UNIVERSIDAD TCNICA DE MANABFACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUDCARRERA DE MEDICINACUARTO NIVEL - PARALELO DANATOMA PATOLGICA

TEMA DE EXPOSICIN:RENOVACIN Y REPARACIN TISULARINTEGRANTES. Cedeo Cedeo Narcisa Mabel Giler Bardellini Cinthya Alexandra Mantuano Ibarra Karen Yomaira Medranda Cevallos Gema Melissa Mero Rivadeneira Roberto Alexander Moreira Bravo Jael Moreira Vera Fanny Murillo Mera Andrea Monserrate Ponce Roldn Mara Fernanda Ruiz Navarrete Ivn Fernando Snchez Campozano Vielka Tatiana Tates Velsquez Sully Mercedes Velasco Bravo Jeniffer Scarlett Vergara Macas Cristhian Ramiro Vinces Bravo Janehira Elizabeth Vinces Cevallos Gema Elizabeth

Docente:Dr. JOHNNY TORRES PARRALESFecha: 27/06/2014

RENOVACIN, REPARACIN Y REGENERACIN TISULARLas lesiones de las clulas y los tejidos activan una serie de acontecimientos que contienen el dao inicial del proceso de cicatrizacin. Este proceso se puede separar en forma amplia en regeneracin y reparacin.La regeneracin permite la recuperacin completa del daado o lesionado, mientras que la reparacin puede recuperar alguna de sus estructuras originales, pero puede producir alteraciones estructurales. En los tejidos sanos, la cicatrizacin, en forma de regeneracin o reparacin se produce prcticamente en forma tras cualquier agresin que produzca destruccin del tejido y resulta esencial para que el organismo sobreviva.Recuperacin alude a la proliferacin de clulas y tejidos para remplazar las estructuras perdidas, como el crecimiento de un miembro amputado en un anfibio. En los mamferos, los rganos y tejidos complejos no salen regenerar tras la lesin este trmino se emplea para procesos como el crecimiento del hgado tras una reseccin parcial o necrosis, aunque procesos corresponden a un crecimiento compensador ms que a una verdadera regeneracin. Los tejidos con una elevada capacidad proliferativa, como el sistema hematopoytico y los epitelios de la piel o el tubo digestivo, se renuevan de forma constante y pueden regenerar tras una agresin siempre que sus clulas madres no se destruyan.La reparacin suele incluir combinacin de regeneracin y formacin de cicatriz mediante el depsito de colgeno. La contribucin relativa de la cicatrizacin y la regeneracin en la reparacin tisular depende de la capacidad del tejido de regenerarse y de la exencin de la lesin. Por ejemplo, una herida cutnea y superficial se cicatriza mediante la regeneracin del epitelio de superficie. Sin embargo, como se comenta despus, la formacin de cicatrices es el tipo de curacin predominante cuando una lesin daa la trama de la matriz extracelular (MEC).La inflamacin crnica asociada a lesiones persistente tambin estimula la formacin de cicatrices por la produccin local de factores de crecimiento y citosinas que inducen la proliferacin de fibroblastos y sntesis de colgeno. El termino Fibrosis alude el deposito extenso de colgeno que se produce en estas circunstancias. Los componentes de la MEC resultan esenciales para la curacin de las heridas, porque aportan un soporte para la migracin celular, mantienen la polaridad correcta de las clulas durante el reensanblaje de las estructuras con mltiples capas y participan en la formacin de neovasos (angiogenia). Adems en la MEC (fibroblastos, macrfagos y otros tipos de celulares) producen factores de crecimiento, citosinas y quimosinas esenciales para la regeneracin y reparacin. Aunque la reparacin es un proceso de curacin puede causar por s mismo una disfuncin tisular, como sucede por ejemplo durante el desarrollo de la ateroesclerosis. Comprender los mecanismos de la regeneracin y la reparacin existe algunos conocimientos sobre el control y la proliferacin celular y las vas de traduccin de seales y sobre las diversas funciones de los componentes de la MEC.CONTROL DE LA PROLIFERACIN CELULAR Y EL CRECIMIENTO TISULAR NORMALESEn los tejidos adultos, el tamao de las poblaciones celulares viene determinado por la velocidad de la proliferacin celular, la diferenciacin la muerte celular por apoptosis, y puede producirse un incremento del nmero de clulas por el aumento de la proliferacin o reduccin de la muerte celular.La influencia de la diferenciacin depende del tejido en el que sucede, en algunos, las clulas diferenciadas, no se pueden reponer, mientras que en otras mueren y son sustituidas de forma continua por clulas por clulas nuevas, generadas a partir de las clulas madre.Es posible continuar la proliferacin celular en condiciones fisiolgicas y patolgicas. Actividad proliferativa tisular1. Las clulas de los tejidos que se dividen continuamente:Proliferan durante toda la vida y sustituyen a las clulas que se destruyen.En la mayora de las clulas de estos tejidos, las clulas maduras, derivan de las clulas madres adultas. En ellas se incluyen los epitelios de superficie Epitelio escamoso estratificado de la piel, cavidad oral, vagina y cuello de uterino; la mucosa que divide los conductos excretores como de las glndulas corporales; el epitelio cilndrico del tuvo digestivo y el tero; el epitelio transitorio del aparato urinario y las clulas de la medula sea y los tejidos hematopoyticos.

1. Los tejido quiescentes:Suelen tener un nivel de replicacin bajo pero sus clulas pueden sufrir divisiones rpidas en respuesta a estmulos y son capases de reconstruir el tejido de origen. Dentro de este grupo encontramos Cuelas parenquimatosas hepticas, renales, y pancreticas; las clulas mesenquimatosas como musculo liso y fibroblastos; las clulas endoteliales vasculares; y los linfocitos y los leucocitos.

