EVALUACIÓNYPREDICCIÓNDERESULTADOSENSALUD:APLICACIÓNALMIELOMAMÚLTIPLE.

BeatrizGuglieri-López1

DirkJanMoes2,BegoñaPorta-Oltra1,MónicaClimente-Mar<1,Ma=ldeMerino-Sanjuán3

1SERVICIODEFARMACIA.HOSPITALUNIVERSITARIODOCTORPESET.VALENCIA.SPAIN.2DEPARTMENTOFCLINICALPHARMACYANDTOXICOLOGY.LEIDENUNIVERSITYMEDICALCENTER.LEIDEN.THENETHERLANDS.

3DEPARTAMENTODEFARMACIAYTECNOLOGÍAFARMACÉUTICA,FACULTADDEFARMACIA,UNIVERSIDADDEVALENCIA.MOLECULARRECOGNITIONANDTECHNOLOGICALDEVELOPMENTINSTITUTE,CENTROMIXTOUNIVERSIDADPOLITÉCNICADEVALENCIA-UNIVERSIDADDEVALENCIA,VALENCIA,SPAIN.

INTRODUCCIÓN

Mielomamúltipleàneoplasiadecélulasplasmá=cascaracterizadapor:-proliferaciónclonaldecélulasplasmá=casmalignasenmédulaósea-proteínamonoclonalensangrey/oorina-disfunciónorgánica.

Segunda neoplasia hematológica más frecuente (10%), siendo ellinfomanoHodgkinlamásfrecuente.

IncidenciaenEuropaà38.928casosen2012,con24.287muertes.

Manifestacionesclínicas:• Anemia(70%).• Fallorenal(30%).• Lesionesóseas(60-80%).• Hipercalcemia(30%).

Tipodeproteínamonoclonal:

IgG(60%)IgA(25-30%)IgD(2%)IgEeIgM(<1%)

Tipodecadenaligera:

KappaLambda

INTRODUCCIÓN

LENALIDOMIDA

- En combinación con dexametasona para pacientes con mielomamúltiple que hayan sidotratados previamente [FDA 2006,EMEA2007].

- Para el tratamiento de pacientes adultos con mielomamúltiplenotratadopreviamentequenosoncandidatosatrasplante.

-Síndromemielodisplásico.

POSOLOGÍA

Dosisdeinicio:25mgunavezaldía,orallosdías1-21decadaciclode28días.

Dosisdeinicio 25mg/día

Niveldedosis1 15mg/día

Niveldedosis2 10mg/día

Niveldedosis3 5mg/día

AclaramientocreaWnina(Clcr) Dosisrecomendada

50-30mL/min 10mg/día

<30mL/min,norequierediálisis 15mgc/48h

<30mL/min,requierediálisis

5mg/día.Enlosdíasdediálisis,ladosisdebeser

administradadespúesdeladiálisis.

InsuficienciarenalManejodetoxicidad

OBJETIVO

-  Desarrollar unmodelo de supervivencia paramétrico para describir eltiempo hasta la progresión del mieloma múl=ple en pacientes tratados conlenalidomida.

- Identificarpotencialesfactoresderiesgodeprogresión,comolaexposiciónalenalidomida.

Hasta la fecha, ningún estudio ha evaluado ni cuan=ficado factores de riesgo deprogresión duranteel tratamiento con lenalidomida,o el efectode laexposiciónalenalidomidasobreelriesgodeprogresión.

ObjeWvo

MÉTODOS

Se incluyeron pacientes adultos (>18 años) diagnos=cados demieloma múltiple entratamientocon lenalidomida (Revlimid®,CelgeneEuropeLtd,Uxbridge,UnitedKingdom)

hastaprogresión.

ModelofarmacocinéWcopoblacional

AUCyCmaxdelenalidomida

ka ka ka ka

kel

Vc

CL/F V/F

MÉTODOS

DESARROLLODELMODELODESUPERVIVENCIAPARAMÉTRICO

Seregistróeltiempohastalaprogresiónduranteeltratamientoconlenalidomida.

