) cuando están bien formados. Las moléculas están formadas por enlaces de alta fuerza que unen los átomos de la misma, como son los enlaces covalentes, estas para unirse entre ellas lo hacen a través de unos enlaces mas débiles como son las fuerzas intermoleculares; la clasificación de estas es hecha en función de la polaridad de las moléculas que están interaccionando dividiéndolas así en fuerzas covalentes (Covalent bonding), interacciones iónicas, fuerzas de van der Waals, enlaces de hidrogeno.1
• Las fuerzas covalentes provocan las uniones de mayor fuerza (exceptuando los metálicos), en donde los átomos comparten electrones, mientras que el resto son no covalentes, por lo tanto, interacciones débiles entre moléculas e iones.
• Interacciones iónicas: son interacciones electrostáticas que se producen entre moléculas unidas a través de enlace iónico, resultado de la presencia de atracción electrostática entre los iones de distinto signo (electropositivo y electronegativo).
• Fuerzas de van der Waals: fuerzas de atracción y/ o repulsión que se dan entre moléculas neutras, es decir que no tengan carga, pero tanto en moléculas polares como en apolares.
• Enlace de hidrógeno: ocurre cuando un átomo de hidrógeno es enlazado a un átomo fuertemente electronegativo como el nitrógeno, el oxígeno o el flúor. Esto es debido a que el átomo de hidrógeno posee una carga positiva parcial y puede interactuar con otros átomos electronegativos de otra molécula.
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La unión entre unas moléculas y otras hace que las celdas cristalinas crezcan en diferentes dimensiones del espacio dando lugar a morfologías externas diferentes también denominado habito cristalino. Las características fisicoquímicas y farmacotécnicas de un API vienen condicionadas tanto por la estructura interna como la externa. Todos los API poseen una estructura interna definida, la cual normalmente se encuentra en forma una red cristalina. Esta puede adquirir un numero determinado de estructuras, en concreto catorce (fig1):
Fig.1 Tipos de celdas cristalinas. 1
Estas estructuras van a condicionar las posibles uniones establecidas entre estas “celdas elementales” o red cristalina, dando lugar a un habito cristalino o, dicho de otra forma, una disposición en el espacio de esta unión de celdas. La estructura cristalina junto con el hábito cristalino, van a ser los que influya directamente sobre las propiedades del API y por ello de la misma forma en los procesos farmacéuticos necesarios para la síntesis del mismo. Un mismo compuesto puede poseer la capacidad de cristalizar en mas de un tipo de celda, a esta capacidad se la denomina polimorfismo. Cuando un fármaco presenta dos o más polimorfos, se debe a que a pesar de que son entidades químicamente idénticas pueden dar compuestos físicamente diferentes y consecuentemente las características que derivan de su estructura en estado sólido también difieren.2
Por tanto, en términos farmacéuticos el polimorfismo es la capacidad de los API para adoptar diferentes variaciones en las formas del empaquetamiento molecular, y por tanto diferentes configuraciones espaciales. Estas tienen su origen en las condiciones fisicoquímicas específicas en las que se realiza la síntesis en el laboratorio. Su importancia trasciende, afecta al mundo de la industria, donde genera un número importante de patentes y conflictos derivados de ellas. La estructura externa o habito cristalino describe el aspecto macroscópico que presentan los API. Se encuentra condicionado por la estructura cristalina. En la síntesis de fármacos existe una fase final que en la gran mayoría de los casos está formada por dos procesos como son la precipitación y cristalización. En esta influye la naturaleza del solvente, y las interacciones que se producen con el fármaco, que son las que van a condicionar el habito cristalino.
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Dependiendo de la naturaleza de los grupos funcionales expuestos en las superficies moleculares, podemos hacer que crezcan en una u otra dirección, es decir que se desarrolle mas una cara u otra, en función del solvente y las interacciones que con él se dan.
