f abad j. phann. sci. 6,dergi.fabad.org.tr/pdf/volum6/issue3/3.pdf · bu amaçla sodyum salisilat,...
TRANSCRIPT
FABAD Farm. Bil. Der. 6, 101 - 106, 1981
F ABAD J. Phann. Sci. 6, 101 - 106, 1981
insülin Kullanımında Yeni Yöntem Arastırmalan
I
Füsun ACARTÜRK(*)
Enver İZGÜI*)
Özet : İnsülin halen tedavide parenteral yolla kullanılan bir preparattır. İnsülinin injeksiyon dışı bir yolla kullanılabilirliğini araştır. mak amacıyla, oral, rektal ve nasal absorpsiyonu incelenmiştir. Oral absorµsiyonunun yeterli olmadığı, rektal ve nasal absorpsiyonunun arttırılabilmesi için ·de yardımcı maddeler ilavesinin !örn : yüzey etken madde) gerekli olduğu saptanmıştır. Ayrıca son yıllarda geliştirilen oto-matik insülin infüzyon pompaları ile de insülinin vücuda kontrollü verilişi sağlanmaya çalışılmaktadır. Henüz klinik tecrübe aşamasında olmakla birlikte gelecekte insülinin daha kolay ve daha az acı veren bir yöntemle kullanılmasının mümkün olabileceği söylenebilir.
NEW ROUTES AND METHODS FOR THE ADMINISTRATION OF INSULIN
Summary : Insulin, at present is used by parenteral route in the·rapy. Other ways of application such as oral, rectal and nasal have also been studied. These studies have shown that oral absorption was not sufficient and an additional substance sı~ch as a surface active agerit was required for the increased nasal and rectal absorption of insulin. Recentıy a new device for insulin infusion is developed. These are Automatlc Insulin lnfusion Pumps which can provide controlled infusion insulin to body. It is suggested that, even though these new procedures are yet on clinical trial, in future may provide easier and painless applications of insulin.
(*) A.Ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Kürsüsü, Tandoğan Ankara.
101
insüHn yaklaşık 6000 molekül ağırlığında, birbirine disülfid bağ
ları ile bağlanmış iki polipeptid zincirinden oluşan, protein yapısında
bir hormondur. Pankreasın Langerhans adacıklarının B hücrelerinde bir prohormon olan proinsülinden oluşur (1). insülinin pankreasın Langerhans adaıcıklarından salgı
landığı ilk kez 1869 yılında LAN -GERHANS tarafından ortaya çıkarıldı, 1922 yılında da BANTING ··ve BEST tarafından pankreastan izo~ le edildi (2). Bugün kullanılan ~nsülin preparatları domuz, sığır veya koyi.ıiı gibi hayvanların pankreaslarından ekstraksiyon yöntemi ile elde edilmekte ve daha sonra özel bir çökeltme yöntemi ile ayırd edil-
. nıektei:lir. Sentez yoluyla da ' insülin elde edilmistir. Fakat bu oldukca pahalı ):ıir yönt~m 014ı:ığü '1 için ı1gi ., d uyhıamıştır. 'son yıllai4a gehetik
1 mühendisleri insülini daha
lıcui bir yöntemle elde etmeyi. baŞai·mıŞlardır (3) . Bu amaçla insühn üreten insan genlerini bakteri· ye~ DNA'ya eJİ:lemişler, daha sonra Çok hızlı üreyen bu bakterilerden de insülin elde edilmiştir. Bu yöntemle elde edilen insülinın- insan insülini ile eşitliği kanıtlanama
hıışsa ' da etki~in · eşdeğerl'illği g<?s-' . t:. r; .
İnsülin Preparatı
terilmiştir. Ucuz ve kolay ;bir yöntem olması do'layısı ile · geleceğin en ümit verici bir · insülin kaynağı olarak görülmektedir.