1. Las clulas que no se dividen:Contienen clulas que han abandonado el ciclo celular y no pueden sufrir mitosis en la vida posnatal. En este grupo se incluye Neuronas y las clulas musculares cardiacas y esquelticasClulas madreLas investigaciones sobre clulas madre se encuentra entre las ms puteadas de la investigacin biomdica modera y son el ncleo de un nuevo campo llamado medicina regenerativa. El entusiasmo generado por los investigadores sobre clulas madre deriva de algunos hallazgos que pone en duda algunos puntos de vista establecidos sobre la diferenciacin celular y tambin de la esperanza de que algn da sea posible emplear estas clulas madres para reparar los tejidos humanos lesionados, como el corazn, encfalo, hgado, y musculo esqueltico.Las clulas madres se caracteriza por su capacidad de autor renovacin y de generar estirpes celulares diferenciadas. Para originar estas estirpes, las clulas madres se deben mantener durante toda la vida del organismo. Este mantenimiento se consigue mediante dos mecanismos:1. Replicacin asimtrica obligatoria, de la que con cada divisin celular una de las clulas hijas conserva su capacidad de autorreovacin, mientras que la otra entra en una va de diferenciacin.1. Diferenciacin estocstica en la que una poblacin de clulas madres se mantienen por el equilibrio entre las divisiones de clula madre que genera dos clulas madre con capacidad de autor renovarse o dos que se diferencia. En los estadios precoces del desarrollo embrionario, las clulas madre que se llama clulas madre embrionarios (CME) son pluripotenciales con una capacidad de desarrollo ms limitada y al final da lugar a clulas diferenciadas de las tres capas embrionarias. El termino transdiferenciacin indica un cambio en el compromiso de lnea de una clula madre.En los adultos se ha descrito clulas madre con una capacidad de generar distintos tipos celulares ms limitada en muchos tejidos. Se ha estudiado en detalle la piel, el revestimiento intestinal, la crnea y sobre todo el tejido hematopoytico. Un hallazgo inesperado ha sido la identificacin de clulas madre adultas y neurogenia en el reas del sistema nerviosos central de animales y personas adultas. Las clulas madre adulta o somtica residen en su mayor parte en un ambiente especial que se llama nicho. Se cree que las clulas mesenquimatosas endoteliales y de otros tipos. Se cree que las clulas de los nichos generan estmulos que regulan la autorrenovacin de las clulas madre y la generacin de clulas descendientes.Recientes estudios muy innovadores han demostrado que es posible reprogramar a las clulas diferenciadas de roedores y humanos para convertirlas en clulas pluripotenciales parecidas a CME mediante la transduccin de los genes que codifican los factores de transcripcin de las CME. Estas se han llamado clulas madre pluripotenciales inducidas. CELULAS MADRES EMBRIONARIASLa masa interna de las clulas del blastocisto durante el desarrollo embrionario precoz contiene una clulas madres pluripontenciales que se llaman CME. Las clulas aisladas del blastocisto se pueden mantener en cultivo como lneas celulares indiferenciadas o se les puede inducir la diferenciacin a lneas especficas, como clulas cardiacas o hepticas. Se han empleado las CME para estudiar las seales especficas y los pasos de diferenciacin necesarios para el desarrollo de muchos tejidos. Las CME permitieron producir ratones defectivos, una herramienta esencial para estudiar la biologa de un gen determinado y desarrollar modelos de la enfermedad humana. El primer paso de la produccin de ratones defectivos es la inactivacin o delecin de un gen en las CME en cultivo. Las clulas se inyectan en blastocistos, que se implantan dentro del tero de la madre de alquiler. Los blastocistos modificados llegan a ser embriones completos, siempre que el defecto gentico no provoque la mortalidad del embrin Las CME se podran emplear en el futuro para repoblar los rganos lesionados. Las CME capaces de diferenciarse en clulas pancreticas secretoras de insulina, clulas nerviosas, clulas miocrdicas o hepatocitos se han implantado en animales con diabetes, defectos neurolgicos, infarto de miocardio o lesiones hepticas inducidas de forma experimental, respectivamente.

REPROGRAMACION DE LAS CELULAS DIFERENCIADAS: CELULAS MADRES PLURIPOTENCIALES INDUCIDAS.Las clulas diferenciadas de los tejidos adultos pueden ser reprogramadas para convertirse en pluripotenciales mediante la transferencia de su ncleo a un ovocito enucleado. Los ovocitos implantados en una madre de alquiler pueden generar embriones clonados que llegan a ser animales completos. Este procedimiento que se llama clonacin reproductiva, se mostr con buenos resultados en 1997 cuando se consigui clonar a la oveja Dolly.Se han depositado grandes esperanzas en que esta tcnica de transferencia nuclear a los ovocitos se pueda emplear para la clonacin teraputica en el tratamiento de las enfermedades humanas. En esta tcnica el ncleo de un fibroblasto cutneo de un paciente se introduce en el ovocito humano enucleado para generar CME, que se mantiene en cultivo y en las que despus se pueden introducir la diferenciacin a distintos tipos celulares. En principio es posible transportar estas clulas al paciente para repoblar los rganos lesionados.Hasta hace poco tiempo no se disponan de datos sobre los mecanismos que mantienen la pluripotencialidad de las CME. Una serie de experimentos de referencia han demostrado que la pluripotencialidad de las CME del ratn depende de la expresin de cuatro factores de transcripcin, Oct3/4, Sox2, c-myc y Kfl4 mientras que la protena de homeocaja. Los fibroblastos d adulto y recin nacidos se han programado a las clulas pluripotenciales mediante la transduccin de los cuatro genes que lo modifican los factores de transcripcin (Oct3/4, Sox2, c-myc y Kfl4 en un laboratorio; Oct3/4, Sox2, Nanog y Lin28 en los experimentos realizados en otro laboratorio). Las clulas reprogramadas, que se llaman CMPi, pueden generar clulas de origen ectodrmico, mesodrmico y endodrmico.De forma ms frecuente, se han generado CMPi pluripotenciales transfretando los hepatocitos, las clulas gstricas y linfocitos B maduros con diferenciacin terminal de ratn con los genes de estos cuatros factores de transcripcin. Por tanto las CMPi pueden convertirse en una fuente de clulas para tratamiento con clulas madre de un paciente especfico sin la necesidad de3 transferencia nuclear a los ovocitos.