Fig.2 Grupos aceptores y donadores de H expuestos, grises y rojos respectivamente, en una molécula de cocristal entre sulfadimidina (SDM) y 4-ácido acetilsalicílico (4-ASA).3
La imagen anterior (Fig.2) representa una molécula o unidad molecular, las cuales se van a unir entre ellas determinando el hábito cristalino. Esta unida por enlaces de hidrogeno señalados en azul, y se puede observar como diferentes grupos funcionales quedan en sus diferentes caras, a través de las que seguirán uniéndose moléculas para dar lugar el hábito cristalino deseado. Hay un numero casi ilimitado de hábitos cristalinos, ya que las condiciones en las que se da la síntesis del fármaco pueden ser infinitas; como ejemplos de los hábitos cristalinos mas comunes, tenemos: Hojoso: sus cristales tienen un gran desarrollo de las caras horizontales. Acicular: similar a una aguja, que puede complicar significativamente su procesamiento posterior. Escamoso: los cristales presentan forma de disco y no presentan una disposición paralela. Geométrico: se determinan por la forma geométrica del api, pudiendo ser cubico, piramidal, tetraédrico… 2. OBJETIVOS
• Conocer la influencia de la modificación del habito cristalino en los procesos farmacéuticos industriales.
• Entender la relevancia de las características del API en los procesos farmacéuticos industriales. • Conocer la utilidad de los cocristales en la industria farmacéutica.
3. METODOLOGÍA El procedimiento llevado a cabo para la realización de dicho estudio ha consistido en la búsqueda bibliográfica descriptiva de publicaciones relacionadas con el efecto de la morfología del API en los procesos farmacéuticos. Para ello se ha empleado principalmente la base de datos Pubmed y el buscador Google Académico donde se han utilizado las palabras clave: “Crystal habit” “Compaction” “Tabletting” y “Flowability”.
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4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 4.1 Caracterización Para la caracterización del hábito cristalino se pueden aplicar diversas técnicas, una de ellas es la microscopía electrónica de barrido SEM (de sus iniciales en el idioma inglés Scanning Electron Microscopy), es una técnica de análisis estructural externo. Se ha usado extensamente debido a su gran capacidad de resolución y versatilidad que permite que sea aplicada a diversidad de muestras, ambientes y necesidades experimentales.4
La idea básica de funcionamiento de un equipo de SEM es la siguiente: se genera un haz de electrones de alta energía y se usa un sistema de lentes para focalizar el haz y hacerlo incidir sobre una muestra, la cual generará, a su vez, electrones como respuesta al impacto electrónico (“chocan”), y dichos electrones que salen de la muestra son detectados mediante dispositivos que registran cada uno la cantidad de electrones detectados y lo convierten en una señal digital que se interpreta como intensidad de color, para construir una “imagen”. (Fig.3)
Fig.3 a. Secuencia del proceso de formación de la imagen. b. Sistema de lentes del equipo SEM c. Ejemplo de imagen SEM de nanocristales de ZnO. 4
Por otro lado, la difracción de rayos x consiste en hacer incidir un haz de rayos x sobre el solido sometido a estudio. La interacción entre el haz de electrones de la radiación x y los electrones de la materia que atraviesa el mismo, da lugar a una dispersión. (Fig.4). Al producirse esta dispersión tiene
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lugar interferencias (tanto destructivas como constructivas) entre los rayos dispersados. El resultado es la difracción, que da lugar a un patrón de intensidades que puede interpretarse según la ubicación de los átomos en el cristal, por medio de la ley de Bragg. Esta postula que cuando el haz de rayos x incide sobre la superficie de un cristal formando un ángulo θ una porción del haz es dispersada por la capa de átomos de la superficie. La porción no dispersada del haz penetra en la segunda capa de átomos donde, nuevamente una fracción es dispersada y así sucesivamente con cada capa hasta la profundidad de aproximadamente 1000 nm, por esto se le considera técnica de análisis estructural interno.5
Es el único método analítico capaz de suministrar información cualitativa y cuantitativa sobre los compuestos cristalinos presentes en un sólido, basándose en que cada sustancia cristalina presenta un diagrama de difracción único. Así, pueden compararse un diagrama de una muestra desconocida y el de una muestra patrón, y determinar su identidad y composición química 5
El fenómeno de la difracción puede describirse con la Ley de Bragg, que predice la dirección en la que se da interferencia constructiva entre haces de rayos X dispersados coherentemente por un cristal. Ecuación 1:
𝑛𝜆 = 2𝑑 × 𝑠𝑒𝑛(𝜃) Siendo: n es un número entero, λ es la longitud de onda de los rayos X, d es la distancia entre los planos de la red cristalina y, θ es el ángulo entre los rayos incidentes y los planos de dispersión.
