f. lozano cádiz 21.06.2011 · 15años de tar potente o de gran eficacia (targa) [1996] vih tar...
TRANSCRIPT
Esquema
● Antecedentes Breve historia del TAR● Antecedentes. Breve historia del TAR
● Estado actual del TAR
● Investigación sobre TAR y perspectivas futurasg y p p
Historia del tratamiento antirretroviral (TAR)( )
● 30 años de infección por el VIH [1981]
● 24 años de TAR [1987]24 años de TAR [1987]
● 15 años de TAR potente o de gran eficacia (TARGA) [1996]
VIH TAR TARGATARGA
1981 1987 1996 2011
Evolución de los parámetros de la infección por el VIH con los sucesivos regímenes de TARel VIH con los sucesivos regímenes de TAR
400
MonotherapyCD4+ RNA
Monoterapia con ITIANCD4+ CV
300
200
Dual‐NRTI combinations
HAART
sde el inicio Cam
bio en l(
Terapia con 2 ITIAN
TARGA
100
0de CD4+
des
ulas/m
m3 )
la Carga vira(log
10 copias
0
o en
la cifra
(célu l desde el in
s/mL)
‐1
Cambio nicio
‐2
‐3
Tiempo
Modificado de Cohen C. J.
Supervivencia según el tipo de régimen de TARp g p g
Walensky RP, et al. J Infect Dis 2006; 194:11‐19
Evolución de la mortalidad de la infección por el VIH con los sucesivos regímenes de TARel VIH con los sucesivos regímenes de TAR
Toxicidad en las 1as etapas del TAR/TARGA:Daño mitocondrial de los ITIAN
● Anemia AZT
● Mi tí / i di tí AZT● Miopatía / miocardiopatía AZT
● Neuropatía periférica ddC > d4T > ddI
● Pancreatitis ddI > d4T > ddC
● Hiperlactatemia /A. Láctica d4T > ddI > AZT
Toxicidad en la primeras etapas del TARGAp p
Lipoatrofia Gastrointestinales R. Cutáneas
Nefrolitiasis E. Retinoides DislipidemiaT. Pigmentación
Incomodidad del TAR en las primeros etapas del TARGA: Número de pastillas diariasdel TARGA: Número de pastillas diarias
Preferencias de los pacientes sobre el TARE tEncuesta europea
● Los 4 puntos más importantes: Nú t t l d i id di i Número total de comprimidos diarios Frecuencia de las tomas Efectos adversos Interferencia con las comidas
El régimen ideal:● El régimen ideal: ≤ 2 pastillas al día Una sola toma diaria Bien tolerado y sin efectos adversos Sin interferencia con las comidas
Adaptado de: http://clinicaloptions.com/hiv
Nº de tomas diarias: Preferencia de los pacientesp
96
49
QDQDBIDIndistinto
81NS/NC
Moyle G, et al. Int J STD AIDS 2003; 14 (Suppl. 1): 34‐366th ICDTHI, Glasgow, 2002; #99
Cumplimiento y nº de dosis diariasp y
)100
90)100
90er
ence
(%) 90
807060er
ence
(%) 90
807060
e of
Adh
e
504030e of
Adh
e
504030
Rat
e
2010
Once Twice Three Times Four Times0
Rat
e
2010
Once Twice Three Times Four Times0
*
Oncea Day
Twice a Day
Three Timesa Day
Four Timesa Day
Medication Schedule*
Oncea Day
Twice a Day
Three Timesa Day
Four Timesa Day
Medication Schedule
Ostenberg L, et al. N Engl J Med 2005; 353:487‐497
Número de tomas diarias y cumplimiento
A menor número de tomas, mayor cumplimiento (Estudio de casos y e o ú e o de o as, ayo cu p e o ( s ud o de casos ycontroles con un cuestionario del ACTG)
Últimos 4 días60 60
Últimos 3 mesesÚltimos 4 días
40) 40
Últimos 3 meses >BID>BID
40
ient
es (%
) 40
ente
s (%
)
QD
BID
20
Pac
i
20Pac
iQD
BID
>BID QD
0Días con tratamiento incorrecto
QD vs BID p=0 024IncumplidoresQD vs BID p=ns
0
QD
Maggiolo F et al. HIV Clin Trials 2002;3:371–8.