CELULAS MADRE SOMATICASLasclulas somticasson aquellas que conforman el crecimiento de lostejidosyrganosde unser vivo pluricelular, las cuales proceden declulas madreoriginadas durante eldesarrollo embrionarioy que sufren un proceso deproliferacin celularyapoptosis. Las clulas somticas son todas genticamente iguales, con una dotacin gentica completa, cuya mitad procede de la madre y la otra mitad del padre, unidas en la fecundacin.En el organismo adulto existen clulas madre en los tejidos que se dividen de forma continua, como la medula sea, la piel y el revestimiento del tubo digestivo. Pueden existir tambin clulas madre en rganos como el hgado, el pncreas y el tejido adiposo, en los que en condiciones normales no producen de forma activa estirpes celulares diferenciadas. Las clulas madres se dividen de forma muy lenta en la mayor parte de los tejidos, pero existen prueba de que pueden sufrir ciclos continuos en el epitelio del intestino delgado. Independientemente de la actividad proliferativa, las clulas madre somticas generan clulas que se dividen con rapidez y que se llaman clulas amplificadoras en trnsito. Estas clulas pierden su capacidad de autoperpetuacin y dan lugar a clulas con una capacidad de desarrollo limitada, que se denominan clulas progenitoras. Por desgracia los trminos clula madre y clula progenitora se siguen usando como sinnimo, a pesar de que estas jerarquas de estirpe celular solo se han definido con claridad para las clulas madre hematopoyticas.Un cambio en diferenciacin de una clula de un tipo a otro se llama transdiferenciacin y la capacidad de transdiferenciarse a distintas estirpes celulares de una clula se llama plasticidad del desarrollo. Las CMH mantenidas en cultivo se pueden transdiferenciar en otros tipos celulares, como hepatocitos o neuronas. Adems, algunos estudios indican que cuando se inyectan en los lugares adecuados, las CMH se pueden transdiferenciar in vivo a clulas como neuronas, musculo esqueltico y musculo cardiaco y hepatocitos. Sin embargo, muchos de los hallazgos atribuidos a la transdiferenciacin de las CMH in vivo han sido difciles de reproducir, dado que no se ha conseguido detectar las clulas que se suponan producto de la transdiferenciacin o que estaban frecuente con muy baja frecuencia.

Adems, la generacin descrita de neuronas, miocitos esquelticos y hepatocitos a partir de CMH inyectadas, parece deberse principalmente a la fusin de las clulas hematopoyticas o sus descendientes con clulas diferenciadas o progenitoras en los tejidos adecuados.Por tanto, hasta este momento se dispone de escasos datos concluyentes de que la transdiferenciacin de la CMH contribuya a la renovacin de los tejidos en la homeostasis normal o la regeneracin y reparacin tisular tras las agresiones. Por un lado, es posible que las CMH migren a sitios de inflamacin y lesin, donde pueden generar clulas inmunitarias innatas o liberar factores de crecimiento y citosinas que fomenten la reparacin y replicacin celular mediante un efecto para crino. CLULAS MADRE EN LA HOMEOSTASIS TISULAR

La importancia de las clulas madre en el mantenimiento y la regeneracin de los tejidos, comentaremos de forma breve aspectos relacionados con las clulas madre de la mdula sea, piel, intestino, hgado, encfalo, msculo y crnea.

Mdula sea. En la mdula sea existen CMH y clulas estromales (llamadas tambin clulas estromales multipotenciales, clulas madre mesenquimatosas o CMM). Clulas madre hematopoyticas. Las CMH dan lugar a todas las estirpes celulares sanguneas, pueden reconstituir la mdula sea tras su deplecin en una enfermedad o tras la radiacin, y se emplean mucho en el tratamiento de las enfermedades hematolgicas. Pueden obtenerse de forma directa de la mdula sea, de la sangre del cordn umbilical y de la sangre perifrica de pacientes tratados con citocinas, como el factor estimulador de las colonias de granulocitos y macrfagos, que moviliza a las CMH. 34 Se estima que la mdula sea humana produce unas 1,5 10 6 clulas sanguneas por segundo, una velocidad de generacin celular sorprendente! Clulas estromales medulares. Las CMM son multipotenciales. Tienen importantes implicaciones teraputicas, porque pueden dar lugar a condrocitos, osteoblastos, adipocitos, mioblastos y precursores de las clulas endoteliales segn el tejido al que emigran. Las CMM emigran hacia los tejidos lesionados y generan clulas estromales o de otra estirpe, pero no participan en la homeostasis de los tejidos normales.

Hgado. El hgado alberga clulas madre/progenitoras en los conductosde Hering. la unin entre el sistema de conductos biliares y los hepatocitos del parnquima. Las clulas localizadas en este nicho pueden dar origen a una poblacin de clulas precursoras, que se llaman clulas ovales , que son progenitores bipotenciales, capaces de diferenciarse tanto a hepatocitos como a clulas biliares. A diferencia de las clulas madre de los tejidos que proliferan, las clulas madre hepticas sirven como un compartimento secundario o de reserva que slo se activa cuando se bloquea la proliferacin de los hepatocitos. La proliferacin y diferenciacin de las clulas ovales es llamativa en los hgados de pacientes que se estn recuperando de una insuficiencia heptica fulminante, en la carcinogenia heptica y en algunos casos de hepatitis crnica y cirrosis heptica evolucionados. Encfalo. La neurogenia a partir de las clulas madre neurales (CMN) se produce en el encfalo de roedores adultos y de las personas. Por tanto, ahora se sabe que la idea largamente mantenida de que no se generan neuronas nuevas en el encfalo de los mamferos adultos normales era incorrecta. Las CMN (llamadas tambin clulas precursoras neurales ), capaces de dar lugar a neuronas, astrocitos y oligodendrocitos, se han descrito en dos regiones de los encfalos adultos, la zona subventricular (ZSV) y la circunvolucin dentada del hipocampo. 38 No est claro si las neuronas generadas de novo en el encfalo adulto humano se integran a los circuitos neurales en condiciones fi siolgicas y patolgicas y, de forma ms general, tampoco se sabe cul puede ser el objetivo de la neurogenia en adultos. 39 Existen muchas esperanzas de que el trasplante de clulas madre, o la induccin de la diferenciacin de las CMN endgenas, pueda emplearse en el tratamiento del ictus, de algunos procesos neurodegenerativos, como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, y de los traumatismos medulares.