Fig.4 a. Esquema de funcionamiento de difracción de rayos x b. Diferenciación de las partes principales implicadas en la técnica de caracterización mediante rayos x.7
4.2 IBUPROFENO 4.2.1 Definición Es un analgésico y antiinflamatorio utilizado para el tratamiento de estados dolorosos, acompañados de inflamación significativa como artritis reumatoide leve y alteraciones musculoesqueléticas (osteoartritis, lumbago, tendinitis, esguinces, torceduras, etc.) (Fig.5).
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A nivel industrial muestra una mala disolución y compactación debido a su estructura hidrófobica; además de esto posee una baja fluidez debido a su gran cohesividad. Debido a este comportamiento, por un lado, tiene que ser granulado por lo general antes de la formación de comprimidos, y por otro, posee alta tendencia a pegarse a los punzones. 8
Fig. 5. Estructura química del ibuprofeno. 6
La celda unidad de un cristal de ibuprofeno se compone de cuatro moléculas de ibuprofeno unidas mediante dos enlaces de hidrógeno, tal como lo describen Romero et al. (1993) 14. Los dos grupos carboxílicos restantes están disponibles para unirse a celdas vecinas. Así, en la estructura cristalina del ibuprofeno, las estructuras hidrófilas están unidas entre sí, lo que da como resultado una estructura cristalina hidrófoba.8
4.2.2 Características físico químicas y farmacotécnicas En este estudio, se preparó y caracterizó una forma de cristal del ibuprofeno con propiedades optimizadas. La cristalización se llevó a cabo utilizando la técnica de cambio de disolvente en presencia de diferentes aditivos solubles en agua. Estos aditivos solo estuvieron presentes durante el proceso de cristalización y se eliminaron después de la precipitación mediante un proceso de lavado. Se llevó a cabo con diferentes velocidades de enfriamiento utilizando diferentes alcoholes y acetona como disolventes. Mientras que el ibuprofeno cristalizado en metanol y etanol mostró un hábito cristalino poliédrico, la cristalización a partir de hexano dio como resultado cristales en forma de aguja. En este estudio se evaluó el efecto del habito cristalino sobre la fluidez, velocidad de disolución y compactabilidad. Este hábito cristalino influye en las propiedades mecánicas del fármaco, de este modo si el ibuprofeno se cristaliza en etanol y metanol, aumenta el flujo de polvo, por el contrario, si se usa hexano, los cristales muestran un peor flujo. 8
Todos los cristales de este estudio son isomorfos (igual forma cristalina). Sin embargo, se describen diferencias con respecto al hábito del cristal, el tamaño del cristal y el área de la superficie que afectan al proceso de granulación. Los excipientes para la producción de comprimidos fueron celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio.
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Tabla 1. Distintos hábitos cristalinos obtenidos en función del disolvente y los aditivos utilizados.
RED CRISTALINA P1 HÁBITO
CRISTALINO ACICULAR (HEXANO)
POLIÉDRICO (METANOL+ETANOL)
ADITIVOS MONOLAURATO DE SACAROSA + DEXTRANO
MONOLAURATO DE SACAROSA TWEEN 80
4.2.2.1 Fluidez En este caso la muestra de polvo se coloca en un tambor cilíndrico que gira lentamente alrededor de su eje horizontal a una velocidad constante. Cuando el ángulo de inclinación de la superficie del polvo se vuelve demasiado grande para que su estructura molecular lo soporte, el polvo pasa hacia la parte inferior. Este evento se conoce como una "avalancha". Se registra el intervalo de tiempo entre avalanchas y la amplitud de la misma; siendo los cristales bien formados los que presentan las mejores propiedades de fluidez. El ibuprofeno que cristaliza sin aditivos es el que peor fluidez presenta y el polvo modificado con polisorbato toma una posición intermedia.8
En correlación con las estructuras cristalinas observadas por SEM, existen diferencias en el flujo de polvo. La forma cristalina común es cohesiva: la media entre dos avalanchas es de 4,9 s, con una alta dispersión (2,3 s) y un tiempo máximo de 12 s. Esto muestra una característica de flujo irregular. Cuando se cambia el hábito de los cristales en forma de aguja a placas delgadas, aumenta la fluidez. Sin embargo, el ibuprofeno que se cristaliza con aditivos no es tan cohesivo como la forma cristalina común (sin aditivos). Si la cristalización se lleva a cabo en presencia de aditivos, la fluidez aumenta significativamente, especialmente si se utilizan surfactantes sin una cadena de PEG o aditivos hidrófilos como el dextrano o una combinación de estos. Cada grupo de aditivos se representa en la Tabla 1 con datos para tween 80, monolaurato de sacarosa, dextrano y una combinación de monolaurato de sacarosa con dextrano.8
Tabla2. Datos de fluidez del ibuprofeno.