Eldesarrollodelmodelosellevóacaboen2pasos:

(1)  Modeloestructural;(2)  Adicióndecovariablescomofactoresderiesgodeprogresión.

Lospacientesquenoprogresaronolosquesuspendieronlenalidomidaporotrasrazones(efectosadversos,intolerancia)fuerontratadoscomocensurados.

VENTAJASFRENTEALANÁLISISDESUPERVIVENCIANOPARAMÉTRICO

ü  Permitelainclusióndefactoresderiesgo(covariables)quecambianconel=empoü  Permiterealizarsimulacionesbasadasenelmodelofinal.

MÉTODOS

2)Adicióndecovariables:inclusión-exclusiónsecuencialporpasos.Seevaluólainfluenciadelassiguientesvariablescomofactoresderiesgodeprogresión:

•  Edad•  Sexo•  Peso•  Talla•  CreaWninasérica•  AclaramientodecreaWnina•  NivelplasmáWcodeinmunoglobulina•  Beta-2-microglobulinasérica•  Hemoglobina•  Calcio•  Albúmina•  Calciocorregidoporalbúmina

•  Cmax•  AUC•  Tipodeproteínamonoclonal(IgG,IgA,Bence-Jones) •  Tipodecadenaligera(kappaolambda)•  TrasplantedeprogenitoreshematopoyéWcosprevio

alenalidomida•  ExpresióndeCD138,CD38,CD56,CD19yCD45en

célulasdemieloma•  AnormalidadescitogenéWcasenp53(17p13),Rb1

(13q14)oIGH/FGFRt(4;14)

1)Elmodeloestructuralseconstruyóexplorandodiferentesfuncionesderiesgoh(t):Weibull,exponencial,Gompertz,log-logis=caylog-normal.

Gompertz Weibull Exponential

DESARROLLODELMODELODESUPERVIVENCIAPARAMÉTRICO

! ! = !!! ! ! ·!"!! !

MÉTODOS

Nonlinearmixedeffectmodelling

•  NONMEMv7.3•  PsNtoolkit3.4.2•  Piranaversion2.8.0

LosresultadosfueronanalizadosempleandoR(v2.15.2)yRStudio(v0.97.248;Boston,MA,USA).

EVALUACIÓNDELMODELOFINAL

Bootstrapnoparamétrico.

Visualpredictivecheck:correspondealacurvadesupervivenciadeKaplan-Meierdelosdatos observados con el intervalo de predicción del 95% basado en los datos simulados con elmodelofinal(200replicas).

DESARROLLODELMODELODESUPERVIVENCIAPARAMÉTRICO

RESULTADOS

-54pacientesfueronincluidosenelanálisis.

Tabla1.Caracterís=casdemográficasdelospacientesincluidos(I).

Table2.Demographiccharacteris=csofpa=entsincludedinthestudy(II).

Median Range

Age (years) 71 49-86Weight (kg) 68 48-109Height (cm) 160 145-182BSA (m2) 1.7 1.4-2.3Creatinine (mg/dL) 0.94 0.7-4.03Creatinine clearance (mL/min) 72.7 12.5-120.8Immunoglobulin (g/dL) 1200 59-7520β-2-microglobullin (mcg/mL) 3.0 2-11Hemoglobin (g/dL) 11 6.2-15.9Serum calcium (mg/dL) 9.0 7.1-11.3Serum albumin (g/dL) 3.8 2.0-4.5AUC (µg.h/L) 1110 291-2670Cmax (ng/mL) 298 60-1150

Number of patients (%)Gender

Male Female

25 (46%) 29 (54%)

Ethnicity Caucasian

54 (100%)

Type of monoclonal protein IgG IgA

Bence-Jones Non-secretor

34 (63%) 17 (31%)

2 (4%) 1 (2%)

Type of free-light chain Kappa

Lambda Non-secretor

33 (61%) 20 (37%)

1 (2%)Hematopoietic stem cell transplantation previous to lenalidomide treatment

Yes No

35 (65%) 19 (35%)

Line of treatment First line

Second line Third line

Fourth line Fifth line

2 (4%)

26 (48%) 20 (37%)

4 (7%) 2 (4%)

Myeloma cells expression status of: CD138+

CD38+ CD56+ CD19+ CD45+

13 (47%) 17 (60%) 11 (33%) 3 (20%) 6 (20%)

Dose of lenalidomide administered: 25 mg/daily 15 mg/daily 10 mg/daily

5 mg/daily

6 (40%) 5 (33%) 2 (13%) 2 (13%)

- 26 eventos (24 progresiones y 2 muertes porprogresión).

