estudio de factores clÍnicos, hallazgos de …
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TESIS DOCTORAL:
ESTUDIO DE FACTORES CLÍNICOS, HALLAZGOS DE
TOMOGRAFÍA DE COHERENCIA ÓPTICA Y
BIOMARCADORES COMO FACTORES PRONÓSTICOS
EN EL EDEMA MACULAR SECUNDARIO A UVEÍTIS NO
INFECCIOSA
Memoria presentada por Jessica Matas Fassi para optar al grado de doctora por la
Universitat de Barcelona
Dirigida por:
Dr. Alfredo Adán
Dr. Víctor Llorens
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3
Pels meus pares
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Trabajo realizado con el siguiente proyecto de financiación pública competitiva:
Ministerio de Economía, Industria y Competitividad, Instituto de Salud Carlos III, cofinanciado por
el Consejo Regional Europeo Fondo de Desarrollo. Número de identificación: PI13 / 02148.
Investigador principal: Alfredo Adán.
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Dn. Victor Llorens Belles, doctor en medicina, especialista en oftalmologia en el Instituto Clínico
de Oftalmología del Hospital Clinico de Barcelona,
CERTIFICA:
Que Da. Jessica Matas Fassi, licenciada en medicina y especialista en oftalmología, ha trabajado
bajo mi co-dirección con sumo esmero e interés, en la adquisición, procesamiento, análisis y
divulgación de los datos que se exponen ante el tribunal en el presente trabajo, titulado:
ESTUDIO DE FACTORES CLINICOS, HALLAZGOS DE TOMOGRAFÍA DE
COHERENCIA ÓPTICA Y BIOMARCADORES COMO FACTORES PRONÓSTICOS EN
EL EDEMA MACULAR SECUNDARIO A UVEÍTIS NO INFECCIOSA.
Estudio que termina en el día de la fecha con todo aprovechamiento, habiéndolo revisado el que
suscribe y estando conforme con su presentación para ser juzgado como tesis doctoral.
Y, para que así conste a todos los efectos, firmo la presente en
Portland, OR, a 11 de febrero del 2019.
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Dn. Alfredo Adán Civera, Doctor en Medicina y Director del Instituto Clínico de Oftalmología del
Hospital Clinico de Barcelona,
CERTIFICA:
Que Da. Jessica Matas Fassi, licenciada en medicina y especialista en oftalmología, ha trabajado
bajo mi co-dirección con sumo esmero e interés, en la adquisición, procesamiento, análisis y
divulgación de los datos que se exponen ante el tribunal en el presente trabajo, titulado:
ESTUDIO DE FACTORES CLÍNICOS, HALLAZGOS DE TOMOGRAFÍA DE
COHERENCIA ÓPTICA Y BIOMARCADORES COMO FACTORES PRONÓSTICOS EN
EL EDEMA MACULAR SECUNDARIO A UVEÍTIS NO INFECCIOSA.
Estudio que termina en el día de la fecha con todo aprovechamiento, habiéndolo revisado el que
suscribe y estando conforme con su presentación para ser juzgado como tesis doctoral.
Y, para que así conste a todos los efectos, firmo la presente en
Barcelona, a 12 de febrero del 2019.
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AGRADECIMIENTOS
Quisiera agradecer la ayuda recibida y el apoyo a aquellas personas que han contribuido en la realización de
este trabajo, y a los que de una u otra forma han intervenido y hecho posible esta tesis.
Especialmente, quisiera agradecer a los directores de tesis, al Dr. Alfredo Adán y al Dr. Víctor Llorens, su
apoyo, ayuda, y consejos, y sobretodo, su motivación, que me impulsó a llevar a cabo este proyecto.
A los miembros del Institut Clínic d’Oftalmologia (ICOF): adjuntos, residentes, enfermeras, administrativos,
auxiliares…, por su cariño y ayuda durante mi trayectoria en el Hospital, sin vosotros no hubiera sido
posible.
A todos los miembros del equipo del IDIBAPS de Inflamación Ocular, por los momentos compartidos,
especialmente al Dr. Alfredo Adán por su confianza en mí.
A Blanca Molins, por la dedicación y el apoyo en la realización de este proyecto.
A Cristina Esquinas, por su entusiasmo y contribución.
A los compañeros Álex Fonollosa y David Díaz Valle, por su colaboración y ayuda en el proyecto desde el
inicio.
A Santiago Ortiz, por todo lo que me enseña diariamente.
A Núria Degollada, por su ayuda durante la realización del proyecto.