Control Sin
aditivos Tween 80 Monolaurato de
sacarosa Dextrano Monolaurato de sacarosa+
Dextrano Media (s) 4,9 4,4 3 3 3 3,1 Max (s) 12 8,4 6,6 5,4 5,2 5
4.2.2.2 Compactabilidad Existen diferencias también en lo que se refiere a la compactabilidad de los polvos de fármaco puro. Esta característica se midió mediante el cálculo matemático basado en los datos característicos del proceso de compresión y el factor de compactación resultante (factor T), utilizado para comparar las propiedades de formación de comprimidos.8 Se calcula según la ecuación 2:
𝑇 = 𝑝𝑎𝑠𝑡𝑖𝑐𝑑𝑒𝑓 × 𝑒𝑛𝑒𝑟𝑔𝑖𝑎67689 ×𝐹𝑐
𝐹𝑚𝑎𝑥𝑆>?8@ × 𝑒
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Donde: 𝑝𝑎𝑠𝑡𝑖𝑐𝑑𝑒𝑓 es el porcentaje de energía plástica 𝐸𝑛𝑒𝑟𝑔𝑖𝑎67689 es la energía plástica y elástica 𝐹𝑐 es la fuerza de compactación 𝐹𝑚𝑎𝑥 es la fuerza máxima de compresión del punzón superior 𝑆>?8@ es el desplazamiento del punzón superior a 𝐹𝑚𝑎𝑥 e es el volumen (verdadero) del comprimido Los polvos de ibuprofeno con una capacidad de flujo optimizada muestran una mejor capacidad de compresión, representada por un factor T más alto.
Tabla 3. Compactabilidad del ibuprofeno (valores del factor T)8.
4.2.2.3 Velocidad de disolución En relación a la velocidad de disolución los comprimidos que se preparan utilizando ibuprofeno que cristalizó en presencia de monolaurato de sacacrosa y dextrano, muestran una liberación de fármaco de más del 90% después de 2 minutos, incluido el tiempo de disgregación (de aproximadamente 40 segundos). Sin embargo, los comprimidos (85% de contenido de fármaco) que contienen los cristales de ibuprofeno comunes tienen una liberación relativamente más rápida de lo que podría esperarse, esto es debido a la masa del comprimido que hace que el efecto de flotación sea menor8 (Fig.6).
ControlCristalizado con monolaurato de sacacrosaCristalizado con monolaurato de sacacrosa y dextrano
Tiempo
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Fig. 6 Velocidad de disolución de diferentes hábitos cristalinos del ibuprofeno cristalizado en presencia de diferentes aditivos8
Tabla 4. Comparación de los parámetros de disolución, compresión y fluidez para el ibuprofeno
cristalizado con diferentes disolventes.
Atendiendo a esto, al añadir monolaurato de sacarosa + dextrano se obtienen la molécula mayormente optimizada de ibuprofeno como se observa en los parámetros obtenidos:
- Rápida velocidad de disolución, con un 90% de ibuprofeno disuelto a los 2min - Buena compresión, con el mayor valor del factor T - Buena fluidez, no existe apenas diferencia entre ellos para los valores de tiempo, obtenidos de
la media entre dos avalanchas Como resultado de esto podemos observar que, si la cristalización se realiza en presencia de aditivos, pueden producirse efectos especiales que influyen en el hábito del cristal y la superficie del cristal. Se pueden lograr efectos que no pueden obtenerse mediante diferentes procesos de cristalización sin aditivos (Tablas 3 y 4). 4.3 ÁCIDO 5-AMINOSALICÍLICO (5-ASA) 4.3.1 Definición 5-ASA o mesalazina es un fármaco de la familia de los salicilatos que presenta propiedades antiinflamatorias características, lo que le hace muy utilizado en procesos inflamatorios intestinales. Químicamente es el ácido 5 aminosalicílico, motivo por el cual se le conoce también con las siglas de 5-ASA. Es similar a la aspirina (ácido acetilsalicílico) pero tiene un grupo amino en lugar del grupo acetil de la aspirina (Fig.7).
