ETUDE CLINIQUE DE 35 PATIENTS PRESENTANT UNE DEFICIENCE MENTALE LIEE AU GENE ARX

Aurore CURIE, Vincent DES PORTES

Réunion de l’association XtraordinaireLyon, le 17 mars 2007.

Formes avec malformations Formes sans malformations

- Syndrome de Proud ; hydranencéphalie

- syndrome de West

- syndrome de Partington

- épilepsie myoclonique liée à l ’X

- X-LAG

Kitamura et al., 2002

- retards mentaux non spécifiques?

2 3’ UTR5’ UTR 1 3 4

Le gène ARXStromme et al., 2002 Bienvenu et al., 2002

EU

RO

-M

RX

Est-il possible de définir un syndrome propre au gène ARX?

- évoquer cliniquement le diagnostic

- cas sporadiques

A domicile Dans l’hôpital

le plus proche

Centre de référence Retard Mental Lié à l’X

2 3’ UTR5’ UTR 1 3 4

Tours

Cochin

EU

RO

-M

RX

6 Laboratoires de biologie moléculaire

Cliniciens référents des patients ARX

35 patients inclus dans l’étudeentre juillet 2006 et octobre 2006

Cas sporadiques : 6 %

Patients et méthode (1)

Grandes familles: 54 %

Paires de frères atteints: 40 %

- Age : 19 mois à 56 ans [23,1 ans]

c428_451dup24

Patients et méthode (2)

2 3’ UTR5’ UTR 1 3 4

Domaine polyalanine (aa 100-115, 144-155, 275-281, 431-439)

Q163RP38S(1)

(4)

12 / 15 familles (77 %)27 / 35 patients (68 %)Mutations

pathogènes

c380ins(GCG)2(2)

Mutationsputatives

PROTOCOLE EXPERIMENTAL (1)Etude filmée des praxies bucco-linguales et gestuelles

• 28 items filmés pour chacun des 33 patients inclus (consentement)

• élaboration d ’une grille de cotation qualitative pour chaque itemde 0 à 4

0 1 2 3 4

manœuvre d’oppositiondes doigts / pouce

échecTrès difficile ou échec

unilatéral

Lent ou maladresseavec 4ème ou 5ème doigt

bilatérale

Lent d’un côté ouSyncinésies controlat oumaladresse avec 4ème ou

5ème doigt unilatérale

Réussie, rapide

écrire son nom (tenue du stylo)

Dystonie majeure(prise de posture…)

Blocage d’au moins unearticulation (poignet ou

coude) : dystoniemodérée ; ou très

mauvaise préhension

Tenue crispée du stylo oupouce et/ou index

atypiqueLent ou maladroit Ecriture rapide et liée

gonfler les joues échecArrive à peine à gonfler

les joues, gonfle malGonfle les joues mais

incomplet

Gonfle les joues maisne maintient pas l’air

dans la bouche

Joues bien gonfléesavec continence de la

bouche

• validation du protocole et de la grille d’évaluation chez des témoinssujet adulte sainenfant de 4 et de 5 anspatient déficient mental non ARX

PROTOCOLE EXPERIMENTAL: ANALYSE DES DONNEES (2)

• cotation de chacun des 28 items par deux neuropédiatresà partir de la relecture des séquences vidéo

• sélection de 15 items les plus pertinents- les plus sensibles (scores moyens inférieurs à 2) - les plus discriminants au sein de la population

(degré de sévérité)

Praxies gestuelles - manœuvre d’opposition des doigts / pouce - alternance paume / dos de la main* - marionnettes* - empiler 8 cubes - attraper un petit tube entre le pouce et le 5ème doigt* - écrire son nom… (tenue du stylo)* - découper (préhension, utilisation et lâchage des ciseaux) - boire un verre d’eau - boutonner / déboutonner* - lacer ses chaussures*

Praxies buccales - gonfler les joues* - faire des bisous* - pointer la langue aux 4 points cardinaux - dénommer 16 images (articulation)* - répéter une phrase (nombre de syllabes reconnaissables)*

• analyse séparée des deux groupes de patients;duplication 24pb / mutations putatives

Résultats

Données néonatales

Pas de spécificité

Données développementales

Intérêt du traitement chirurgical (transposition des canaux salivaires)

Type de premier signe identifié par les parents Proportion de patients (%)

Préhension particulière 40 %

Retard postural 20 %

Retard de langage 30 %

Spasmes infantiles 10 %

RésultatsPremier signe

« il avait juste la pince,

les trois autres doigts l’encombraient et restaient pliés  »

la “ pince à trois doigts ”

« n’utilisait pas les 4ème et 5ème doigts » 

« il n'utilise que le pouce et l'index pour prendre un objet,

les 4ème et 5ème doigts étant repliés  »

Examen cliniqueRésultats

- « typique » dans 60 %

- très maladroite dans 30 %

Trouble de la préhension : 90 %

Discrète à modérée dans 40 %

importante voire majeure dans 60 % Discrète à modérée dans 18 %importante à majeure dans 82 %

Données neuropsychologiques

QI

Autonomie: 70% ont une activité professionnelle

Résultats de l ’étude filmée

Formes très dystoniques

Formes discrètes

Formes avec dyspraxie bucco-linguale prédominante

Formes avec dyspraxiegestuelle prédominante

Formes bipolaires

Au total

• particularités morphologiques

• retard mental modéré, très homogène

• profil adaptatif plus dispersé

• dyspraxie gestuelle / dystonie

• dyspraxie bucco-linguale

• épilepsie : 30 %

• syndrome de West : 10 %

Proposition de suivi clinique (ARX)

• suivi pédiatrique (statique, ORL, ophtalmologique…)

• rééducation bucco-linguale précoce (articulation et bavage)

• technique chirurgicale (incontinence salivaire très particulière)?

• être sensibilisé à l’épilepsie et notamment au syndrome de Westafin de permettre un traitement précoce

Projets• diffusion de l’information auprès des professionnels

• évaluation des praxies buccolinguales et gestuelles chez d ’autres causes de RM (en cours)

lié au chromosome X

IRM fonctionnelle

Etude des réseaux neuronauxApproche en imagerie cérébrale

Etude des Mécanismes cognitifs Approche neuropsychologique

Génétique (biologie moléculaire):groupes homogènes de patients

Rab-GDI ARX

IRM morphométrique

Imagerie en tenseur de diffusion

Paradigmes en comportemental

Retard mental

Perspectives

RemerciementsAux patients et à leurs famillesAssociation XtraordinaireVincent DES PORTESClaude MORAINEGérald BUSSY, Silvia SACCO, Emanuelle TAUPIACLisa BAVOUXtoute la famille PERREYON (tout particulièrement Cécile et Baptiste) Tous les cliniciens ayant participé à l’étude:Stéphanie MARIGNER,Jean-Claude LAMBERT, Didier LACOMBE, Anne DE SAINT MARTIN et Vincent LAUGEL, Bruno LEHEUP, Gérard PONSOT,Catherine CHIRON, Brigitte GILBERT-DUSSARDIER, Eric BIETH,Isabelle MORTEMOUSSE, Didier KAUFFMANN, D BRIOT, D BLANCHARD-BOUHAJJA, et tous les autresA tous les généticiens des laboratoires de biologie moléculaires :Karine POIRIER, Thierry BIENVENU, Mireille COSSEE, Christophe PHILIPPE, Isabelle SOUVILLE, Caroline ROORYCK-TAMBOA Brigitte RAVISA la Fondation Jérôme Lejeune Aux Hospices Civils de Lyon Aux médecins du service d’épileptologie pédiatrique