İnsülin karbohidrat, yağ ve protein metabolizması üzerinde etkilidir.' Insülin yetersizliğinde kan şekeri yükselmekte ve diyabetes mellitus acj.ıyla · Jlilinen - şeker hastalığı ortaya · ç(kmaktadır. Hastaya insülin injeksiyonu yapıldığında kan şekeri düzeyi hızla düşmektedir. Bu da glukozun hücreye girebilmesi için insülinin hücre duvarının geçirgenliğini arttırabileceği şeklinde
İzah edilmektedir (4).
İnsülin preparatıarında insi.ilin miktarı uluslararası ünite olarak belirlenir. Bir ünite (IU) : Aç J>ırakılmış 2 kg. ağırlığındaki bir tavşarnia glisemiyi 120 mg/lQO ml. konsantrasyondan, ~5 mg/100 ml'ye · dı'İşüren insülin miktandır !5) . İnsi,ilin protein yapısında :t>if madde olduğu için oral alındığı takdirde gastrointestinal kanalda proteolitik enzimler tarafından parçalanmaktadır. Bundan dolayı İnsülin injeksiyon şeklinde kullanılmakta
dır. Bugün parenteral olarak kullanılan insülin preparatları şöyle
sıralanmaktadır (6).
Subkutan injeksiyondan sonra etkinin yaklaş* devaın süresi (saat)
- - İnsülin İnjeksiyonu (Regüler insülin, Kristalize
102 •.
çinko insülin) - Globin Çinko tnsülin İnjeksiyonu (Globin insülin) ·-· Isofan İnsülin Süspansfyonu (NPH insülin) - Isofan İnsülin Süspansiyonu C%70)· ve
İnsülin İnjeksiyonu ( %30) <
-- İnsülin Çinko Süspansiyonu (Lente insülin) __: Etkisi uzatılmış İiısülin Çfnko Süspansiyorl.ti
(Ultralente insülin) - Ani etkili Insülin Çinko Süspansiyonu
(Semilente insülin) t
- Protamin Çinko İnsülin Süspansiyonu (PZI insülin) .'r
5-7 24
24 - 28 24
24 - 28 36 -
ı~ -lŞ
36
Kapsül tabakas,ı. pidroliz Ue açılan insülin nanopa'rtikülleri ile de rianokapsül yapısında yeni bir injeksiyonluk preparat geliştirilmiştir (7). Metil, etil, isobütil ve bütil siyanoakrilat gibi farklı' monomer1ı;:rin nanodanecikler üzerinde polimerizasyonu ile oluşan nanokapsüll~r ortalama 0.2 µm çapında, küresel v~ oldukça poröz ya111-dadır. Sıçanlarda subkutan olarak denendiklerinde polimerlerin parçalanma hızlarına bağlı olarak 20 -26 saat arasında hipöglisemik etki elde edilebilmiştir. Bu şekilde kontrollü salıverilen insülin preparatlarının gerçekleşmesi mümkün olabilecektir.
Diyabetli hastalarda hergün kendi kendine injeksiyon problem teşkil ettiğinden insülinin parenteral ~ullan1mı dışında yeni veriliş şekiU~ri araştırılmaktadır. Bu amaçla insülinin oral, rı;ıktal, yagiiıa} ve nasal absorpsiyonu üzerin<ıe · çeşitli araştırmalar yapılmıştır.
tnsülinin oral kullanılabilirliğini araştırmak ' amacıyla emülsiyon (8) ·ve liposom (9) şeklindeki preparatları hazırlanmıştır. Fakat midede bozunmaya .. uğraması ve düşük absorpsiyorı eld~ edilmesi dolayısıyle yüksek dozlarda insüliıı kullanımını gerektirmiştir (Günde üç kez 250 U /Kg) . Oral preparatlarda yeterince başarılı olunamamıştır. Fakat Bifidum bakterisi'ne (Lactobacillus bifidus) emdirilmiş itısülip. oral olarak ancak bir hastada denenmiş ve başarılı sonuçlar aHjı~~ğ~ bildirilmiştir · (JO) .