Piel. Se describen clulas madre en tres regiones distintas de la epidermis: la protrusin del folculo piloso, las regiones interfoliculares de la epidermis superficial y las glndulas sebceas. La zona de protrusin del folculo piloso es un nicho para las clulas madre que dan lugar a las tres estirpes celulares del folculo piloso. Las clulas madre interfoliculares se disponen de forma individual en la epidermis y no se disponen en nichos. Se dividen con poca frecuencia, pero dan lugar a clulas de amplificacin en trnsito que generan la epidermis diferenciada. La epidermis humana muestra una elevada velocidad de recambio de unas 4 semanas. Las clulas madre de la protrusin se ha descrito en ratones y humanos. Contribuyen a la reposicin de las clulas epidrmicas superficiales tras una herida cutnea, pero no se reconocen en la homeostasis normal. Su activacin se regula mediante seales estimuladoras de la va Wnt y la inhibicin de las seales del sistema de las protenas morfognicas seas (BMP).

El epitelio intestinal. En el intestino delgado, las criptas son estructuras monoclonales derivadas de una clula madre nica; la vellosidad es un compartimento diferenciado que alberga clulas de mltiples criptas. Las clulas madre de las criptas del intestino delgado consiguen regenerar la cripta en 3-5 das. Igual que sucede con las clulas madre de la piel, las vas Wnt y BMP son importantes para la regulacin de la proliferacin y diferenciacin de las clulas madre intestinales. Las clulas madre se pueden localizar inmediatamente por encima de las clulas de Paneth en el intestino delgado o en la base de la cripta, como sucede en el colon. Msculos cardaco y esqueltico. Los miocitos del msculo esqueltico no se dividen, aunque sufran una lesin; el crecimiento y la regeneracin del msculo esqueltico se producen por la replicacin de las clulas satlite. Estas clulas, localizadas por debajo de la lmina basal de los miocitos, son una reserva de clulas madre que puede dar lugar a miocitos diferenciados tras una lesin. La transmisin de seales de Notch activa, que se estimula por la regulacin al alza de los ligandos parecidos a delta (Dll), estimula la proliferacin de las clulas satlite (la transmisin de seales mediante Notch se comenta ms tarde en Mecanismos de la angiogenia). Se sigue discutiendo si existen clulas madre en el corazn. Se ha propuesto que en el corazn pueden existir clulas parecidas a las progenitoras con capacidad de generar una poblacin tras una lesin, pero no durante el envejecimiento fisiolgico.

Crnea. La transparencia de la crnea depende de la integridad del epitelio corneal externo, que se mantiene gracias a las clulas madre del limbo (CML) . Estas clulas se sitan en la unin entre el epitelio de la crnea y la conjuntiva. Algunos procesos hereditarios o adquiridos que provocan una deficiencia de CML y opacificacin de la crnea se pueden tratar con un trasplante de limbo o injerto de CML. Los experimentos animales sugieren que es posible tambin corregir la prdida de los fotorreceptores que se describe en las enfermedades degenerativas de la retina mediante el trasplante de las clulas madre retinianas.

Ciclo celular y regulacin de la replicacin celular

La proliferacin celular es un proceso regulado de forma estrecha en el que participan muchas molculas y vas interrelacionadas. Para comprender cmo proliferan las clulas durante la regeneracin y la reparacin, resulta til resumir las principales caractersticas del ciclo celular normal y su regulacin. Comentaremos los detalles del ciclo celular y sus alteraciones. La replicacin de las clulas se estimula por factores de crecimiento o mediante la transmisin de seales de los elementos de la MEC a travs de las integrinas. Para conseguir la replicacin y divisin del ADN, la clula debe sufrir una serie de acontecimientos regulados de forma estrecha que se llaman ciclo celular. El ciclo celular incluye las fases G 1 (pre sinttica), S (sntesis de ADN), G 2 (premittica) y M (mittica). Las clulas quiescentes que no han entrado en el ciclo celular se sitan en la fase G.Cada fase del ciclo celular depende de la activacin adecuada y la culminacin de la fase previa, y el ciclo se detiene en los lugares en los que falla la funcin de un gen esencial. Dado el papel central en el mantenimiento de la homeostasis tisular y la regulacin de procesos de crecimiento fisiolgico, como la regeneracin y la reparacin, el ciclo celular dispone de mltiples controles y redundancias, sobre todo durante el paso de la fase G 1 a S. Entre estos controles se incluyen activadores e inhibidores, adems de sensores responsables de los puntos de control, que se describen ms adelante.

Las clulas pueden entrar a G 1 desde un estado G 0 (clulas quiescentes) o tras completar la mitosis (clulas que se replican de forma continua). Las clulas quiescentes deben sufrir primero la transicin de G 0 a G 1 , el primer paso de decisin que sirve como una va de entrada al ciclo celular. En esta transicin interviene la activacin de la transcripcin de un gran nmero de genes, incluidos diversos protooncogenes y genes necesarios para la sntesis de ribosomas y la traduccin de las protenas. Las clulas de G 1 progresan por el ciclo y alcanzan un estado crtico en la transicin G 1 /S, que se llama punto de restriccin, y que es un paso limitante de la velocidad para la replicacin). Cuando superan este punto de restriccin, las clulas normales quedan comprometidas de forma irreversible para la replicacin del ADN.

La progresin a travs del ciclo celular, sobre todo en la transicin G 1 /S, est regulada de forma estrecha por protenas llamadas ciclinas y las enzimas asociadas a ellas, que se llaman cinasas dependientes de ciclinas (CDK). Las CDK adquieren actividad cataltica mediante la unin y formacin de complejos con las ciclinas. Las CDK activadas de estos complejos dirigen el ciclo celular mediante la fosforilacin de unas protenas fundamentales para las transiciones dentro del ciclo. Una de estas protenas es la protena de susceptibilidad al retinoblastoma (RB), que en condiciones normales impide que las clulas se repliquen mediante la formacin de un complejo inactivo slido con el factor de transcripcin E2F. La fosforilacin de RB condiciona que se libere, de forma que se activa E2F y puede estimular la transcripcin de los genes cuyos productos dirigen a las clulas a travs del ciclo. Se comentan ms detalles de este mecanismo en el captulo 7.