QD vs BID, p=0.024 QD vs >BID, p<0.0001BID vs >BID, p=0.013
QD vs BID, p=nsQD vs >BID, p<0.004BID vs >BID, p=0.016
Impacto de una frente a dos tomas al día
Tiempo hasta el fallo virológico en pacientes con CV indetectablep g pe pa
cien
tes
úan con CV
ctab
le
QD P = .0281.00
0.75
0 50
Prop
orción
dqu
e continú
inde
tec
BID
0.50
0.25
0 00
Meses
0.00
0 5 10 15 20 25 30
Resultado QD (n= 78) BID (n= 140) pMediana ↓ CV (copias/ml) 1.9 0.7 0.002CV< 400 copias/ml (%) 74 59 0 027CV< 400 copias/ml (%) 74 59 0.027CV< 50 copias/ml (%) 68 45 0.001Rebrote virológico (%) 19 49 0.014Adh i ≥ 95% (%) 83 63 0 002
Munsiff A, et al. IAS 2005
Adherencia ≥ 95% (%) 83 63 0.002
Frecuencia de resistencia a los distintos antirretrovirales en los primeros 2 000
P bl ió ARN VIH 500 i / l
antirretrovirales en los primeros 2.000
80
100
ias
Población con ARN‐VIH > 500 copias/ml
76%%
60
n resisten
ci 71%
40
cien
tes con 48%
41%
20
% de pa
c 25%
13%
0
ITIAN IP ITINN 3 familias
2 familias
Cualquier ARV
Richman D, et al. AIDS 2004; 18:1393–1401
Impacto de la resistencia sobre la supervivencia
0.20
100%
51% 75%
0.25Proporción de detectabilidad6‐18 meses después de iniciar
el TARGA
0.15
76% ‐ 99%
51% ‐ 75%
26% 50%cumulad
a
0.10
26% ‐ 50%1% ‐ 25%
0%talid
ad ac
0.05
0%
Mort
0.00
18 36 54 720
Meses
Lohse et al. CID 2006; 42:136‐44Todos los pacientes que iniciaron TARGA antes de 2002
Impacto de la resistencia sobre la supervivencia
903 pacientes que iniciaron TARV en 2000‐2004. Análisis ajustado por edad, sexo, sida previo, recuento de CD4, CV, etc.
Lima VD, et al. JAIDS 2009; 50:529‐36
22 Fármacos antirretrovirales disponiblesp
ITIAN ITINN IP I‐INT IF Ant. R5
ZDV NVP SQV/r RAL ENF MVC
ddI EFV IDV
3TC ETR RTV
FTC NFV
d4T LPV/r
ABC FPV/r
TDF ATV/r
TPV/r
DRV/r
Toxicidad del TAR en la actualidadToxicidad del TAR en la actualidad
Toxicidad mitocondrial ↓ ↓ ↓
Efectos retinoides ↓↓↓Efectos retinoides ↓ ↓ ↓
Hiperpigmentación ↓ ↓ ↓
Lipoatrofia ↓↓Lipoatrofia ↓ ↓
Reacciones de hipersensibilidad ↓ ↓
N f liti i ↓↓Nefrolitiasis ↓ ↓
Hepatitis tóxicas ↓ ↓
Síntomas gastrointestinales ↓ ↓
Resistencia a la insulina / diabetes ↓ ↓
Erupciones cutáneas ↓↓
Motivos para el cambio del 1er régimen de TAR:Cohorte Málaga (01‐01‐2007 a 30‐06‐2010)
XV Congreso SEIMC, Junio 2011
Nº de tomas en función del nº de comprimidos:Nº de tomas en función del nº de comprimidos:Preferencia de los pacientes (Estudio APPTPreferencia de los pacientes (Estudio APPT‐‐1)1)
QD BID
3 comp 93 7
6
4 comp.
3 comp.
9
84
93
41
16
7
8 comp
6 comp.
38
59
62
41
>8 comp. 31 69
Adaptado de: Moyle G. 6th ICDTHIV, Glasgow, Nov. 2002
Reducción del número de pastillas y tomas
19961996‐‐9797 20012001‐‐0202 2003‐0419961996‐‐9797 20012001‐‐0202 2003‐04
22‐‐3 3 tomastomas / 12/ 12‐‐28 28 pastillaspastillas 11‐‐2 2 tomastomas/ 5/ 5‐‐7 7 pastillaspastillas 1 toma / 31 toma / 3‐‐4 4 pastillaspastillas
Ribera E, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008; 20 (Supl. 2):48‐57
Fármacos ARV que permiten pautas QD q p p Q
ZDV NVP SQV/r RAL ENF MVC ?
ddI EFV IDVddI EFV IDV
3TC ETR RTV
FTC NFVFTC NFV
d4T LPV/r
ABC FPV/r
13 de 22+ probablemente MVCABC FPV/r
TDF ATV/r
TPV/r
p
/
DRV/r
Eficacia del TAR de primera líneaEficacia del TAR de primera línea
Barlett J, et al. AIDS 2006; 20:2051‐64
Eficacia del TAR de primera líneap
Gill VS et al. Clin Infect Dis 2010
Proporción de pacientes naive con la CV i d bl 6 i i i l TARindetectable 6 meses tras iniciar el TAR
M. Nelson. XV Simposio VIH, Castelldefels 2010
Proporción de pacientes naive con CV i d bl l i i i d l TARVindetectable tras el inicio del TARV
Respuesta virológica al 1er TAR:
● 967 pts de Swiss HIV Cohort (mediana CD4+: 212 cells/μL)
● 1856 pts de Ciudad del Cabo(mediana CD4+: 81 cells/μL)
Respuesta similar tras ajustar porRespuesta similar tras ajustar por edad, sexo, nº CD4, año de inicio del TAR y estadio CDC.