A los pacientes, por enseñarme cada día, porque sin vosotros no tendría sentido. Gracias por impulsarme a
estudiar y a aprender para ser mejor cada día.
A los amigos y amigas que, con su alegría y cariño, están siempre a mi lado.
A Carme y James, thank you very much for your review, but most of all, thanks for all the shared moments.
A mis padres, por vuestro amor incondicional y por creer siempre en mi.
A mi familia, por enseñarme a vivir y por vuestro cariño.
A Xavi, pel teu amor, t’adoro.
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ÍNDICE
A. ABREVIATURAS __________________________________________________________ 11
B. JUSTIFICACIÓN __________________________________________________________ 15
C. HIPÓTESIS_______________________________________________________________ 19
D. OBJETIVOS ______________________________________________________________ 23
E. INTRODUCCIÓN __________________________________________________________ 27
1. UVEÍTIS _________________________________________________________________ 29 1.1 Prevalencia __________________________________________________________________ 29
1.2 Complicaciones ______________________________________________________________ 29
2. EDEMA MACULAR UVEÍTICO _____________________________________________ 30
2.1 Prevalencia __________________________________________________________________ 30
2.2 Patogenia ___________________________________________________________________ 31
2.3 Factores de riesgo ____________________________________________________________ 32 2.4 Manifestaciones clínicas _______________________________________________________ 32
2.5 Factores pronósticos __________________________________________________________ 32
2.6 Diagnóstico __________________________________________________________________ 33 2.6.1 Gradación de la inflamación __________________________________________________________ 33 2.6.2 Evaluación del edema macular _________________________________________________________ 34 2.6.3 Tomografía de coherencia óptica _______________________________________________________ 35
2.7 Tratamiento _________________________________________________________________ 39 2.7.1 Tratamiento del edema macular uveítico _________________________________________________ 41
3. INFLAMACIÓN OCULAR __________________________________________________ 45 3.1 Privilegio inmune _____________________________________________________________ 45
3.2 Patogenia de las uveítis autoinmunes _____________________________________________ 45
3.3 Modelos experimentales de uveítis _______________________________________________ 46
3.4 Citoquinas y quimiocinas ______________________________________________________ 46
3.5 Expresión de citoquinas y quimiocinas en el ojo ____________________________________ 48 3.5.1 Células T CD4+ autorreactivas efectoras _________________________________________________ 48 3.5.2 Células Th1 y citoquinas en uveítis (IFN-g e IL-12) ________________________________________ 49 3.5.3 Th2 y citoquinas asociadas a Th2 (IL-4, IL-10, IL-13 e IL-19) ________________________________ 49 3.5.4 Citoquinas ligadas a Th17 (IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22, e IL-23) ____________________________ 50 3.5.5 Balance entre respuesta Th1/Th17 ______________________________________________________ 50 3.5.6 Otras citoquinas inflamatorias _________________________________________________________ 50 3.5.7 Citoquinas reguladoras y antiinflamatorias _______________________________________________ 51 3.5.8 CD4+Foxp3+ ______________________________________________________________________ 52 3.5.9 Somatostatina ______________________________________________________________________ 52
3.6 Etiopatogenia y citoquinas relacionadas con el EMU _______________________________ 53
F. MATERIAL Y MÉTODOS ___________________________________________________ 55
1.DISEÑO ________________________________________________________________ 57
2.SUJETOS _______________________________________________________________ 57
3.CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN ________________________________ 58
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4.ASPECTOS ÉTICOS ______________________________________________________ 58
5.EXÁMENES OFTALMOLÓGICOS__________________________________________ 59
6.DETERMINACIÓN DE CITOQUINAS ______________________________________ 60
7.DETERMINACIÓN DE LINFOCITOS T REGULADORES ______________________ 61
8.VARIABLES ____________________________________________________________ 61
9.CÁLCULO DEL TAMAÑO MUESTRAL _____________________________________ 62
10.ANÁLISIS ESTADÍSTICO ________________________________________________ 62
G. RESULTADOS ____________________________________________________________ 65
1. Análisis de factores clínicos, demográficos y oftalmológicos (funcionales y estructurales) en pacientes con EMU. En concreto, factores de imagen dependientes de las modificaciones estructurales medidas por SD-OCT. ______________________________________________ 67 1.1 Datos demográficos ___________________________________________________________ 69
1.2 Pronóstico funcional y anatómico _______________________________________________ 72 1.2.1 Factores clínicos asociados con pronóstico favorable _______________________________________ 74 1.2.2 Parámetros de OCT asociados con pronóstico favorable _____________________________________ 75