La actividad de los complejos ciclina-CDK viene regulada de forma estrecha por los inhibidores de CDK. Algunos factores de crecimiento bloquean la produccin de estos inhibidores. Dentro del ciclo celular se incorporan mecanismos de vigilancia, que tratan principalmente de detectar lesiones en el ADN y los cromosomas. Estos controles de calidad se llaman puntos de control y garantizan que las clulas con ADN o cromosomas lesionados no puedan completar la replicacin.

El punto de control en G 1 /S vigila la integridad del ADN antes de la replicacin, mientras que el punto de control en G 2 /M comprueba el ADN tras la replicacin y vigila si la clula puede entrar en la mitosis de forma segura. Cuando una clula percibe un dao en el ADN, la activacin del punto de control retrasa el ciclo celular para activar los mecanismos de reparacin del ADN. Cuando las alteraciones del ADN son demasiado graves para poder repararlas, las clulas se eliminan mediante apoptosis o entran en una fase de no replicacin, que se llama senescencia, principalmente mediada por mecanismos dependientes de p53. Los defectos de los puntos de control que permiten que clulas con roturas en las hebras del ADN o alteraciones del cromosoma se dividan, producen mutaciones en las clulas hijas y pueden ocasionar neoplasias. FACTORES DE CRECMIENTO

La proliferacin de muchos tipos celulares esta regulada por polipptidos que se llaman factores de crecimiento. Estos factores pueden tener dianas celulares mltiples o limitadas, y tambin pueden fomentar la supervivencia celular, el movimiento, la contractilidad, la diferenciacin y la angiogenia. Todos los factores de crecimiento actan como ligandos que se unen a receptores especficos, que transmiten seales a las clulas diana

Factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF).

HGF se aisl inicialmente de las plaquetas y el suero. Estudios demostraron que es idntico a un factor de crecimiento previamente identificado y aislado en los fibroblastos y que se llam factor de dispersin.

Este factor se suele llamar HGF/SF, pero se usara como HGF. HGF tiene efectos mitognicos sobre los hepatocitos y la mayor parte de las clulas epiteliales, incluidas las clulas del epitelio biliar y tambin las de los pulmones, riones, mama y piel. HGF se comporta como un morfgeno durante el desarrollo embrionario, induce la dispersin y emigracin de las clulas y fomenta la supervivencia de los hepatocitos.

Se produce en los fibroblastos y la mayor parte de las clulas mesenquimatosas, endoteliales y clulas hepticas no parenquimatosas. Se produce en forma de una sola cadena inactiva (pro-HGF), que se activa por las proteasas de serina liberadas en los tejidos lesionados.

El receptor de HGF, c-MET, se suele expresar en grandes cantidades o estar mutado en los tumores humanos, especialmente en los carcinomas papilares renales o tiroideos. La transmisin de seales mediante HGF es precisa para la supervivencia durante el desarrollo embrionario, como se demuestra por los defectos en el desarrollo de los msculos, rin, encfalo e hgado, y la mortalidad de los ratones defectivos que no expresan c- met . En este momento se estn valorando varios inhibidores de HGF y c- MET en ensayos clnicos para tratamiento del cncer.

Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) .

PDGF es una familia de protenas estrechamente relacionadas, cada una de las cuales est constituida por dos cadenas. Se secretan tres isoformas de PDGF (AA, AB y BB) como molculas con actividad biolgica. Las isoformas descritas de forma ms reciente PDGF-CC y PDGF-DD necesitan una degradacin extracelular para liberar el factor de crecimiento activo.

Todas las isoformas de PDGF realizan sus acciones mediante la unin a dos receptores de la superficie celular, que se llaman PDGFR _ y _ que presentan distintas especificidades por ligando. PDGF se almacena en los grnulos de las plaquetas y se libera cuando estas se activan.

Lo producen diversas clulas, incluidos los macrfagos activados, clulas endoteliales y musculares lisas y muchas clulas neoplsicas. PDGF condiciona la emigracin y proliferacin de los fibroblastos, clulas musculares lisas y monocitos hacia zonas de inflamacin y cicatrizacin de las heridas cutneas, como se demuestra por los defectos en estas funciones en los ratones que carecen de la cadena A o B de PDGF. PDGF-B y C participan en la activacin de las clulas estrelladas hepticas en los primeros pasos de la fibrosis heptica y estimulan la contraccin de las heridas.

Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).

Los VEG son una familia de protenas homodimricas que incluyen VEGF-A, que se llamar VEGF, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D y PIGF (factor de crecimiento placentario).

VEGF es un potente inductor de la formacin de vasos durante las fases iniciales del desarrollo (vasculogenia) y realiza un papel esencial en el crecimiento de neovasos (angiogenia) en adultos

Induce la angiogenia durante la inflamacin crnica, la cicatrizacin de las heridas y en los tumores. Los ratones que carecen de un alelo de VEGF (ratones defectivos heterocigotos para VEGF) mueren durante el desarrollo embrionario por un defecto en la vasculogenia y la hematopoyesis.

Los miembros de la familia de VEGF transmiten seales a travs de tres receptores de tipo tirosina cinasa: VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3.

VEGFR-2, que se localiza en las clulas endoteliales y de otros muchos tipos, es el principal receptor para los efectos vasculognicos y angiognicos de VEGF

El papel de VEGFR-1 se comprende peor, pero puede facilitar la movilizacin de las clulas madre endoteliales y participa en la inflamacin. VEGF-C y VEGF-D se ligan a VEGFR-3 y actan sobre las clulas endoteliales linfticas induciendo la formacin de vasos linfticos (linfangiogenia).

Factor de crecimiento fibroblstico (FGF).

Se trata de una familia de factores de crecimiento con ms de 20 miembros, de los que los mejor conocidos son el FGF cido (aFGF o FGF-1) y bsico (bFGF o FGF-2).