ADITIVOS DISOLUCIÓN
(t=2min.) COMPRESIÓN
(factor T) FLUIDEZ
(𝑡?BC.) MONOLAURATO DE SACAROSA +
DEXTRANO 90% 0,53 3,1s MONOLAURATO DE SACAROSA 70% 0,46 3,0s
TWEEN 80 - 0,37 3,0s
5-ASA ÁCIDO ACEILSALICÍLICO
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Fig.7. Estructura química de 5-ASA y aspirina.9
Su hábito cristalino en condiciones naturales es en forma de aguja, por lo que pueden mostrar comprometida fluidez y capacidad de compactación, presentando dificultades de escalado a nivel industrial.10
4.3.2 Características físico químicas y farmacotécnicas En este estudio se lleva a cabo la evaluación de la procesabilidad de seis hábitos cristalinos representativos de 5-ASA (agujas, placas, barras rectangulares, romboedros, hexágonos alargados y esferoides) (Fig.8). Está dirigido a la identificación de hábito cristalino óptimo de 5 -ASA en el contexto de compresión directa.11
Todo el habito de 5-ASA modificado se obtuvo por recristalización utilizando técnicas de cambio de temperatura y pH y añadiendo pequeñas cantidades de aditivos.
Fig.8. Imágenes microscópicas de seis hábitos cristalinos de 5-ASA. (Diferentes escalas de tamaño en las imágenes).11
4.3.2.1 Fluidez Para evaluar los parámetros de flujo en polvo todas las mediciones se realizaron a 22 ± 2ºC y 25-40% de humedad relativa. Para definir el comportamiento de flujo utilizando las tasas de índice de fluidez (ffc) y de flujo, los polvos se clasifican así en diferentes categorías.
Tabla 5. Datos fluidez 5-ASA Índice de fluidez Tasa de flujo 1≤ffc No fluye <10mg/s Fluye mal 1<ffc≤2 Muy cohesivo 10-100mg/s Fluye intermedio 2<ffc≤4 Cohesivo >100mg/s Fluye libremente 4<ffc≤10 Fluye fácil 10<ffc Fluye libremente
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Además, las tasas de flujo (miligramos por segundo, mg/s) fueron medidas con un analizador de velocidad de flujo. Según el índice de fluidez, las agujas se identificaron como muy cohesivas (ff c ≤ 2); esferoides y hexágonos alargados como de flujo libre (ff c> 10); y el resto como fluyen fácil. Mientras que cuando se basaron en la tasa de flujo12, las agujas, las barras rectangulares y las placas se identificaron como de flujo deficiente (flujo de flujo <10 mg / s), y los esferoides, así como los hexágonos alargados, como flujo libre (flujo de mg 100 mg / s).11
Además, en comparación con la celulosa microcristalina (MCC 102), utilizada como referencia, todos los hábitos excepto las agujas y las barras rectangulares, tenían un índice de fluidez similar o superior; pero cuando se comparan la tasa de flujo, los romboédricos, esferoides y hexágonos alargados tuvieron mejores datos que el MCC 102. (Fig.9)
4.3.2.2 Compactabilidad La evaluación de la transformación en comprimidos (compactabilidad), se evalúa normalmente con un gráfico de compresibilidad del comprimido que ilustra el efecto del aumento de las presiones de compactación en la resistencia a la tracción del comprimido. La resistencia a la tracción del comprimido es una medida de la resistencia mecánica de un compacto. A la misma presión de compactación, un comprimido con mayor resistencia a la tracción indica la mejor capacidad del polvo para formar comprimidos intactos. En general, la resistencia a la tracción de los comprimidos debe ser adecuada para soportar el estrés ejercido durante las operaciones posteriores a la compresión como: el revestimiento, acondicionamiento primario, también durante el transporte y uso final por parte de los pacientes. Si bien no debe ser demasiado alto, ya que no cumpliría con las especificaciones recogidas en la farmacopea correspondientes a los estudios de disgregación.11
Todos los polvos de 5-ASA a los que se había modificado el hábito formaron comprimidos intactos. No se observó “capping” (separación del segmento inferior o superior del comprimido horizontalmente) ni laminación (división de un comprimido en dos o más capas horizontales distintas) hasta la presión máxima estudiada (180 MPa). 11
La capacidad compactación de 5-ASA también se comparó con la del MCC 102 que se incluyó como referencia. La capacidad de compresión de todos los 5-ASA modificados por el hábito fue significativamente menor que el MCC 102 en los rangos de presión 35-180 MPa. (Fig.10)
Fig. 9. Índice de fluidez y tasa de flujo para distintos hábitos cristalinos
del 5-ASA 11
