http://www.pwcf.org/wp-content/uploads/2012/12/Genetics-of-PWS-Spanish.pdfEtiopatogeniaPara comprender la gentica del SPW, primero hay que tener una base de que son los genes y cromosomas. Los cromosomas son estructuras minsculas presentes en casi todas las clulas de nuestro cuerpo. Ellos son paquetes de genes que heredamos de nuestros padres. Los genes contienen todas las instrucciones en detalle que nuestro cuerpo necesita para crecer, desarrollarse y funcionar adecuadamentenuestro ADN. Los cambios que ocurren en el sndrome de Prader Willi se producen en el cromosoma n 15. Prader Willi, producirn muchos cambios en el modo en el que el beb funciona y se desarrolla. Mientras que muchos desrdenes genticos son hereditarios (trasmitidos de padres a hijos) y son causados por cambios a nivel de un gen, Prader Willi es ms complejo.Algunos de nuestros genes deben venir de un padre especfico para poder funcionar (normalmente los genes funcionan no importa de qu padre vengan). A estos genes se los llama improntasellos se activan o no dependiendo de si viene de pap o mam. En la zona que los cientficos llaman regin Prader Willi del cromosoma 15 (zona donde se produce la delecin) existen dos o ms genes que deben venir del padre para que se activen y funcionen. En el sndrome de Prader Willi estos genes tan importantes o no estn o no estn correctamente imprentados, en el cromosoma que vino del padre.En la misma zona del cromosoma 15q11-13, tambin hay un gen que debe provenir de la madre para que se active. Cuando este gen no est o no est correctamente imprentado en el cromosoma 15 que proviene de la madre, esto resulta en un sndrome diferente que se llama sndrome de Angelman (AS). Gracias a este descubrimiento se pudieron explicar los casos de personas con delecin del cromosoma 15 y que no tenan caractersticas del SPW - eso era porque la delecin estaba en el cromosoma 15 procedente de la madre. Porque los defectos genticos ocurren en la misma regin del cromosoma 15 en los sndromes de PW y AS, pero en el caso de PW, en el cromosoma 15 proveniente del padre y en AS en el proveniente de la madre, estos sndromes son a veces llamados hermanos, aunque sus caractersticas no son parecidas.

Las tres formas genticas del sndrome Prader willi (SPW)Aunque todos los casos de SPW se deben a que el beb no recibi los genes activos de una zona especfica del cromosoma 15 del padre, hay tres formas diferentes de que esto ocurra. Delecin Paterna - cerca del 70% de todos los casos de SPW - Es la forma ms comn de SPW, en la que parte del cromosoma del nio, heredado el padre, est ausente. En algunos casos esta zona que no est, que ha desaparecido (delecin) es suficientemente grande para ser vista a nivel microscpico, en otros casos es muy pequea, pero puede ser detectada con un estudio llamado FISH (ver Tests, ms abajo). Generalmente las deleciones ocurren sin motivo alguno, y no existe riesgo de que se repita en otros embarazos. No hay nada que el padre haya o no haya hecho para que esto ocurra y no hay modo de prevenirlo. En casos raros donde un pedacito extremadamente pequeo se ha perdido o cuando hay un cambio cromosmico como una translocacin, la familia podra tener otro hijo con sndrome de Prader Willi. (En una translocacin, parte de un cromosoma se desprende y se une a otro cromosoma). Es especialmente importante que estas familias sean estudiadas y asesoradas.Disoma uniparental materna (DUP) - cerca de 25% de los casos - En esta forma menos comn, el beb hereda ambas copias del cromosoma 15 de uno de los progenitoresla madre. (Uni parental, significa de un padre; y disoma significa dos cromosomas). En estos casos el beb generalmente comienza su desarrollo con 3 copias del cromosoma 15 (condicin llamada (trisoma 15), porque por alguna razn haba un cromosoma 15 de ms en el vulo materno. A lo largo del desarrollo de ese beb uno de los cromosomas 15 se pierdeel que provena del padre. El resultado tiene el mismo efecto que una delecin: y es que el nio no tiene los dos o ms genes imprentados que deben provenir del padre para que se expresen (para que funcionen). Aunque existen dos copias del cromosoma 15 de la madre, los genes de la regin SPW estn imprentados o programados para no actuar o no expresarse cuando provienen de la madre. Como el error en este caso comienza con un cromosoma extra de la madre y este tipo de errores es ms frecuente en las madres mayores, este tipo de SPW es ms frecuente en hijos de madres mayores. Esto es poco probable (y an no se ha descrito) que ocurra un segundo caso en la misma familia. Cuando un nio hereda ambos cromosomas 15 de la madre existe la posibilidad de que el mismo tenga otros problemas genticos agregados.Mutacin de Impronta - menos del 5% de los casos. En casos muy raros, los genes del padre de la zona SPW del cromosoma 15 estn presentes, pero no se trabajan porque el proceso de impronta que normalmente los activa no funcion. El proceso de impronta est controlado por un minsculo centro de control en el cromosoma 15 y est en la misma zona de los genes importantes. Cuando hay una mutacin (cambio) que afecta esta zona de control, no se produce la impronta y los genes paternos de esa zona no actan, como deberan. Una mutacin puede aparecer de repente o puede estar presente en el cromosoma del padre que este hered de su madre. Si el padre del nio hered esa mutacin de su madre, l no tendra SPW (porque se trata del cromosoma 15 materno), pero el padre podra pasarlo a su hijo/a y en este caso existe un riesgo del 50% de que un hijo/a de l pueda heredar esa delecin y tener el SPW. Los hermanos del padre tambin podran ser portadores de esa delecin y pasrsela a sus hijos.