Los FGF transmiten seales mediante cuatro receptores de tipo tirosina cinasa (FGFR 1-4). El FGF-1 se liga a todos los receptores; FGF-7 se llama factor de crecimiento de los queratinocitos o KGF. Los FGF liberados se unen a heparn sulfato en la MEC y pueden servir como reservorio para el almacenamiento de los factores inactivos.

Los FGF contribuyen a las respuestas de cicatrizacin de las heridas, la hematopoyesis, la angiogenia, el desarrollo y otros procesos por varios mecanismos:

Reparacin de las heridas: FGF-2 y KGF (FGF-7) contribuyen a reepitelizar las heridas cutneas. Formacin de nuevos vasos (angiogenia): FGF-2 es capaz especialmente de inducir la formacin de nuevos vasos.

Hematopoyesis: se ha relacionado a los FGF con la diferenciacin de estirpes de clulas sanguneas especficas y con el desarrollo del estroma de la mdula sea. Desarrollo: los FGF influyen en el desarrollo de los msculos cardaco y esqueltico, la maduracin del pulmn y la especificacin del hgado respecto de las clulas endodrmicas.

FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE B (TGF-B) Y FACTORES DE CRECIMIENTO RELACIONADOS.TGF-B pertenece a una superfamilia de unos 30 miembros, entre los que se incluyen tres isoformas de TGF-B (TGF-B1, TGF-B2, TGF-B3) y factores con mltiples funciones, como las BMP, activinas, inhibinas y sustancia inhibidora mlleriana. La TGF-B1 tiene una amplia distribucin en mamferos y es producida en varios tipos de clulas como plaquetas, clulas endoteliales, linfocitos y macrfagos. Este TGF-B nativo se secreta como protena precursora que sufre protelisis para formar el factor de crecimiento y un segundo componente latente. Este TGF-B activo se va a unir a dos receptores de la superficie celular (tipos I y II) y activaban la fosforilacin de los factores de transcripcin citoplasmticos llamados Smad el cual posee varias formas (1,2,3,5 y 8), estos Smad fosfolilados se van a unir a Smad 4 para poder entrar al ncleo y asociasarse a otras protenas ligadoras del DNA para de esta manera activar o inhibir la transcripcin de los genes. El TGF-B puede realizar mltiples efectos que por lo general son contrarios dependiendo del tejido y del tipo de lesin, estos agentes que pueden causar efectos mltiples se los conoce como pleiotrpicos. TGF-B es un inhibidor del crecimiento de la mayora de las clulas epiteliales.Bloquea el ciclo celular al aumentar la expresin de inhibidores del ciclo celular de las familias Cip/Kip e INKA/ARF. Los efectos de TGF-B sobre las clulas mesenquimatosas depende del tipo de clula epitelial, pero tambin pueden inducir la invasin y la metstasis durante el crecimiento tumoral.

TGF-B es un potente agente fibringeno Estimula la quimiotaxis de los fibroblastos e induce la produccin de colgeno, fibronectina y proteoglucanos. Inhibe la degradacin de colgeno al reducir las proteasas de la matriz y aumentar la actividad de los inhibidores de las proteasas, participa en la fibrosis de diversos procesos inflamatorios crnicos, a nivel pulmonar, renal y heptico

TGF-B realiza una potente accin antiinflamatoria, pero tambin puede fomentar reacciones inmunitariasLos ratones defectivos que carecen del gen TGF-B1 en los linfocitos T presentan defectos en los linfocitos T reguladores, y eso ocasiona una inflamacin generalizada.

CITOCINAS Actan como mediadores de la inflamacin y las respuestas inmunitarias, algunas tambin se las puede considerar factores de crecimiento porque tienen la actividad pueden inducir el crecimiento en algunas clulas. El TNF e IL-1 participan en reacciones de curacin de las heridas, TNF y IL-6 participan en la activacin de la regeneracin hepticaMECANISMO DE TRANSMISIN DE SEALES EN EL CRECIMIENTO CELULARSe basa en el proceso de transduccin de seales mediadas por receptor, que se activa mediante la unin de ligandos como los factores de crecimiento y citosinas para receptores especficos.Los receptores y las diferentes vas van a activar una cascada de procesos en la que la activacin de un receptor va a establecer la expresin de genes especficosExisten 3 modelos generales de transmisin de seales que vara segn el origen del ligando y la localizacin de sus receptores: Transmisin autcrina de sealesLas clulas responde a las molculas de seales que ellas mismas secretan, lo que forma una asa autocrina. La regulacin autocrina del crecimiento est implicada en la regeneracin heptica y la proliferacin de los linfocitos estimulados por antgeno.

Transmisin parcrina de sealesUna clula produce el ligando, el cual acta sobre clulas diana adyacentes que expresan el receptor adecuado, estas clulas estimuladas estn en extrema proximidad a la clula que produce el ligando y son por lo general clulas de otro tipo. Esta estimulacin es frecuente en la reparacin mediante tejido conjuntivo de las heridas en cicatrizacin en la que una clula por ejemplo un macrfago secreta el ligando y produce un efecto de crecimiento sobre otra clula como un fibroblasto, tambin acta en la replicacin de los hepatocitos y para los efectos de Noch sobre el desarrollo embrionario.