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Fig.10 Resistencia del comprimido a la tracción como función de la presión de compactación para 6
hábitos cristalinos de 5-ASA.11
La evaluación de la compactabilidad mostró que al cambiar el hábito de los cristales en aguja a otros hábitos no mejoró. Cuando se considera una guía general15 para una adecuada resistencia a la tracción, las agujas son el mejor hábito de cristal seguido de las placas para 5-ASA. Las formas más isotrópicas (esferoides, hexágonos, alargados y romboédricos) produjeron tabletas comparativamente más débiles.11
Tabla 6. Comparación de valores de fluidez y compresión para los diferentes hábitos cristalinos
HABITO CRISTALINO
FLUIDEZ (mg/s)
COMPRESIÓN (MPa)
AGUJA 2 3 PLACA 8 1,9
ESFEROIDE 200 1,13 HEXAGONO
ALARG. 317 0,9 RECTANGULAR 3,6 1,57 ROMBOÉDRICO 24 0,8
Como se esperaba, las agujas eran muy cohesivas, tenían una tasa de flujo baja (1.0 ± 0.08 mg/s), pero mostraron una mejor capacidad de formación de comprimidos. Mientras que se observó lo contrario con otros hábitos de cristales isotrópicos. Por ejemplo, los esferoides, hexágonos alargados y romboédricos eran de flujo libre, pero los comprimidos finales tenían una resistencia a la tracción más baja que las agujas. Los seis hábitos cristalinos presentan valores bajos en la compactabilidad, para mejorar esto podríamos añadir celulosa microcristalina (MCC); siendo así considerados los hábitos cristalinos óptimos los hexágonos alargados y esferoides, basándonos en la fluidez. Dentro de estos dos últimos el mejor sería el que cristalizara con un solvente más económico, consiguiendo así la mayor eficiencia.
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4.4 SULFADIMIDINA 4.4.1 Definición La sulfadimidina (SDM) es un agente antiinfeccioso poco soluble. A pesar de la creciente resistencia a los antibióticos, las sulfonamidas aún gozan de un uso relativamente generalizado, especialmente en los países en desarrollo debido a su bajo costo y amplio espectro antibacteriano. Las sulfonamidas comúnmente contienen múltiples grupos funcionales de donador de enlaces de hidrógeno que permiten múltiples interacciones supramoleculares y, por lo tanto, formación de cocristales. (Fig.11)
Fig.11 Estructura química de SDM. 13
Un cocristal farmacéutico está compuesto por un API y un coformador apropiado, obteniendo así dos compuestos formando una misma red, con el objetivo de aumentar su solubilidad. Un mismo API puede formar cocristales con una variedad bastante aceptable de coformadores apropiados. 4.4.2 Características físico químicas y farmacotécnicas El objetivo de este estudio fue la cocristalización de sulfadimidina (SDM) con coformadores adecuados, como el ácido 4-aminosalicílico (4-ASA), combinada con cambios en el hábito del cristal; lo que puede alterar favorablemente sus propiedades fisicoquímicas centrándose en el efecto sobre la disolución y las propiedades del polvo derivado, tales como la fluidez y la compactación.3
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Fig. 12. Imágenes microscópicas de los hábitos cristalinos de la SDM, el coformador (4-ASA) y cocristales2
Se prepararon dos polimorfos y cuatro hábitos cristalinos diferentes del segundo polimorfo. Esto se llevó a cabo por diferentes técnicas, obteniendo así: polimorfo I del cocristal (poliédrico), polimorfo II- habito I (acicular), polimorfo II – habito II (poliédrico II), polimorfo II – habito III (esférico) y polimorfo II – habito IV (poliédrico micronizado).3 (Fig.12) 4.4.2.1 Fluidez Para cuantificar la fluidez, se utiliza el índice de compresibilidad de Carr. En general, cuanto menor sea el índice de compresibilidad de Carr, mejor será el flujo. Se calcula según la ecuación 3:
𝐼𝐶 = 𝑉G − 𝑉𝑉7
× 100
En el caso de materiales de menos fluidez, generalmente existen interacciones mayores entre las partículas y se obtiene una diferencia mayor entre la densidad aparente o volumen inicial (V0) y la densidad de asentamiento o volumen del solido tras el golpeteo (V).3
En este caso todos los cocristales examinados demostraron un flujo relativamente pobre, con índices de compresibilidad de Carr superiores a 30% en todos los casos.3