Mayor mortalidad tras el inicio del TAR posiblemente debido a SIRI o a enfermedades previas latentesa enfermedades previas latentes
Egger M, et al. 14th CROI, 2007, Abstract 62.
Keiser O, et al. PLoS Med 2008; 5:e148 (wwwplosmedicine.org).
Incidencia del fracaso al 2º régimen de TARIncidencia del fracaso al 2º régimen de TAR
120 113.6
90
120
0 PY 70.7
60
ce per 100
41.5
30
0
15.1
Incide
nc 17.9
01998‐99 2004‐051996‐97 2000‐01 2002‐03
Deeks S, et al. 14th CROI, 2008. Abstract 41
Situación virológica un año despues de /haber alcanzado una CV <50 copias/mL
74 58090
100
74,5
50607080
atie
nts
19,420304050
% o
f pa
6,10
1020
Consistent Transient low Persistent lowConsistentsuppression
Transient low-level rebound
Persistent low-level rebound
Low‐level rebound = 50‐400 copies/mL
Geretti AM, et al. I Congreso de GESIDA, 2009
Proporción de pacientes con “FV verdadero” ( 9 d TARGA CV 1 000 i / L)(>9 meses de TARGA y CV >1.000 copias/mL)
8,710
ogical
P <0,0001
66
8
true
virolo
re
P 0,0001
4,7 5
3,5 3,34
6
nts with t
failu
3,3
2% patien
0
Jan 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Iribarren JA, et al. I Congreso de GESIDA, 2009
M. Nelson. XV Simposio VIH, Castelldefels 2010
La 2ª gran revolución en el campo del TARVLa 2ª gran revolución en el campo del TARV
● 1996→ Advenimiento del TARGA.
● 2007‐2008→ Aparición casi simultánea de nuevas clases de ARVs y de nuevas generaciones de ARVsclases de ARVs y de nuevas generaciones de ARVsde familias preexistentes con patrones diferentes de resistenciade resistencia.
Desarrollo y disponibilidad de los ARVDesarrollo y disponibilidad de los ARV
La segunda oleada del TARGAg
Inh. INT Ant. CCR5 IPInh. INT Ant. CCR5 IP--3ªG ITINN3ªG ITINN--2ªG 2ªG Inh. INT Ant. CCR5 IPInh. INT Ant. CCR5 IP--3ªG ITINN3ªG ITINN--2ªG 2ªG
ITIAN ITINN IPITIAN ITINN IPITIAN ITINN IPITIAN ITINN IPITIAN ITINN IPITIAN ITINN IPITIAN ITINN IPITIAN ITINN IP
Eficacia del TARV (CV <50 copias/mL por ITT)
TARV d i i i R t (≥ 3 ARV ti )
Estudio % CV<50 c/mL Estudio % CV<50 c/mL
TARV de inicio Rescate (≥ 3 ARV activos)
Estudio % CV<50 c/mL
MERIT (96s) 60,7
( )
Estudio % CV<50 c/mL
TITAN 80
GEMINI (48s) 64,7
KLEAN (48s) 66 MOTIVATE 61
CASTLE (96s) 74
ARTEMIS (96s) 79
POWER 73
BENCHMRK 75( )
STARMRK (96s) 81
ACTG5142 (48 ) 89
DUET 2 80
TRIO 80ACTG5142 (48s) 89 TRIO 80
Estudio TRIO (RAL + DRV/r + ETR) en pacientes
/con múltiples fracasos (CV <50 c./mL) en S‐48
90%86%
Yazdanpanah Y, et al. CID 2009; 49: 1441‐1449
Beneficios del TAR
April Novemberp
Original de Joel M.A. Lange
Beneficios del TAR: Supervivenciap
Walensky RP, et al. J Infect Dis 2006; 194:11‐19
Supervivencia de pacientes con TAR en comparación con la población general
Lohse N, et al. Ann Intern Med 2007;146:87‐95
Cifra de linfocitos CD4+ al inicio del TAR (2005)Cifra de linfocitos CD4 al inicio del TAR (2005)
Review of data from 42 countries, 176 sites; n=33,008. Since 2000, CD4+ cell count at initiation has / 3increased in Sub‐Saharan Africa from 50 to 100 cells/mm3; in developed countries it has remained
stableEgger M, et al. 14th CROI, 2007, Abstract 62
Retraso diagnóstico de la infección VIHg
Althoff KN, et al. 17th CROI, 2010; Abstract 982
Causas de muerte en pacientes VIH+S i HIV C h t St dSwiss HIV Cohort Study
Ruppik M, et al. 18th CROI, 2011; Abstract O‐194
Estudio NA-ACCORD:Mayor mortalidad con 350-500 que con >500 CD4+/μLMayor mortalidad con 350-500 que con >500 CD4+/μL
Parameter Associated With Risk of Death Relative Hazard (95% CI) P Value
Deferral of HAART until <350 cells/mm3 (vs. starting at 350‐500 cells/mm3) 1.7 < .001g )
Female sex 1.1 .290
Older age (per 10 yrs) 1.6 < .001
Baseline CD4+ cell count * 0.9 .083
Deferral of HAART until <500 cells/mm3
(vs starting at ≥ 500 cells/mm3) 1.6 < .001(vs. starting at ≥ 500 cells/mm )
Female sex 1.2 .117
Older age (per 10 yrs) 1.6 < .001
1.0 2.50.1
1.6 < .001 Baseline CD4+ cell count* 1.0 .696
*Per 100 cell/mm3 increase.N = 17.517 pacientes