Transmisin endcrina de sealesSe refiere a una actividad hormonal que es producida por rganos y que actan sobre clula diana alejadas del lugar de sntesis y el cual se transporta por medio de la sangre. Varios citosinas son tambin sustancias endcrinas y los factores de crecimiento tambin pueden actuar a distancia como es el caso del HGF.Receptores y vas de transduccin de sealesa) Receptores con actividad tirosina cinasa intrnseca. Los ligandos de los receptores con actividad tirosina cinasa intrnseca incluyen la mayor parte de los factores de crecimiento, como EGF, TGF-HGF, PDGF, VEGF, FGF, el ligando de c-KIT y la insulina. Los receptores de esta familia tienen un dominio de unin al ligando extracelular, una regin transmembrana y una cola citoplasmtica dotada de actividad tirosina cinasa intrnseca. La unin del ligando determina la dimerizacin del receptor, la fosforilacin de la tirosina y la activacin del receptor tirosina cinasa.La actividad cinasa fosforila a su vez y activa muchas molculas efectoras distales (molculas que median los efectos de la unin del receptor a su ligando). La activacin de las molculas efectoras puede ser directa o mediada por protenas adaptadoras. Una protena adaptadora tpica es GRB-2, que se une al factor de intercambio de guanosina trifosfato-guanosina difosfato (GTPGDP) llamado SOS. SOS acta sobre la protena ligadora de GTP (G) RAS y cataliza la formacin de RAS-GTP, que activa la cascada de protena cinasas activadas por mitgenos (MAP cinasa). Las MAP cinasas activadas estimulan la sntesis y fosforilacin de factores de transcripcin, como FOS y JUN. Los factores de transcripcin que se activan por estas cascadas de transmisin de seales pueden a su vez estimular la produccin de factores de crecimiento, receptores para estos factores y protenas que controlan de forma directa la entrada de la clula al ciclo celular. Otras molculas efectoras activadas por receptores con actividad tirosina cinasa intrnseca con fosfolipasa C g (PLC- ) y fosfatildil inositol-3 cinasa (PI3K). PLC- cataliza la degradacin de los fosfolpidos de tipo inositol de la membrana a inositol 1,4,5-trifosfato (IP 3 ), que aumenta las concentraciones de calcio, una importante molcula efectora, y diacilglicerol, que activa la protena cinasa C de tipo cinasa de serina y treonina, que a su vez activa diversos factores de transcripcin. La PI3K fosforila un fosfolpido de la membrana y genera productos que activan la cinasa Akt (llamada tambin protena cinasa B), que participa en la proliferacin celular y la supervivencia al inhibir la apoptosis.Las alteraciones de la actividad tirosina cinasa y las mutaciones del receptor se han descrito en muchos tipos de cncer y son importantes dianas teraputicas

b) Receptores sin actividad tirosina cinasa intrnseca que reclutan cinasas.

Los ligandos para estos receptores incluyen muchas citocinas, como IL-2 e IL-3, y otras interleucinas; interferones , y ; eritropoyetina; factor estimulador de las colonias de granulocitos; hormona de crecimiento; y prolactina. Estos receptores transmiten seales extracelulares hacia el ncleo mediante la activacin de los miembros de la familia de protenas JAK (cinasa Janus). Las JAK relacionan a los receptores con unos factores de transcripcin citoplasmticos a los que activan y que se llaman STAT (transductores de seales y activadores de la transcripcin), que se introducen de forma directa en el ncleo y activan la transcripcin gnica. Los receptores para citosinas pueden activar otras vas de transmisin de seales, como las MAP cinasas, que ya se han comentado.c)Receptores acoplados a la protena G.

Estos receptores transmiten seales a la clula mediante protenas trimricas que se unen al GTP (protenas G). Contienen siete hlices transmembrana y suponen la familia ms extensa de receptores de la membrana plasmtica, de forma que los receptores acoplados a la protena G no olorosos representan un 1% de todo el genoma humano, aproximadamente. Un gran nmero de ligandos transmiten sus seales a travs de este tipo de receptores, como las quimiocinas, vasopresina, serotonina, histamina, adrenalina y noradrenalina, calcitonina, glucagn, hormona paratiroidea, corticotropina y rodopsina. Un enorme nmero de frmacos habituales tienen como diana estos receptores. La unin del ligando induce cambios en la forma de los receptores y determina su activacin, permitiendo que interaccione con muchas protenas G distintas. La activacin de las protenas G tiene lugar mediante el intercambio del GDP, que existe en la protena inactiva, por GTP, que activa la protena. Dentro de las mltiples ramas de la va de transduccin de seales se encuentran las que implican al calcio y la adenosina monofosfato 3,5-cclica (cAMP) como segundos mensajeros. La activacin de los receptores acoplados a la protena G (adems de los receptores tirosina cinasa que se ha comentado antes) produce inositol trifosfato (IP 3), que libera calcio del retculo endoplsmico. La seales de calcio, que suelen ser oscilatorias, tienen mltiples dianas, incluidas las protenas del citoesqueleto, las bombas inicas activadas por cloro y potasio, enzimas como la calpana y protenas quelantes del calcio, como calmodulina. cAMP activa una serie de dianas ms limitadas, entre otras la protena cinasa A y los canales inicos regulados por cAMP, que son importantes en la percepcin visual y olfativa. Los defectos hereditarios que afectan a la transduccin de seales acoplada al receptor de protena G se asocian a la retinitis pigmentosa, la defi ciencia de corticotropina y el hiperparatiroidismo.

d) Receptores de las hormonas esteroideas. Estos receptores suelen localizarse en el ncleo y se comportan como factores de transcripcin dependientes de ligando. Los ligandos difunden a travs de la membrana citoplasmtica y se unen a receptores inactivos, a los cuales activan. Entonces los receptores activados se ligan a secuencias especficas del ADN que se llaman elementos de respuesta hormonal dentro de los genes diana o pueden ligarse a otros factores de transcripcin. Adems de las hormonas esteroideas, otros ligandos que se unen a miembros de esta familia de receptores son la hormona tiroidea, la vitamina D y los retinoides.Un grupo de receptores de esta familia se llama receptores del peroxisoma activados por proliferador. Se trata de receptores nucleares implicados en una amplia gama de respuestas que incluyen la adipogenia), la inflamacin y la aterosclerosis.

Factores de transcripcinMuchos de los sistemas de transduccin de seales empleados por los factores de crecimiento transmiten informacin al ncleo y modulan la transcripcin de los genes mediante la actividad de los factores de transcripcin como c- MYC o c-JUN y genes inhibidores del ciclo celular como p53. Los factores de transcripcin tienen un diseo modular y contienen dominios para la unin del ADN y para la regulacin de la transcripcin y esto permite que se unan motivos de ADN de secuencia corta que pueden ser nicos para un gen diana especfico. Los acontecimientos celulares que exigen una respuesta rpida no pueden depender de la sntesis de nuevos factores de transcripcin, sino de modificaciones tras la traduccin de que permiten su activacin. Entre estas modificaciones cabe citar: Heterodimerizacin Fosforilacin Liberacin de la inhibicin Liberacin de la membrana

CUESTIONARIO

1.-En qu tipos de clulas es producida la TGF-B1?a) plaquetas, clulas endoteliales, linfocitos y macrfagos.b) plaquetas, hepatocitos, linfocitos, eosinfilos.c) plaquetas, clulas endoteliales, parnquima gstrico, linfocitos.d) macrfagos, plaquetas, epitelio de la glndula suprarrenal.