El Polimorfo II-hábito I (acicular) exhibió el índice de Carr más alto (43.9 ± 3.1%), indicativo de la capacidad de flujo más pobre, similar a la mezcla física de los componentes individuales, lo que podría deberse a su hábito cristalino, que se caracteriza por grandes cristales prismáticos con cristales puntiagudos. El polimorfo II-hábito IV (poliédrico micronizado) también mostró un flujo muy pobre (38.9 ± 4.5%), probablemente debido al pequeño tamaño de partícula y también al proceso de fabricación (secado por pulverización) que frecuentemente conduce a polvos cargados electrostáticamente.3
Mezcla física Poliédrico
Acicular Poliédrico II Esférico Poliédrico micronizado
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4.4.2.2 Compactabilidad Una disminución en el tamaño de partícula mejoró la compactabilidad, debido a que los cristales más pequeños tienen un mayor número de puntos de contacto entre los cristales en los compactos. Los materiales secados por pulverización (Polymorph II-habit IV) y molidos (Polymorph I y Polymorph II-habit III) dieron como resultado comprimidos con mayor dureza y menos tendencia a romperse. Los cocristales obtenidos por evaporación del solvente (Polymorph II-habit I y II) exhibieron propiedades de compactación significativamente más pobres, lo que indica una unión débil entre las partículas y una dificultad para orientarse en diferentes direcciones y fracturas durante la formación de tabletas, lo que podría estar relacionado con su forma de cristal (prismático grande y placa - como los cristales).2
4.4.2.3 Velocidad de disolución Una buena humectabilidad afecta a la disolución en los tiempos iniciales. Sin embargo, la humectabilidad no es una buena herramienta para evaluar el perfil de disolución general en períodos de tiempo más largos. La cantidad total disuelta de SDM a los 60 min fue mayor para el Polimorfo I y el Polimorfo II-hábito III, seguido del Polimorfo II-Hábito I> Polimorfo II-hábito II> mezcla física> Polimorfo II-hábito IV.2
Sorprendentemente, el hábito poliédrico micronizado mostró la tasa de disolución más baja a pesar de tener el tamaño de partícula más pequeño y el área de superficie más alta, esto es debido a que sufrió una aglomeración que redujo notablemente su velocidad de disolución en agua en relación con los otros hábitos.2
Aun teniendo en cuenta la complejidad del estudio y sin profundizar mucho en los resultados obtenidos atendiendo a los diferentes polimorfos del cocristal, se observa que el hábito de los cristales puede tener una gran influencia en las propiedades fisicoquímicas del fármaco. Incluso para cocristales con características farmacéuticas deficientes, se puede diseñar un hábito que resulte en un mejor comportamiento de fluidez, compresión y disolución. 5. DISCUSIÓN Los cristales son estructuras químicamente ordenadas en las que una unidad de formación del mismo (unidad de celda) se repite de forma constante en el espacio, las diferentes unidades que conforman el cristal y por tanto su estructura interna, se unen a través de distintos tipos de enlaces favoreciendo así el crecimiento del mismo en diferentes dimensiones, dando así lugar a morfología o estructura externa determinada. Existen diversas técnicas de análisis o determinación de la estructura, las más comunes son principalmente dos. SEM se utiliza para la estructura externa o morfología, mientras que la determinación de la composición interna, se llevaría a cabo a través de la difracción de rayos x. El ibuprofeno, uno de los fármacos más utilizados para la cura de síntomas menores por su acción como analgésico y antinflamatorio, presenta una estructura hidrofóbica y alta cohesividad lo que dificulta por un lado la velocidad de disolución en agua y por otro, la compresión al quedarse pegado a los punzones. Esto es corregible añadiendo diferentes aditivos, a la vez que se cambia la forma de cristalización. En vez de con hexano que produce un hábito cristalino en forma de aguja, la cristalización se lleva a cabo con metanol y etanol que dan lugar a un hábito cristalino poliédrico. Este hábito crea menos problemas debido a sus características en la línea de producción. En el caso de la fluidez, al añadir aditivos hidrófilos del tipo dextrano, aumenta la misma, disminuyendo el intervalo de tiempo de