2. Determinación de los niveles plasmáticos de TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, VEGF y MCP-1, y de los niveles circulantes de Tregs, en los pacientes con EMU y su relación con el pronóstico anatómico _________________________________________________________ 77 2.1 Determinación de los niveles séricos de citoquinas __________________________________ 79
2.1.1 Muestra __________________________________________________________________________ 79 2.1.2 Niveles de citoquinas ________________________________________________________________ 80 2.1.3 Comparación de los niveles de citoquinas basales entre el grupo control y los pacientes con EMU ____ 82
2.2 Patrón de citoquinas y niveles de Tregs en pacientes con EMU _______________________ 85 2.2.1 Muestra __________________________________________________________________________ 85 2.2.2 Evolución de los niveles de citoquinas y de linfocitos Tregs __________________________________ 85 2.2.3 Citoquinas asociadas con el pronóstico anatómico favorable del EMU__________________________ 87
H. DISCUSIÓN ______________________________________________________________ 89
I. CONCLUSIONES __________________________________________________________ 99
J. BIBLIOGRAFÍA __________________________________________________________ 103
K. ANEXOS ________________________________________________________________ 119
1. Publicaciones y comunicaciones relacionadas con este trabajo _____________________ 121 1.1 Comunicaciones ______________________________________________________________ 121
1.2 Publicaciones _________________________________________________________________ 121
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A. ABREVIATURAS
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Abreviaturas
AF: Angiografía fluoresceínica
Ag: Antígeno
AIJ: Artritis idiopática juvenil
AINE’s: Antiinflamatorios no esteroideos
AV: Agudeza visual
AVmc: Agudeza visual mejor corregida
BHR: Barrera hematorretiniana
CD: Células dendríticas
COR: Curva de característica operativa del receptor
DE: Desviación estándar
DSR: Desprendimiento seroso retiniano
EDI-OCT: Enhanced depth imaging-optical coherence tomography (tomografía de coherencia
óptica de imagen de profundidad mejorada)
EM: Edema Macular
EMD: Edema macular difuso
EMQ: Edema macular quístico
EMU: Edema macular uveítico
EPR: Epitelio pigmentario de la retina
Foxp3: Factor Forkhead Box P3
FSR: Fluido subretiniano
GFC: Grosor foveal central
HLA: Haplotipos de antígeno leucocitario humano
IC: Intervalo de confianza
IFN: Interferón
IL: Interleuquina
IRBP: Proteína interfotorreceptor retinoide de unión
IRVAN: Vasculitis idiopática retiniana, aneurismas, y neuroretinitis
IVM: Interfase vitreomacular
Linfoticos Tregs: Linfocitos T reguladores
LogMar: Logaritmo mínimo ángulo de resolución
MCP-1: Proteína quimiotáctica de monocitos-1
MER: Membrana epirretiniana
OCT: Tomografía de coherencia óptica
OR: Odd ratio
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Abreviaturas
PBMC: Fracción de células mononucleares de sangre periférica
PIO: Presión intraocular
RNS: Retina neurosensorial
SD-OCT: Tomografía de coherencia óptica de dominio espectral
SI/SE: Segmentos internos y externos
SPHO: Síndrome de presunta histoplasmosis ocular
SS-OCT: Swept-source optical coherence tomography
SST: Somatostatina
SUN: The Standardization of Uveitis Nomenclature
TCA: Triamcinolona
TD-OCT: Tomografía de coherencia óptica de dominio tiempo
TGFs: Factores de crecimiento transformantes
Th: T-Helper
TNF-a: Factor de necrosis tumoral-alfa
UAE: Uveítis autoinmune experimental
VEGF: Factor de crecimiento del endotelio vascular
VM: Volumen macular
VPP: Vitrectomía pars plana
VKH: Vogt-Koyanagi-Harada
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B. JUSTIFICACIÓN
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Justificación
Las uveítis representan el 5-20% de ceguera legal en España, y constituyen la tercera causa de ceguera
legal. Afectan principalmente a población joven (20-40 años) con una vida laboral activa, lo que
conlleva una importante carga socioeconómica. La principal causa de pérdida de agudeza visual (AV)
en pacientes con uveítis es el edema macular (EM). La incidencia de EM difiere en relación con la
etiología, el tipo, y la localización anatómica de la uveítis, aunque se asocia con mayor frecuencia a
las formas de localización intermedia y posterior. El EM está presente en un 33 % de pacientes con
uveítis, y es el responsable de la pérdida de AV en el 59 % de pacientes con panuveítis y el 85 % de
pacientes con uveítis intermedia. La patogénesis del EM secundario a uveítis no se conoce
completamente, aunque de forma general es el resultado de la disfunción o lesión de la barrera
hematorretiniana (BHR) interna a nivel de los capilares retinianos. No obstante, es posible que
coexista una disfunción en la BHR externa en algunos casos, dando lugar al acúmulo de fluido en el
espacio subretiniano macular. Se han involucrado en su etiopatogenia varias citoquinas
proinflamatorias, como la interleuquina-6 (IL-6), la IL-8 y el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α).