İnsülinin rektal kullanımı kris· tal Çinko· insülin kullanıiarak insaiılarda denenmiş ve kan glukoz konsantrasyonunda onemli bir değişiklik gözlenmemiştir (11). Rektal absorpsiyonu arttırmak amacıyla
anyoni.15, katyonik, non - iyonik, ı .• ı .·
amfoterik tipte çeşitli yüzey etken maddeler, safra asitleri ve fosfollpidler kullanılmıştır U2, 13, 14). Denenmiş yüzey etken maddeler şunlardır Cetomacrogol 1000 (Polietilen glikol 1000 monosetil ~ter) (12), Brij 35 (Polloksietilen -23- lauril eter) (14) , Polioksietilen -9- lauril alkol eter, Polioksietilen -10- nonfenil eter, Sodyum lauril sulfat, Monosodyum N - lauroil 6 · glutamat, Polioksietilen -5- olen amin, Kolik asit, Sodyum kolat, Glikokolik asit ve kenodeoksikolik asit (13). Özellik.le non - iyonik yüzey etken maddelerin eter tipinde olanlarıyla (örneğin : % 1 konsantrasyonda Polioksietilen -9- lauril alkol eter) hazırlanan sı.ı.pposıtuvarlar ile tavşanlarda · yapılan ilk çalışmalara göre, düşük doz<ıı:ı- insqlin kullanUarak yüksek hipoglis~m ik etki . ~lde . edilebilmiştir (13) .
YÜzey etkeµ madd~ kull~nımıiıfn insülinin rektal absorpsiY,onum.ı arttırmakla birlikte rektal kanamalara ve rektum mukozasında harabiyete de sebep olduğu görülmüştür. Bu sakıncayı ortadan kaldırmak için yüzey etken madde olmayan birtakım yardımcı maddelerin kullanılması düşünülmüştür U5l. Bu amaçla Sodyum Salisilat, Sodyum 5 - ııı.etoksisalisilat, Sodyum 3 - meto~sisalisilat ve Sodyum homovanillat k.ullanılmış, özellikle sodyum 5 - metoksi salisilatın iY,i sonuç verdiği (Şekil 1) ve insanlarda rektal insülin tedavisinde bazı avantajlara sahip olabileceği görülmüştür (15).
İnsülin absorbsiyonupun araştırıldığı diğer btr yer ise burun mukozasıdır. Köpekler üzerinde· yapılan bir araştırmada insülinin PJ.!.· run mukozasından absort>siyoriunun preparatın pH'sına bağlı olduğu vb asid insülin preparatının (pH=3.1), nötral olana göre daha fazla absorbe olduğu saptanmıştır (16). Bu for.
l03 ;. j ,
3Q fiQ 9Q 12Q zarııcn\dd,,, 11-1IU/kg ınsulın :yardımcı '!lad:.le İçerrı1Pye0)
• -1)U/kg '"suii:ı ve 17rng/kg 5-rnefoksısaı,,·ıınt
c -GlU/kg ··-s·_;_ı' ''" ''.'rns/kg ~~T·e1o~,,c~ıs:'G1
Şekil 1 : İnsülin supposituvarı verilişinden sonra sıçanlar
da saptanan plazma glu~
koz seviyesi. (Nishihat.ı
et al, 1981).
mülasyonun biyoyararlanımı IV olana kıyasla yaklaşık % 25'lir. Fakat insanlar üzerinde yapılan çalışma
lar asid insülin preparatlarının bt· yorarlanımının yeterli olmadığını ve bir yüzey etken madde ilavesinin gerekli olduğunu göstermiştir. Sı
çanlar üzerinde yapılan araştırmlar da insan bulgularını doğrulamış
tır 117). Sodyum glikokolat, Saponin ve Polioksietilen -9- lauril eter'in o/o 1 oranında ilavesi ile IV'e kıyasla yaklaşık % 30 biyoyararlanım el· de edilmiştir 117) (Şekil 2). Noniyonik yüzey etken maddeler arasın. da HLB değerleri 8 - 14 arasında
olanların en iyi sonucu verdiği saptanmıştır. Yüzey etken maddelerin burun mukozasının geçirgenliğini
arttırıp, proteolitik enzim aktivitesini azaltarak insülinin absorpsiyonunu arttırdığı düşünülmektedir.