-Elperiodomáximodeseguimientofuede1000días.- 5 pacientes sufrieronefectos adversos queprecisaronlasuspensióndeltratamiento.

RESULTADOS

Figure2GráficoKaplan–MeierVisualPredic=veCheck.LalineasólidarepresentalacurvadeKaplan–Meierdel=empohastalaprogresión, las lineasdiscon=nuasenglobanel intervalode confianzadel95%de losdatosobservados.El área sombreadarepresentaelintervalodeprediccióndel95%delacurvadeKaplan-Meierobtenidoconelmodeloconstruido.

El=empohastalaprogresiónfuedescritomedianteunadistribuciónlog-normal:

RESULTADOS

Table3.Finalparametricsurvivalmodelparameteres=mates

Categoría

Parámetro del modelo final Análisis por bootstrap

Hazard ratio Percentiles 2.5–97.5

Cmax de lenalidomida Inferior a 298 ng/mL 1 -

Por cada 10 ng/mL de aumento sobre 298 ng/mL 1.04 1.02-1.08

β-2-microglobulina Por cada µg/mL de aumento 2.63 2.09-4.13

Tipo de proteína monoclonal

IgA vs. IgG 3.56 1.79-14.08

Bence-Jones vs. IgG 3.56 1.79-14.08 Non-secretor vs. IgG 3.56 1.79-14.08

Trasplante de progenitores hematopoyéticos previo a lenalidomida

Sí vs. No 3.94 1.83-16.47

DISCUSIÓN

The popula*on of resistant cells stays smallbecause cancer-cell populations (resistant andsensi*vecells)competewitheachother.Whenapa*ent receives a high dose of chemotherapy,however,theresistantcellsbecomemuchfitterthan the suscep*ble cells and the diseaseprogresses. Typically, physicians will give themaximum dose of chemotherapy that a personcan tolerate, to kill as many cancerous cells aspossible. However, adjusting dosage accordingto tumour response could maintain balance inthe popula*ons of sensi*ve and resistant cellsanddelaydiseaseprogression.

WillyardC.Cancertherapy:anevolvedapproach.Nature.2016Apr14;532(7598):166-8.

MayorriesgodeprogresióndelMM

Cmaxdelenalidomida>298ng/mL

Mayorriesgodegenerar

resistenciasalenalidomida

DISCUSIÓN

MayorriesgodeprogresióndelMM

β-2-microglobulina InternaWonalStagingSystem

-Mayordañotumoral-Fallorenal

Tipodeproteínamonoclonal

FallorenalAmiloidosisMayorexcrecióndecadenasligeras

TxdeprogenitoreshematopoyéWcosprevio

aLND

NOTxyLND:SLP31mesesTxyLND:SLP11.3meses

https://bguglierilopez.shinyapps.io/Shiny_PFS/

CONCLUSIÓN

Ø  Los resultados del estudio muestran como el tiempo hasta laprogresión,comomedidadeeficaciadel tratamientocon lenalidomida, seencuentrainfluenciadosignificativamenteporvariosfactoresderiesgo:

-exposiciónalenalidomida-losnivelesdeβ-2-microglobulina-eltipodeproteínamonoclonal-haberrecibidountrasplanteprevioaltratamientoconlenalidomida.

Ø  Este trabajo promueve evitar el uso de dosisinnecesariamentealtas de lenalidomida yproporcionanuevosargumentosparalamonitorizaciónfarmacocinéticadelenalidomida.

Muchasgraciasguglieri_bea@gva.es