Kitahata MM, et al. N Engl J Med 2009; 360:1815‐26
N 17.517 pacientes
Estudio ART‐CC:No diferencias de mortalidad con 350 500 que con >500 CD4+/μLNo diferencias de mortalidad con 350‐500 que con >500 CD4+/μL
4.0
ath*
2.0
DS
or D
ea
1.0
HR
for A
ID
0.5
500 400 300 100CD4 Cell Co nt Threshold
200 00
CD4 Cell Count Threshold (cells/µL)
S d b i i i l TAR á d 350 li f it CD4/ 3Se debe iniciar el TAR con más de 350 linfocitos CD4/mm3
When To Start Consortium. Lancet 2009; 373:1352‐63
En contra de iniciar el TAR con >500 CD4+/μL:Mortalidad similar con y sin TAR a 5 añosMortalidad similar con y sin TAR a 5 años
Th HIV CAUSA C ll b iThe HIV-CAUSAL Collaboration
AIDS 2010; 24:123‐137.
Emerging co‐morbidities in HIVg g
Renal dysfunction30% of HIV+ patients
Neurocognitive dysfunctionNeurological impairment present in
have abnormal kidney function1
Cardiovasculardi
impairment present in ≥50% HIV+ patients3
Reduced bone mineral densityIncreased prevalence of osteoporosis or
disease75% increase in risk of acute MI4
osteoporosis or osteopenia in spine, hip or forearm:63% of HIV+ patients2
CancerIncreased risk of non‐AIDS‐defining cancerse g anal vaginal livere.g. anal, vaginal, liver, lung, melanoma, leukemia, colorectal and renal5
1. Gupta SK et al. Clin Infect Dis 2005;40:1559–85. 2.Brown TT et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(3):1200–06. 3. Clifford DB. Top HIV Med2008;16(2):94–98. 4. Triant VA et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2506–12. 5. Patel P et al. Ann Intern Med 2008;148:728–36.
Cohorte D:A:D: Mayor riesgo de muerte por E. No-definitorias de sida con < 350 CD4+/μLNo-definitorias de sida con < 350 CD4+/μL.
100
h
HIVLiverM li
10of D
eat Malignancy
Heart
10
ve R
isk
1.0
Rel
ativ
Latest CD4+ Count (cells/mm3)> 500< 50 50-99 100-199 200-349 350-499
0.1
Weber R, et al. CROI 2005. Abstract 595
( )
Cohorte D:A:D: Mayor riesgo de neoplasias no definitorias de sida con <350 CD4+/ Lno‐definitorias de sida con <350 CD4+/μL
Monforte A, et al. AIDS 2008; 22:2143-2153
Mayor riesgo de trastornos neurocognitivos con <350 linfocitos CD4+/ Lcon <350 linfocitos CD4+/μL
E t di CHARTEREstudio CHARTER
Ellis R, et al. CROI 2010; Poster 429.
Repoblación normal de CD4+ sólo si se inicia el TAR con >350 linfocitos CD4+/μLel TAR con >350 linfocitos CD4 /μL
Johns Hopkins HIV Clinical Cohort
mm
3 )
ATHENA National Cohort
1000 > 350
t (ce
lls/m
800
1000 > 350
< 200201-350
D4+
Cou
n
400
600
Mea
n C
D
200
0
> 500351-500
201-35051-200< 50
0 48 96 144 192 240 288 3360 1 2 3 4 50
Years on HAART Weeks From Starting HAART
Moore RD, et al. Clin Infect Dis 2007; 44:441‐446 Gras L, et al. JAIDS 2007; 45:183‐92
12.05.11
• 1763 parejas (H 890, M 873); CD4 350‐550/µL
• TAR al entrar estudio vs TAR demorado a <200 CD4 o sida
• 38 infecciones, 28 genéticamente relacionada con parejas
• 27 en el grupo demorado
• 1 en el grupo con TAR inmediatog p
R d ió i f ti id d 96%• Reducción infectividad: 96%
¿Cuándo iniciar el TAR en la infección crónica?¿
www.gesida.seimc.org(Actualización: Enero de 2011)
Situación actual del TAR: Luces
Múlti l fá ti t i l● Múltiples fármacos antirretrovirales
● TAR de primera línea eficaz, seguro y cómodo
● TAR de rescate eficaz y seguro
● Disminución de la morbilidad asociada al VIH
● Mejoría de la supervivencia globalj p g
● Buena calidad de vida y funcionalidad socio‐familiar
Situación actual del TAR: SombrasSituación actual del TAR: Sombras
● No accesibilidad universal (objetivo OMS para 2 015)● No accesibilidad universal (objetivo OMS para 2.015)
● Elevado coste
● Retraso en su inicio por demora en el diagnóstico
● Morbimortalidad no‐asociada al VIH
● No erradica la infección → “Tratamiento de por vida”No erradica la infección → Tratamiento de por vida
● Incumplimiento → Resistencia → Fracaso terapéutico
Investigación sobre VIH
E id i l í ió• Epidemiología y prevención
• Investigación básicaM i t é i– Mecanismos patogénicos
– Vacunas, etc.