De hecho, se han observado niveles elevados de estas citoquinas tanto en suero como en humor
acuoso en pacientes con EM uveítico (EMU). Otros factores, como el factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF), podrían jugar un papel ya que se han hallado concentraciones elevadas de VEGF
en humor acuoso de pacientes con EMU. Por otro lado, en los últimos años ha crecido el interés del
papel de los linfocitos T reguladores (Tregs) como marcadores de actividad y moduladores de los
linfocitos T autorreactivos en uveítis y otras enfermedades inflamatorias. Varios estudios han
demostrado alteraciones y disminuciones en la población de linfocitos Tregs en pacientes con uveítis.
Además, en modelos experimentales de uveítis, la transferencia adoptiva de linfocitos Tregs ha
resultado en una mayor protección contra la inflamación intraocular.
En el presente estudio, se investiga a través del estudio de citoquinas y de linfocitos Tregs, posibles
dianas terapéuticas y biomarcadores de actividad y severidad de la enfermedad.
Asimismo, para el manejo y diagnóstico de varias enfermedades oculares, la tomografía de
coherencia óptica (OCT) es actualmente la técnica más utilizada para evaluar las características
morfológicas de la mácula. En este estudio se profundiza en marcadores de imagen no invasivos a
través de la OCT de dominio espectral (SD-OCT), como herramienta pronóstica en el EM asociado
a uveítis.
En consecuencia, con el estudio integral de los factores pronósticos relacionados con el EMU se
podrían determinar tratamientos más precoces y selectivos que podrían tener un impacto sobre los
pacientes. Actualmente, tampoco se conocen con exactitud los mecanismos de acción de los nuevos
fármacos biológicos utilizados. Se ha visto que los mecanismos de acción de estos fármacos
18
Justificación
conocidos a raíz de su uso en otras enfermedades autoinmunes no explican su eficacia clínica en las
uveítis no infecciosas. Por este motivo, su acción sobre el sistema inmune de los pacientes con uveítis
no infecciosa permanece desconocido. La identificación de los marcadores de inflamación que mejor
se asocian con la actividad clínica podría también servir como base para la búsqueda de nuevas dianas
terapéuticas.
La caracterización integral de datos demográficos, clínicos, anatómicos y serológicos en pacientes
con EMU es una aproximación novedosa a esta patología y que, potencialmente, puede iniciar
múltiples líneas de investigación en un futuro próximo. Un mejor conocimiento de las causas y de
los factores predictores del pronóstico en estos pacientes, permitiría utilizar terapias farmacológicas
más selectivas y eficientes que mejorarían el pronóstico visual y anatómico a largo plazo.
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C. HIPÓTESIS
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Hipótesis
Existen factores clínicos, de imagen medidos por tomografía de coherencia óptica espectral,
e inmunológicos, que podrían ser predictores del pronóstico visual y anatómico en pacientes
con edema macular secundario a uveítis no infecciosa. El conocimiento de factores clínicos
y de imagen, y la cuantificación de citoquinas y de linfocitos T reguladores en sangre,
permitiría identificar pacientes con edema macular uveítico subsidiarios de tratamientos más
intensivos según el pronóstico.
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D. OBJETIVOS
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Objetivos
OBJETIVO PRINCIPAL:
El objetivo principal es identificar factores predictores del pronóstico visual y anatómico en
pacientes con edema macular secundario a uveítis no infecciosa.
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
1. Análisis de factores demográficos, clínicos y oftalmológicos (funcionales y estructurales) en
pacientes con edema macular secundario a uveítis no infecciosa. En concreto, factores de
imagen dependientes de las modificaciones estructurales medidas por tomografía de
coherencia óptica espectral.
2. Determinación de los niveles plasmáticos de TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, MCP-
1, y VEGF, y de los niveles circulantes de linfocitos T reguladores, en pacientes con edema
macular uveítico y su relación con el pronóstico.