Burun mukozası Scanning Elektron Mikroskop ile incelendiğinde morfolojik değişikliklerin çok az olduğu ve bunun kısa zamanda normale döndüğü saptanmıştır (18). Klinık uygulamaya geçilmeden önce üzerinde daha fazla çalışma gerektirmesine rağmen, insülinin burun yo~ luyla kullanımı ümit verici olarak görülmektedir.
104
~ ~ 1J('
J, 50
.o.-10 U/kç 'nsu!ın :\'"~ly er~eıı m~dde ıce.-rııeye~I
O -10 U/ '.ıg ;~oulr", v~ 0101 o;ocl)'':rn glrkokoiai '--' _ 1G U/ kg ,, sul.rı vr cı~ 1 sa~cn,-
.::o,-1J U/~g ıc,jn '<f"/.1 PO.t- -9-:'J_•'I~ e."-
Şekil 2 İnsülinin nasal verilişinden sonra sıçanlarda saptanan plazma glukoz seviyesi (Hirai et al, 1981)
Son yıllarda insülin tedavisine yeni boyutlar kazandıran değişik
sistemler geliştirilmiştir. Bunlar çeşitli araştırıcılar tarafından üzerin· de çalışılan Otomatik İnsülin İn
füzyon Pompalarıdır. Bu pompalardan insülin, iV, subkutan veya intraperitonal olarak vücuda verilmektedir. Suni pankreasa benzetilen Kapalı - loop İnfuzyon sistemi (Biostator Glucose Controller) standart bir glukoz analiz cihazı ile kapalı devre bir bilgisayara bağlı infüzyon pompasından oluşmaktadır. Bilgisayarla kontrol edilen kan glukoz seviyesindeki yükselmeye göre insülin pompadan salınmaktadır (19). Açık -loop sistemi adı verilen diğer bir sistemde ise insülin hastanın önceden saptanan ihtiyacına göre, iki farklı doz ve zamanda vücuda verilmektedir (19). Yemek aralarında insülin düşük ve sabit hızda salınmakta, yemek esnasında veya hemen sonra hastanın aleti uyarmasıyle
verilen insülin dozu 10 - 20 kez artmaktadır. Diyabetik köpeklere implante edilmiş bu tip otomatik bir pompa ile elde edilen kan glukoz seviyesi Şekil 3'de görülmektedil' (20). Mil! - Hill Infuser adıyle bilinen ve bir seri mekanik minyatür pompadan oluşan diğer bir sistem
de diyabet tedavisine arz edilmiştir !21). Açık - loop sistemi prensibiyle çalışan bu pompa bele veya sırta
yerleştirilmektedir. Hastalar kan glukoz seviyelerini evde glukoz-oksidaz test çubukları kullanarak saptamaktadırlar. Yapılan ankette hastaların bu pompaları injeksiyona tercih ettikleri fakat biraz daha küçük ve hafif olmasını istedikleri belirtilmiştir.
·t ısor- ~,
i ~ "OC ......,..~~-1 1
1 "° ~·--i
İ\
.\ .·/I -\;;,L
1
' J 1~(~200tl 1L 16
norma\ glr.Moz kıns.
insühn WlflJZ)'OO pompa51 h e{dt edı(«ı kaı gtu~ kQ.-ıs.
Şekil 3 : tnsülin İnfüzyon Pompası kullanıldığında köpeklerde saptanan kan glukoz seviyesi IBlackshear, 1979.)
İnjeksiyon dışında bir yolla insülin kullanımı henüz klinik deneme aşamasında olmakla birlikte ya. kın bir gelecekte diyabetli hastalar için daha pratik ve daha az acı veren yöntemlerin geliştirilebileceği
görülmektedir. (Geliş Tarihi : 8.12.1981)
KAYNAKLAR
1 - Travis, R. H., Sayers, G., «Insulin and Oral Hypoglycemic Drugs)), Goodman, L. S., !edl, Gilman, A., (ed) , The Pharmacological Basis of Therapeu·
tics, New York , The Macmillan Company, Fourth Edition, S. 1581, 1970.