• Investigación traslacional o traslativa• Investigación traslacional o traslativa
• Investigación clínica– Métodos diagnósticosMétodos diagnósticos
– Tratamiento antirretroviral ( fármacos y estrategias)
– Otras terapias coadyuvantes
– Comorbilidades
– Trasplantes, etc.
F í ili ió d• Farmacoeconomía y utilización de recursos
Estrategias fallidas
● Interrupciones programadas del TAR
● Adición de otras terapias con acción en reservorios (valproato, inmunoglobulina, metacept, etc.)
Interrupciones programadas del TARV:E t di SMARTEstudio SMART
RisProgr
No. of Patients With EventsSubgroups Relative Risk (95% CI)
All patients 1642.5
Sex 2.3 sk of Disea
ression or D
MaleFemale
RaceBl k
11846
2.3
3.4
713.6 ase
Death
BlackNonblack
7193
2.0
Severe complications 1141.5
Severe complications 114
CVD, liver, or renal deathsNonfatal CVD events
3163
1.4
1.5
f l h 1 4
Risk ofCom
plicat
Nonfatal hepatic eventsNonfatal renal events
147
1.4
2.5
1.0 10.00.1 Favors TI Favors CT
f ions
El‐Sadr W, et al. CROI 2006. Abstract 106 LB.
1.0 10.00.1 Favors TI Favors CT
Nuevas estrategias
● Inicio del TAR con más de 500 linfocitos CD4+/µL
● Monoterapia con IP/r
● TAR de inicio libre de análogos de nucleósidos● TAR de inicio libre de análogos de nucleósidos
¿El inicio del TAR con > 500 linfocitos CD4+/µL j l l ió d l i f t d VIH?mejora la evolución de los infectados por VIH?
START Study:
Simplificación a monoterapia con IP/r:Estudio OKEstudio OK
Patients in the monotherapy arm whoreached and maintained <50 c/mL after
9489.8
90
100
resuming baseline nucleosides are notconsidered as failures (n = 4)
70
80
t failure
40
50
60
nt witho
ut
Difference (Triple ‐ OK) and 95% CI: ‐ 4.2% (‐11.8% to 3.4 %)
20
30
40
Percen
TripleOK
4.2% ( 11.8% to 3.4 %)
0
10
48 weeks48 weeks
Pulido F et al, AIDS 2008;22:F1‐F9.
Simplificación a monoterapia con IP/r:Estudio MONET
PP ITT
Estudio MONET
80
90
100
87.8% 86.2% 85.3% 84.3%
‐1.6%; lower limit 95%CI: ‐10.1% ‐1%; lower limit 95%CI: ‐9.9%
60
70
80
HIV RNA<50 by
40
50
yWeek 48
(%)(TLOVR, S = F)
20
30
S = F)
0
10
DRV/r + 2NRTI DRV/r mono DRV/r + 2NRTI DRV/r monoN=123 N=123 N=129 N=127
Arribas J, et al. IAS Conference, Cape Town, 2009, TUAB106‐LB
Regímenes de TAR libres de ITIAN:Estudios en marcha o planificados
Estudio Estrategia Promotor
Estudios en marcha o planificados
Estudio Estrategia Promotor
ATV (BID)+ RAL (BID) vs ATV/r (QD) + TDF/FTC (SPARTAN)
IP + I. Integrasa(Ahorro de ITIAN y RTV) BMS/Merck
DRV/r (QD) + RAL (BID) vs TVD + DRV/r IPr + I. Integrasa ANRS(NEAT) (Ahorro de ITIAN) ANRS
RAL + DRV/r IPr + I. Integrasa(Ahorro de ITIAN) ACTG 5262
RAL+ DRV/ TDF/FTC + DRV/ (RADAR) IPr +I. Integrasa Tib tRAL+ DRV/r vs TDF/FTC + DRV/r (RADAR) g(Ahorro de ITIAN) Tibotec
Ral + LPV/r vs LPV/r + TDF/FTC (PROGRESS) IPr + I. Integrasa(Ahorro de ITIAN) Abbott
Ral + LPV/r vs Ral + TDF/FTC IPr + I. Integrasa University of MiamiRal + LPV/r vs Ral + TDF/FTC g(Ahorro de ITIAN) University of Miami
Ral + LPV/r vs ATR IPr + I. Integrasa(Ahorro de ITIAN) CCTG/Merck/ Abbott
Ral + LPV/r (naïve and exp pts) IPr + I. Integrasa Abbott/Saint Michael’s Medical CenterRal + LPV/r (naïve and exp. pts) (Ahorro de ITIAN) Abbott/Saint Michael s Medical Center