2.-Mencione los tres mecanismos de transmisin de seales en el crecimiento celular. Autcrina parcrina endcrina3.-Subraye lo correcto:a) Las CMH dan lugar a todas las estirpes celulares sanguneas,b) Las CMM no son multipotenciales.c) Las CMH dan lugar a todas las estirpes celulares sanguneas, pueden reconstituir la mdula sea tras su deplecin en una enfermedad o tras la radiacin.d) a y b son correctase) ninguna es correcta

4.-Encierre en un crculo lo correcto:a) La zona de protrusin del folculo piloso es un nicho para las clulas madre que dan lugar a las tres estirpes celulares del folculo piloso.b) En el intestino delgado, las criptas son estructuras monoclonales derivadas de una clula madre clonadac) La transparencia de la crnea depende no de la integridad del epitelio corneal externo, y no mantiene a las clulas madre del limbo (CML).d) Todas son correctas 5.-Verdadero o Falso Una protena adaptadora tpica es GRB-2, que se une al factor de intercambio de guanosina trifosfato-guanosina difosfato (GTPGDP) llamado SOS. (VERDADERO)

La unin del ligando induce cambios en la forma de los receptores y determina su activacin, permitiendo que interaccione con muchas protenas A distintas. (FALSO)6.-Subraye lo correcto: Cmo se le llama a la capacidad de transdiferenciarse a distintas estirpes celulares? Transdiferenciacin. Plasticidad del desarrollo Clulas amplificadoras en trnsito. Capacidad de autoperpetuacin. Todas son incorrectas7.- Que son lasclulas somticas?Son aquellas que conforman el crecimiento de lostejidosyrganosde unser vivo pluricelular.8.-Escoja el literal correcto Qu tejidos pertenecen al grupo que no se puede dividir?:1. Epitelios de superficie como, epitelio estratificado escamoso de la piel y cavidad oral.1. Las clulas endoteliales vasculares.1. Las clulas de la medula sea.1. Las neuronas clulas musculares cardiacas y esquelticas. Escoja el literal correcto con respecto a las clulas de los tejidos que se dividen continuamente:1. Proliferan durante toda la vida y sustituyen las clulas que se destruyen. 1. Suelen tener un nivel de replicacin bajo.1. Suelen tener un nivel de replicacin medio bajo.1. Contienen las clulas que han abandonado el ciclo celular y no pueden sufrir mitosis en su vida posnatal.9.- QU CONTIENE LA MASA INTERNA DE LAS CELULAS DEL BLASTOCISTO DURANTE EL DESARROLLO EMBRIONARIO PRECOZ?1. Clulas madres pluripotenciales llamadas CME.1. Blastocistos modificados que llegan a ser embriones completos.1. Clulas pancreticas secretoras de insulina.10.- CMO SE LLAMAN LAS CELULAS REPROGRAMADAS QUE PUEDEN GENERAR CELULAS E ORIGEN ECTODRMICO, MESODRMICO Y ENDODRMICO?Se denominan CMPi11.-La progresin a travs del ciclo celular, sobre todo en la transicin G 1 /S, est regulada de forma estrecha por protenas llamadas: (pag. 86, 5to prrafo) 1. Ciclinas1. Cinasas1. CDK1. A y B son correctas1. Ninguna es correcta

12.-Cul es el punto de control que vigila la integridad del ADN antes de la replicacin: (pag. 87 2do prrafo)1. G 1 /S1. G 2 /M1. Ciclina-CDK1. Fosforilacin de RB1. Ninguna es correcta

13.-Escoja el literal correcto: La VCG es un potente inductor de la formacin de vasos durante:

a) Fases Iniciales del desarrollo (vasculogenia) y formacin de vasos linfticos (linfangiogenia)b) Fases Iniciales del desarrollo (vasculogenia) y realiza papel esencial en el crecimiento de neovasos (angiogenia) en adultos.c) Formacin de vasos linfticos (linfangiogenia) y realiza papel esencial en el crecimiento de neovasos (angiogenia) en adultos.d) formacin de vasos linfticos (linfangiogenia) y formacin de factor de crecimiento placentario.

14.- Verdadero o Falso

a) VEGFR-2 es el principal receptor para los efectos vasculognicos y angiognicos de VEGF (Verdadero)

b) Los FGF contribuyen a las respuestas de cicatrizacin de las heridas, la hematopoyesis, la angiogenia, el desarrollo (Verdadero)

15.-Escoja el literal correcto: En la Piel Se describen clulas madres en tres regiones distintas de la epidermis.1. Protrusin del folculo piloso,1. Las regiones interfoliculares de la epidermis superficial 1. las glndulas sebceas.1. Todas son correctas16.-Verdadero o falso.La vellosidad es un comportamiento diferenciado que alberga clulas de mltiples criptas (Verdadero)17.- La proliferacin celular es regulada por polipeptidos que se denominan:a) Ligandosb) Factores de crecimientoc) inhibidores d) ninguna es correcta.18.- Los FGF contribuyen a las respuestas de :a) Cicatrizacin de heridas, hematopoyesis , angiogenia y Desarrollo.b) La activacin de las clulas estrelladas hepticas c) Contraccin de las heridas.d) todas son correctas

19.- La funcin del factor de crecimiento endotelial vascular es:a) Aumento de la permeabilidad vascularb) Replicacin de queratinocitos c) Regula citocinasd) estimula la replicacin de hepatocitos.

20.-La funcin del factor de Necrosis Tumoral (TNF) es:a) Mitognico para los queratinocitos y fibroblastos b) Activar macrfagos y regular citocinasc)Estimula la angiogeniad) todas son correctas.