2 - Turi, P-, «Insulin», Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, New York, John Wiley and Sons, Inc., Second Edition, Vol. 11, S. 839, 1966.
3 - Fried, J . J ., Gene - splicers on the cutting edge, Reader's Digest, S. 15 - 23, September 1981.
4 - Bingöl, G., Biyokimya, Ankara, MİS Matbaası, S. 71, 1981.
5 - Kayalp, O., Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi F armakoloji, Ankara, Ayyıldız Matbaası,
Cilt 2, S. 1211, 1979.
6 - United States Pharmacopeia Dispensing Information, Easton, Mack Printing Company, s. 356, 1981.
7 - Couvreur, P., Lenaerts, V., Kante, B., Roland, M., Speiser, P. P., Oral and parenteral administration of Insulin associated to hydrolysable nanoparUcles, Acta Pharm. Technol., 26, 220 - 222, 1980.
8 - Shichiri, M., Kawamori, R., Yoshida, M., Etani, N., Hoshi, M., Izumi, K., Shigeta, Y., Abe, H., Short - term treatment of alloxan - diabetic rats with intrajejunal admin!stration of water - in - oil - in - water insulin emulsions. Diabetes, 24, 971 - 976, 1975.
9 - Patel, H. M., Ryman, B. E., Oral administration of insulin by encapsulation within liposomes., FEBS Lett., 62, 60 . 63, 1976.
10 - Mayer, J. B., Yeboa, J. K., Die erste erfolgreiche orale Insu-
105
linbehandlung eines diabetischen kindes mit Bifiduminsulin., Therapiewoche, 29, 1205 - 1212, 1979.
11 - Bakth, S., May, P., Akgün, S., · Erte!, N., Rectal insulin : The
role of surfactant and ·s9dium insulin., Clin. ıt.es., 25, 386A, ~977.
l~ ---: 'rouitou, E., Donbr9w, M., Azaz, E., New hydrophilic vehicle enabling · r~ctal and va. ginal absorption of insulin, heparin, phenol ~ed, and gentamicin:, J. Pharın. Pharmac . ~o. 662 - 663, 1978.
13 - Ichikawa, K., Ohata, I., Mitomi, M., Kawamura, S., Maeno, H., Kawamüra, s., Maeno, H., Kawata, H., Rectal absorp. tion of insuli)l suppositorie~
in rabbits. J. Pharm. Pharmac., 32, 314 - 318, 19~0.
l~ - Bakth, S., Ertel, N. H., Ma.v Jr, P. B., Akgün, S., Rectal insulin : A potent hypoglyce· mic preparation., Horm. Mctab. Res:, 12, 86 - 67, 1980.
15 - Nishihata, T., Rytting, J. H , Higuchi, T., Caldwell, L., Enha~ced rectaı absorption of insulin and heparin in rat:ı
in the presence of non - sıırfactant adjuvants., J. Pharm. Pharınac., 33, 334 - 335, 198l.
16 ~ Hirai, S., İkenaga, T ., Matsuzawa; T., Nasal absorption qf insulin in dogs., Diabetes, 2İ,
29~ ~ 299, 1978.
17 - Hirai, S., Yashiki, T., Mima, H., Effect of surfactants oa the nasal absorption of irısulin in rats., Int. J. Pharm., 9, 165 -172, 196J.
18 - Hirai, s., Yashiki, T., Mima, H., M~chanism for the enharı· · cement of the nasal absorp · tion of i_ns4lfn by surfactarits., lnt. J. Pharm., 9, 173 -184, 1981.
19 - Sefton, M. V., Lusher, H. M., Firth, s. R., Wah~J', M. ·u. Controlled release micropump for insulin administr~tjon.,
Ann. Bionied. Eng., 7, 329 ~
343, 1979.
20 - Blackshear, P. J., Implantable drug - delivery systems., Scieutific American, 241, 66 - n ; 1979.
21 - Cavey, C. V., Alternative insulin delivery., Pharmacy InterpationaJı, 2, R 3, 1981.