Ral QD 800 mg + unboosted ATV 400 mg QD IP + I. Integrasa(Ahorro de ITIAN y RTV) H. Germans Trias i Pujol (Badalona)
Maraviroc + ATV/r vs TDF/FTC + ATV/r IPr + Antagonistas CCR5 PfizerMaraviroc + ATV/r vs TDF/FTC + ATV/r g(Ahorro de ITIAN) Pfizer
Vicriviroc + ATV/r vs TDF/FTC + ATV/r IPr + Antagonistas CCR5(Ahorro de ITIAN) Schering‐Plough/BMS
Estudio PROGRESS: LPV/ RAL LPV/ 2 ITIAN 48LPV/r + RAL vs. LPV/r + 2 ITIAN a 48 semanas
100
90
<40
*80
70
60
50ARN
de VIH‐1 <
TLOVR)
**
*
40
30
20
10de sujetos con
copias/m
L (IT‐T
LPV/r + RAL = 83,2%
LPV/r + TDF/FTC = 84,4%*
10
0
Prop
orción
SemanasNLPV/r + RAL 101LPV/r + TDF/FTC 105
0 8 16 24 32 40 48
Estudio ACTG A5262: DVR/r + RAL en pacientes sin terapia previa (Análisis ITT, NC=F)
Proporción de pacientes con < 200 y < 50 copias/mL(análisis IT, perdidos/retirados del estudio=ignorados)
ción
1.0
0.886%
71%
Prop
orc
0.6
0 4
< 50 copias/mL< 200 copias/mL
71%
0.2
0.4 200 copias/mL
Número de sujetos que aportan datos
Semana de estudio0 12 48244
0.0
36
112 110 110 107 103 100
Número de sujetos que aportan datos
Taiwo B. 18th CROI, 2011. Abstract 551
Estudio SPARTAN (piloto): ATV RAL ATV/ TDF/FTC (24 )ATV + RAL vs. ATV/r + TDF/FTC (24 semanas)
a
ATV + RAL (BID; n=63)
ATV + RTV + TDF/FTC (n=30)
on re
spue
st
74,6%
63 3%
pacien
tesco
(IC 95
%)
63,3%
orcentajede
Variación de la media basal de CD4:ATV+RAL: 166 células/cm3
ATV/RTV + TDF/FTC: 127 células/cm3
Po
0 4 8 12 16 20 24
ATV/RTV + TDF/FTC: 127 células/cm3
Semanas
Estudio A4001078 (REAL): ATV/r + MVC vs. ATV/r + TDF/FTC ( Análisis a 24 semanas)
100 95100 10090807060
resp
uest
a (%
)
80
95
81 77
10090807060
resp
uest
a (%
)
80% (48/60)89% (54/61)MVC + ATV/r
TDF/FTC + ATV/r
5040302010Pa
cien
tes
con
r
MVC + ATV/rTDF/FTC + ATV/r
5040302010Pa
cien
tes
con
r
60 16
00
P
ARN de VIH-1 basal (copias/mL)< 100.000 ≥ 100.000
n/N = 35/44 37/39 13/16 17/22
100
P
Semana del estudio0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
n = 60 55n = 61 57
• No se detectaron resistencias ni cambio fenotípico.
• No se desarrollaron eventos adversos inesperados.
• Planeado estudio de fase III.
Mills A, et al. IAS: Viena, Julio 2010. Abstract THLBB203.
Estudio P04875: VCV+ATV/r vs. ATV/r+ TDF/FTC: Resultados a las 48 semanas (ITT)
● Se detectó el virus CXCR4 en 4 pacientes (3 VCV, 1 TDF/FTC). V
● VCV + ATV/r no cumplió la calidad actual de eficacia antivírica./ p
Dunkle M. 50th ICAAC. 2010. Abstract H‐938a.
Estudio ATLAS: Simplificación a ATV/r + 3TC:R lt d l 24Resultados en la semana 24
• 40/40 patients completed Week 4, 38/40 Week 12, 36/40 week 24
• All patients maintained an HIV‐RNA<50copies/mL, without viremic blips
• No significant modifications of CD4 cells countg
P 0 458
Proportion of patients withHIV‐RNA<50copies/mL Changes in CD4 cells count
P=0.277P=0.402P=0.458
80
100
120 100% 100% 100% 100%
40
60
80
0
20
BL Week 4 Week 12 Week 24
CAPRISA 004: gel vaginal de tenofovir al 1% para prevención de la infección por el VIHpara prevención de la infección por el VIH
Probabilidad de infección (c r as de Kaplan Meier)Probabilidad de infección (curvas de Kaplan-Meier)
or V
IH 0,200,18 Pl b
● Protección global: 39% de
infe
cció
n po
0,180,160,140,120,10
Placebo
Tenofovir
p=0,017
39%.