Glosario1.- Impronta Gentica: En la impronta gentica, un gen se expresa dependiendo del sexo del progenitor que lo haya transmitido. En algunos casos, los genes impresos se expresan cuando se heredan de la madre, en otros casos cuando se heredan del padre. A diferencia de las mutaciones genticas (que pueden afectar la capacidad de que los genes heredados se expresen), la impronta gentica no afecta la secuencia de ADN en s. La impronta gentica modula la expresin de los genes por la modificacin qumica del ADN y/o la modificacin de la estructura de la cromatina. A menudo, la impronta gentica hace que un gen se exprese slo en el cromosoma heredado de una de los padres.2.- Delecin: un tipo deanomala estructural de los cromosomas. Es la prdida de segmentos de un cromosoma o de una cantidad muy pequea de material que puede incluir solo un gen.

CASOS CLNICOSCASOS CLNICOSPaciente 1. PMV: nia de 12 aos de edad, hija de padres jvenes y sanos, sin antecedentes de condicin similar en la familia. Desde su nacimiento present marcada hipotona muscular que dificultaba su respiracin y alimentacin, debiendo ser repetidamente hospitalizada por complicaciones pulmonares. El diagnstico de SPW se plante en los primeros meses de vida y confirmado mediante estudio cromosmico; su cariotipo es 46,XX,del (15)(q11q13). La hipotona mejor parcialmente despus de los 2 aos y, con ello, sus complicaciones respiratorias y su capacidad para alimentarse, con una ganancia de peso progresiva hasta la obesidad. Su desarrollo psicomotor fue lento y en la actualidad tiene un retardo mental leve. Su crecimiento ha sido subnormal. Clnicamente ella presenta los 7 criterios mayores y 6 de los menores para el diagnstico.A la edad de 10 aos su estatura era 127,5 cm (centil 5) y su peso 33,5 kg (centil 60). El ndice de masa corporal (IMC) era 20,6 (centil 90). Estaba iniciando su pubarquia, pero no haba otros signos de pubertad. La edad sea era equivalente a 9 aos.La GH mxima con estmulo de clonidina alcanz a 2,6 ng/mL. La IGF-1 fue 140 ng/mL(-1,0 DS) y la IGFBP3 fue 2,2 mg/L (-2,0 DS). Su glicemia en ayunas fue 79 mg/dL.En esa poca sus padres fueron informados sobre los resultados del uso de GH en el SPW publicados en la literatura reciente y decidieron iniciar el tratamiento con 4,0 U diarias (3,4 U/m2/da), el que se ha mantenido a la fecha.A los 12 aos su estatura era 148,2 cm (centil 25) y su peso 38,7 kg (centil 60). El correspondiente IMC fue 17,7 (centil 35). Se comprob un discreto aumento de su pubarquia, pero no haba desarrollo mamario. La edad sea equivala a 12 aos. La IGF-1 haba aumentado a 421 ng/mL (+ 0,5 DS) y la glicemia se mantena normal (92 mg/dL).En resumen, la paciente creci 20,7 cm y aument slo 5,2 kg de peso en 2 aos de tratamiento, el que ha sido bien tolerado. La obesidad ha disminuido considerablemente y su fuerza muscular y agilidad han mejorado en forma significativa y segn los padres, est ms alerta y participativa en la vida familiar y escolar.Paciente 2. JCM: nia de 13 aos y 9 meses que naci con un meningocele lumbar, el que fue operado en el perodo neonatal. Present hipotona muscular importante, retardo del desarrollo psicomotor y obesidad. El diagnstico de SPW se plante durante el primer ao de vida por sus caractersticas fsicas; en la actualidad ella presenta 7 de los 7 criterios mayores, y 9 de los 11 criterios menores descritos por Holm para el diagnstico. Tena adems una escoliosis que estaba en tratamiento ortopdico. Un cariotipo convencional realizado al ao de edad fue normal; no se han realizado estudios moleculares por renuencia de los padres, stos jvenes y sanos, con 3 hermanos sanos y otro con sndrome de Down. No haba otros antecedentes mrbidos en la familia.A la edad de 11 aos 8 meses los padres decidieron tratarla con GH. En ese momento su estatura era 128 cm (muy por debajo del centil 3) y su peso era 41,6 kg (centil 90), con un IMC de 25,4 (sobre el centil 97). No haba signos de desarrollo puberal y la edad sea del momento era equivalente a 10 aos. La GH mxima con estmulo de clonidina fue 1,1 ng/mL. La IGF-1 fue 83 ng/mL (-2,5 DS) y la IGFBP3 fue 3,3 mg/L (-2,5 DS). Una prueba de tolerancia a la glucosa oral fue normal.Despus de dos aos de tratamiento con GH en dosis de 4 U diarias (3,6 U/m2/da) y a una edad de 13 aos 9 meses, su estatura lleg a 146 cm (centil 3), con un peso de 42,2 kg (centil 75) e IMC de 19,8 (centil 40). Aparecieron los primeros signos de pubertad, la que est en etapa II de Tanner y su edad sea equivale a 11 aos 3 meses.Bajo tratamiento, la IGF-1 fue 229 ng/mL (-1,0 DS) y la IGFBP3 fue 3,3 mg/L (-0,5 DS). La glicemia e insulinemia fueron normales, de 89 mg/dL y 5,8 uU/mL respectivamente.En resumen la paciente creci 18 cm y gan slo 0,6 kg de peso en 2 aos, aprecindose una gran disminucin de su obesidad, con notoria mejora de su fuerza muscular y actividad fsica. Ha habido parcial mejora de su escoliosis con el tratamiento ortopdico.