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formación de “avalanchas”. Este tipo de aditivos también mejora la compactabilidad puesto de manifiesto al presentar valores del factor T más altos y como cabría esperar, la adición de estos aditivos de tipo hidrófilo también aumenta la velocidad de disolución al favorecer las interacciones con el agua. En el caso del 5-ASA es un fármaco que de forma natural cristaliza en forma de aguja, lo cual dificulta la procesabilidad a nivel industrial. Se observa que al modificar este en 5 hábitos cristalinos diferentes y evaluarlos todos ellos, el que mejor fluidez presenta (es menos cohesivo) es el esférico o en forma de hexágonos alargados y a su vez en la peor posición se encuentra el habito en aguja o acicular. Sin embargo, cambiar el hábito de los cristales en aguja a otros hábitos no mejora el comportamiento en cuanto a compactabilidad, siendo este hábito el que mayor fuerza de compresión soporta. La sulfadimidina presenta una solubilidad muy baja, este problema es solucionado con la formación de cocristales. Dentro de los cocristales utilizados, se da lugar a diferentes hábitos cristalinos. El hábito cristalino que peor características de flujo presenta, vuelve a ser como en el resto de los fármacos anteriores el acicular, presentando en este caso el índice de Carr más bajo; acompañando a este en las peores posiciones se encuentra el poliédrico micronizado. Por el contrario, el micronizado es el que presenta mejor capacidad de compactabilidad. En cuanto a la velocidad de disolución los que mejores parámetros presentan son el esférico y el poliédrico, mientras que el micronizado que al ser mas pequeño mostraría una superficie especifica mas alta y por tanto mayor solubilidad, presenta valores bajos debido a la formación de una aglomeración. A modo esquemático en la Fig. 13, se recoge la conclusión principal de este trabajo sobre el impacto de los hábitos cristalinos en los diferentes procesos industriales.
Fig.13 Esquema indicativo de los hábitos cristalinos mejores y peores en cuanto a fluidez, compresión y velocidad de disolución.
Acicular/ Poliédrico micronizado
Esférico
Acicular ¿?
Poliédrico/ Esférico
Acicular
Poliédrico micronizado
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6. CONCLUSIONES Se deduce de esta revisión bibliográfica que el hábito cristalino acicular es el que peores resultados a nivel de fabricación de fármacos produce, por lo que siempre que éste aparezca en la industria farmacéutica se intentará provocar un cambio para mejorar sus propiedades fisicoquímicas, ya sea a través de la adición de diferentes productos (aditivos) o cambiando la forma de cristalización del mismo, utilizando diferentes solventes. También es destacable la importancia que poseen los cocristales, al permitir que una sustancia que no es utilizable en el proceso de síntesis de fármacos por su baja solubilidad, siga siendo útil a través de la adición de un coformador adecuado. La estructura interna y externa del API tiene una gran influencia sobre las propiedades fisicoquímicas del fármaco. Queda expuesto como el hábito cristalino es importante incluso para los cocristales, utilizados para principios con características de solubilidad pobres. 7. BIBLIOGRAFIA 1. Amoros J. El cristal: morfologia estructura y propiedades fisicas. 1990.
2. Jain, S. Mechanical properties of powders for compaction and tableting: an overview. Pharmaceutical Science & Technology Today. 1999; 2(1), 20-31.
3. Serrano DR, O'Connell P, Paluch KJ, Walsh D, Healy AM. Cocrystal habit engineering to improve drug dissolution and alter derived powder properties. J Pharm Pharmacol. 2016;68(5):665-77. 4. Clavijo J. Caracterización de materiales a través de medidas de microscopía electrónica de barrido (SEM). 2013. 5.http://sedici.unlp.edu.ar/bitstream/handle/10915/2681/IV_-_Técnicas_de_caracterización._Conceptos_generales.pdf?sequence=8 6. Imagen obtenida de pubchem el 09/05/2019 https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3672#section=2D-Structure 7. https://www.sutori.com/story/linea-de-tiempo-en-tac--yJa6Fj4BBiJR8GTGDs6ZbDxW 8. Rasenack, N., & Müller, B. W. (2002). Ibuprofen crystals with optimized properties. International journal of pharmaceutics, 245(1-2), 9-24. 9. Imagen obtenida de pubchem el 10/05/2019 https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/2244#section=2D-Structure
10. Myerson, A.; Ginde, R. Crystals, Crystal growths and Nucleation. In Handbook of Industrial Crystallization; 2 ed.; Myerson, A., Ed.; Butterworth-Heinemann: Woburn, MA. 2002; 41-42.
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