● Reducción del 50% en Prob
abili
dad
d
0,080,060,040,020 00
Tenofovir
● Reducción del 50% en infecciones por el VIH tras un año de uso.
0,00
Meses de seguimiento 6 12 18 24 30
Variables de VIH acumuladas 37 65 88 97 98
Datos acumulados deDatos acumulados de mujeres por año 432 833 1.143 1.305 1.341
Tasas de incidencia del VIH (Tenofovir vs Placebo) 6,0 vs 11,2 5,2 vs 10,5 5,3 vs 10,2 5,6 vs 9,4 5,6 vs 9,1
Efectividad(valor p)
47%(0 069)
50%(0 007)
47%(0 004)
40%(0 013)
39%(0 017)
Karim Q et al. IAS, Viena, Julio 2010. Abstract TUSS0501
(valor p) (0,069) (0,007) (0,004) (0,013) (0,017)
● Inicio del TARV tan pronto como se diagnostique la infección.c o de ta p o to co o se d ag ost que a ecc ó
● Reducción del número de ARVs (no necesariamente tres).
● Regímenes libres de análogos de nucleósidos.● Regímenes libres de análogos de nucleósidos.
● Posibilidad de usar IP no potenciados (p.e. ATV junto a RAL).
● Simplificación a monoterapia IP/r en determinados pacientes● Simplificación a monoterapia IP/r en determinados pacientes.
● Etc.
Moreno S, et al. J Antimicrob Chemother 2010; 65: 827‐835
Nuevos fármacos antirretrovirales
Estudios ECHO y THRIVE: Rilpivirina vs. EFV i t ï (TLOVR 48)en pacientes naïve (TLOVR, semana 48)
Análisis conjunto ECHO THRIVE
TMC278
N 686
EFVN=682
TMC278N=346
EFVN=344
TMC278N=340
EFVN=338N=686 N=682 N=346 N=344 N=340 N=338
CV < 50 copias/mL 84,3 82,3 82,9 82,8 85,6 81,7
TMC278 25mg v/d
ca (%
)
100
90
8076%
82% 79% 80%77%
81%
‐3,6 (‐9,8 – 2,5)*
(%)
100
90 90%83%
91%84%
90%84%
6,6 (1,6 – 11,5)*
TMC278 25mg v/d
EFV 600mg v/d
n respue
sta virológic 70
60
50
40
30
20
76%
125/165
149/181
121/163
136/171
246/318
285/352
respue
sta virológica 80
70
60
50
40
30
% % %
162/181
136/163
170/187
140/167
332/368
276/330
ECHO THRIVE Agrupados
Pacien
tes con 20
10
0
ECHO THRIVE Agrupados
Pacien
tes con r 30
20
10
0
Cohen C, et al. IAS, Viena, Julio 2010. Abstract THLBB206.
*Diferencia en tasa de respuesta (IC 95%)
ECHO THRIVE AgrupadosECHO THRIVE Agrupados
Estudios ECHO y THRIVE: % de pacientes con CV <50 / L (S 48 áli i ITT TLOVR)CV <50 c/mL (Semana48, análisis ITT‐TLOVR)
Índice conjunto de respuesta: 84,3% RPV, 82,3% EFV
***Diferencia de respuesta (IC95%)–3 6 (–9 8 ‐ 2 5)* 6 6 (1 6 ‐ 11 5)* Diferencia de respuesta (IC95%)3,6 ( 9,8 2,5)100
8081%
77%
(%)
6,6 (1,6 11,5)100
80
84%90%
(%)
60
res virológicos
TMC27825 mg QD
60
res virológicos
40
20
Respon
dedo
r
EFV 600mg QD40
20
Respon
dedo
r
0
CV >100.000 copias/mL
0
CV ≤100.000 copias/mL
Rimsky L, et al . 50th ICAAC, 2010. Absttract H‐1810.
Estudios ECHO y THRIVE: Perfil de resistenciasy
Más fracasos virológicos con rilpivirina (9% vs 4,8%) y más suspensiones por E Adversos
100TMC 278
suspensiones por E. Adversos con efavirenz.
E t di tí i f
75Efavirenz
sist
enci
a
Estudios genotípicos y feno‐típicos de resistencia tras FV:
Rilpivirina n= 62
50
ione
s de
res
Mutaciones más frecuentes:
Efavirenz n= 2825
% M
utac
• TMC 278: E138K, M184V
• Efavirenz: K103N, M184V Total ITINAN ITIAN R cruzadacon ETV
0
Rimsky L. 50th ICAAC, 2010. Abstract H‐1810.
