etude direct diabetic retinopathy candesartan trials programme evaluation, contre placebo, de...
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Etude DIRECT Diabetic Retinopathy Candesartan Trials Programme
Evaluation, contre placebo, de l’effet du candesartan
sur l’incidence et la progression/régression
de la rétinopathie chez des diabétiques
de type 1 et de type 2
DIRECT Programme Study Group.
1.Effect of candesartan on prevention (DIRECT-Prevent 1) and progression (DIRECT-Protect 1) of retinopathy in type 1 diabetes: randomised, placebo-controlled trials. Lancet. 2008 Sep 25.
2.Effect of candesartan on progression and regression of retinopathy in type 2 diabetes (DIRECT-Protect 2): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2008 Sep 25.
Le programme DIRECT a été mené conjointement par les laboratoires Takeda et Astra Zeneca
Justification du programme DIRECT
• Un bénéfice des antagonistes du système rénine-angiotensine sur la rétinopathie diabétique est possible sur des bases physiopathologiques
• Il a été suggéré cliniquement par les résultats de l’étude EUCLID montrant un retard d’apparition et une moindre progression.
Objectifs du programme DIRECTObjectif premier
Vérifier l’hypothèse selon laquelle l’administration à doses fortes d’un
antagoniste des récepteurs de l’angiotensine 2 (candesartan, 16 à 32 mg/jour)
peut retarder l’apparition d’une rétinopathie chez les diabétiques de type 1 ou
en retarder la progression chez les diabétiques de type 1 ou 2.
Objectif second
Vérifier si un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine 2 peut faire
régresser les lésions rétinienne des diabétiques de type 2
Programme DIRECT : 3 études indépendantes randomisée contre placebo
réunies pour l’évaluation de l’effet rénal
- Critère principal dans DIRECT PREVENT -1 :Evolution 2 niveaux ETDRS, par rapport au stade initial (10/10), pour l’incidence- Critère principal dans DIRECT Protect 1 & 2 :Progression 3 niveaux ETDRS, par rapport au stade initial ( 20/10 & 47/47), pour la progression
Niveau Sévérité
10203543475361, 65, 71, 75, 81
Absence de rétinopathieMicroanévrysmes isolésRétinopathie non proliférante légèreRétinopathie non proliférante modéréeRétinopathie non proliférante modérément sévèreRétinopathie non proliférante sévèreRétinopathie proliférante
PROGRAMME DIRECTCritère principal d’évaluation
Critère secondaire : Régression 3 grades de la rétinopathie, par rapport au stade initial
Programme DIRECT : Profil des patients inclus dans les 3 études
DIRECT-Prevent 1
DIRECT-Protect 1
Direct-Protect 2
Nb de patientsAge (ans)Durée du diabète (ans)MicroalbuminuriePression artérielle (mm Hg)
PASPAD
Grade rétinopathie ETDRS
* En cas de traitement antihypertenseur
142118-501-15No
130 85
10/10
190518-501-20No
130 85
20/10et jusqu’à 47/47
190537-7537-75
No
130 ( 160)* 85 ( 90)*
20/10et jusqu’à 47/47
DIRECT – Prevent 1DIRECT Protect 1
DIRECT-protect 2
C P C P C P
Normotendus 711 (100%)
710 (100%)
951 (100%)
954 ( 100%)
363 (38%)
362 (38%)
PAS (mm Hg) (+/- ds)116(9,5)
116 (9,6)
117 (9,6)
117 (9,8)
123 (8,7)
123 (9.0)
PAD (mm Hg) (+/- ds)72 (6,9)
72 (7,3)
74 (6,5)
73 (6,9)
75 (6,4)
76 (6,5)
Hypertendus traités 0 0 588 (62%)
592 (62%)
PAS (mm Hg) (+/- ds) 0 0 0 0 139 (12,7) 139 (12,0)
PAD (mm Hg) (+/- ds) 0 0 0 0 79 (6,9) 80 (7,1)
Programme DIRECT : Profils de pressions artérielles observés dans les 3 études
DIRECT-PREVENT 1. Critère principal :proportion cumulée de patients ayant développé une rétinopathie d’au moins
2 grades dans la classification ETDRS
Chez les diabétiques de type 1, le candesartan montre une tendance très forte pour retarder l’apparition d’une rétinopathie
Rapport de risque0,82 (0,67-1,00)
RR 0,65 (0,48-0,87 ; p=0,003)
Au moins 3 grades ETDRS
DIRECT-PREVENT 1. Critère secondaire :Différents niveaux de progression dans la classification ETDRS
DIRECT-PROTECT 1. Progression ≥ 3 grades ETDRS
p = 0,8 p = 0,9
Chez les diabétiques de type 1, le candesartan ne permet pas, sur la base de critères très rigoureux, de freiner la progression d’une rétinopathie déjà installée.
DIRECT-PROTECT 2 Progression ≥ 3 grades ETDRS Régression ≥ 3 grades ETDRS
p = 0,8 p = 0,9p = 0,2 p = 0,009
Chez les diabétiques de type 2, le candesartan a un effet favorable sur la rétinopathie dont il favorise la régression mais sans avoir d’effet significatif pour empêcher sa progression.
Evolution de la pression artérielle (mm Hg) dans les 3 études du programme DIRECT
∆ PAD -2,7 mm Hg
Années
Années
Programme DIRECT
p = 0,005
p = 0,03
p = 0,003
Dans les 3 études la tendance à un glissement des histogrammes de distribution des lésions rétiniennes représentatifs du candesartan vers la gauche témoigne d’une tendance à l’amélioration
Tolérance
DIRECT PREVENTDiabète 1
DIRECT PROTECT Diabète 1
DIRECT PROTECT Diabète 2
C(n=710)
P(n=710)
C(n=951)
P(n=951)
C (n=949)
P(n=953)
Arrêt du trt pour effet indésirable
22(3,1%)
18 (2,5%)
17 (1,8%)
16 (1,7%)
37 (3,9%)
42 (4,4%)
Décès7
(1,0%)5
(0,7%)7
(0,7%)8
(0,8%)37
(3,9%)35
(3,7%)
Dans les 3 études la tolérance du candesartan (16 à 32 mg/jour) a été comparable à celle du placebo
Etude DIRECT : résumé
• Administré à la dose de 16 à 32 mg/jour, chez des diabétiques de type 1, le candesartan retarde l’apparition d’une rétinopathie.
• A cette même dose, chez des diabétiques de type 2, il favorise la régression d’une rétinopathie installée mais sans que sa tendance à en limiter la progression ne soit statistiquement significative.
• Que ce soit chez les diabétiques de type 1 ou 2, dans les trois études, le niveau global de la rétinopathie tendait à être globalement meilleur.
• Aucun effet favorable n’a été noté sur l’apparition d’une néphropathie
• En dépit d’une dose relativement forte, la tolérance du candesartan a été comparable à celle du placebo.
Conclusion
La tendance très marquée pour un effet favorable du candesartan sur
l’apparition d’une rétinopathie chez les diabétiques de type 1 et d’une
façon générale sur son évolution quel que soit le type de diabète
justifie son usage chez les diabétiques dans toutes
les indications d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine 2
dont cette catégorie de patients peut relever.