Estudio VIKING: Dolutegravir “Functional M th ” i Pt With RAL R i tMonotherapy” in Pts With RAL Resistance
BID dosing of dolutegravir (S/GSK1349572) more effective through Day 11 in patients with Q148 mutation. Q148 most common RAL mutation, confers greatest resistance.
100 Dolutegravir 50 mg QD (n = 27)
96 100 10092
80
60
dpoint* (%
) (n = 27)
Dolutegravir 50 mg BID (n = 24)
78
*HIV‐1 RNA < 400 copies/mL o ≥ 0.7 log10 copies/mL reduction f rom baseline at Day 11.
40
20
Prim
ary En 33
0Other
MutationsAll Patients Q148 + ≥ 1
Other Mutationat Baseline
Eron J, et al. CROI 2011. Abstract 151LB.
BMS‐663068: Oral HIV Attachment Inhibitor
• First of novel class that inhibits CD4+ binding
Median Maximum Change in HIV‐1 RNA From Baseline With Monotherapy*
600 mgh
1200 mg 1200 mgh
1200 mgh
• PK suggest QD or BID dosing without boosting
0
q12h +100 mgRTV q12h (n = 9)
QHS +100 mgRTV QHS(n = 9)
q12h +100 mgRTV q12h (n = 10)
q12h +100 mgRTV QAM(n = 10)
1200 mgq12h
(n = 10)Overall(N = 48)
• Most common grade 1/2 AEs:
– Headache, rash, micturition ‐1 RNA From
pies/m
L) ‐0.5
urgency, nasopharyngitis
• ↓ baseline susceptibility in some pts 1 64 ‐1.59 1 63
‐1.22
1 64Chan
ge in
HIV‐
eline (lo
g 10cop ‐1.0
‐1.5
↓ baseline susceptibility in some ptsdue to envelope polymorphisms; screened by baseline IC50
*Includes data on all patients.
‐1.64‐1.78
‐1.63 ‐1.64Med
ian C
Base
‐2.0
‐2.5
Nettles R, et al. CROI 2011. Abstract 49. Graphic used with permission.
GS‐7340: 14‐Day Monotherapy With TDF P d i HIV I f t d P ti tProdrug in HIV‐Infected Patients
• Lower TDF plasma concentrations, higher intracellular concentrations obtained with GS‐7340 vsTDF: Hypothesized that this may result in greater efficacy, reduced toxicity
0.5
• 14‐day mean VL reduction significantly greater with GS‐7340 vs TDF
0
‐0.5
TDF 300 mg QD (n = 10)
GS‐7340 50 mg QD (n = 10)
GS‐7340 150 mg QD (n = 10)om Baseline
mL)
‐1
‐1.5
GS 7340 150 mg QD (n 10)
nge in VL Fro
(log 1
0c/
‐2Chan
Day0 7 14 21 28 35
Markowitz M, et al. CROI 2011. Abstract 152LB. Graphic used with permission.
Estudio fase 2a, doble ciego, de Telaprevir con /Peg‐IFN α‐2ª y RBV en coinfectados VIH/VHC
ARN de VHC indetectable en la semana 4 (IT) ARN de VHC indetectable a la semana 12 (IT)
Sin ART EFV/TDC/FTC ATV/r+TDF+FTC/3TC PR Sin ART EFV/TDC/FTC ATV/r+TDF+FTC/3TC PR
cien
tes
con
dete
ctab
le
cien
tes
con
dete
ctab
leTotal Total
cent
aje
de p
aR
N d
e VH
C in
d
cent
aje
de p
aR
N d
e VH
C in
d
TotalTotal
Porc
AR
n/N= 5/7 12/16 9/14 26/37 0/6 1/8 0/8 1/22Telaprevir+PR PR
Porc
AR
n/N= 5/7 12/16 8/14 25/37 1/6 1/8 1/8 3/22Telaprevir+PR PR
Pacientes con TPV, tasa más elevada de: RVR (semana 4), RVPc (semana 12), RVRe (semanas 4 y 12).
Diferencias más marcadas en la semana 4: 70 vs 5%
Sulkowski M. 18th CROI. 2011. Abstract 146LB
Ensayos clínicos con medicamentos (2007‐8)
77,5%84,7%
77,5%
22,5%15,3%
Compañía Farmacéutica
Independiente
2008 2007
N= 675 N=655
Serrano Castro, MA, et al.. Med Clin (Barc). 2010; 134(7): 316‐322
Comunicaciones de grupos de investigación ñ l l CROI d t 2009 2010españoles al CROI durante 2009 y 2010
Conference on Retrovirus and Opportunistic Infections : Congreso más relevante a nivel mundial en VIH/SIDA
óComunicaciones españolas: 4º lugar mundial liderazgo de la investigación en VIH/SIDA de equipos clínicos y básicos españoles
791 808
165
2010
2009
13593
59 47 45 35 3610
165105
54 44 52 32 26 10
USA UK F E I CH D NL DK
http://www.retroconference.org/2010/http://www.retroconference.org/2009/Index.asp