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E. INTRODUCCIÓN
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Introducción
1. UVEÍTIS
El término uveítis se define como una inflamación (de ahí la terminación –itis) de la úvea (del
vocabulario latino uva que significa “uva”). Se aplica a todo proceso inflamatorio del tracto uveal
(iris, cuerpo ciliar, coroides) que en ocasiones involucra a otras estructuras vecinas como el
trabeculum, la retina, el cuerpo vítreo, el endotelio corneal y la papila. Además de la frecuente
imprecisión de los límites anatómicos del proceso inflamatorio, existe una gran heterogeneidad en su
expresión clínica y una amplia gama de enfermedades asociadas. Por lo tanto, cuando hablamos de
uveítis hacemos referencia a cualquier proceso inflamatorio intraocular. Las uveítis incluyen
múltiples enfermedades, algunas de las cuales están causadas directamente por agentes infecciosos,
y otras parecen ser inmunomediadas, en ocasiones asociadas con enfermedades sistémicas, mientras
que en otros casos están limitadas al globo ocular.
1.1 Prevalencia
La incidencia anual estimada de uveítis es de 17-52 casos por 100.000 habitantes (1), en los Estados
Unidos se calcula de unos 200 casos por 100.000 habitantes y año (2).La prevalencia es
aproximadamente de 38-714 por 100.000 (1) y oscila según los diferentes estudios entre 70 y 140 por
100.000 habitantes (3)(4).
Se pueden desarrollar en cualquier grupo de edad, pero los adultos, entre 20 y 60 años, son los más
comúnmente afectados (3)(4)(5)(6). Según el sexo, existe una prevalencia mayor en mujeres, con un
ratio mujeres / hombres de 0.68-0.95 (7)(8)(9)(10), con algunas excepciones (mujeres / hombres 1.06-
1.08) (11)(12)(13). Sin embargo, algunas entidades de uveítis afectan más a un determinado grupo,
como las uveítis asociadas a haplotipo antígeno leucocitario humano-B27+ (HLA-B27+) que son más
típicas del sexo masculino, o las uveítis crónicas asociadas a la artritis idiopática juvenil (AIJ) que
son más frecuentes en el sexo femenino. Además, la AIJ se presenta típicamente en la infancia,
mientras que la coroidopatía tipo Birdshot o el linfoma intraocular son más frecuentes en edad
avanzada. Hay enfermedades que son claramente más prevalentes en determinadas razas. En
americanos de raza negra es más frecuente la sarcoidosis, mientras que en americanos nativos y en
orientales lo es el síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH). También el síndrome de Behçet
predomina en países mediterráneos y en Japón y, en caucásicos es más frecuente el síndrome de
presunta histoplasmosis ocular (SPHO) (14).
Las uveítis representan la cuarta causa de ceguera legal en pacientes entre 20 y 60 años (15), y el 5-
20% de ceguera legal en Estados Unidos y en Europa (16)(1). En países desarrollados representan la
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Introducción
quinta causa de ceguera en el total de la población, representando el 10-15% de casos de ceguera total
(definición del World Health Authority), y más del 20% de las cegueras legales (16), con un coste
anual de 242,6 millones de dólares sólo en Estados Unidos. En España, son la tercera causa de ceguera
legal, y afectan principalmente a población joven con una vida laboral activa, lo que conlleva una
importante carga socioeconómica para el sistema sanitario (datos de registro de afiliados a la ONCE
en España 2010).
1.2 Complicaciones Las complicaciones secundarias a uveítis pueden dar lugar a ceguera y son causa de morbilidad ocular
importante, con una incidencia según la serie de casos del 25 % (17) al 50% (16). Pueden causar
alteraciones visuales severas, tales como EM, catarata, glaucoma, lesiones maculares y del nervio
óptico, y anomalías vasculares retinianas o desprendimiento de retina (17). En las panuveítis se ha
descrito mayor tasa de complicaciones de peor pronóstico (16), y también en pacientes con
inflamación sin respuesta a tratamiento o que cursan con episodios recurrentes de uveítis (17).
2. EDEMA MACULAR UVEÍTICO El EMU es una acumulación de fluido en la mácula como consecuencia de la rotura de la BHR interna
y externa a causa de una exposición prolongada a inflamación intraocular (18). Es una complicación
común en pacientes con uveítis y representa una causa importante de pérdida de AV
(19)(20)(21)(22)(23).
2.1 Prevalencia
El EMU es la principal causa de pérdida de visión en uveítis (15)(19). En un estudio realizado en un
centro terciario de uveítis, el EMU representó el 41% de causa de comorbilidad visual y el 29% de
ceguera (16)(21).
El EMU clínicamente significativo se desarrolla en el 30% de los pacientes con uveítis. La incidencia
varía según la localización anatómica de las uveítis (16)(24), en uveítis intermedias y panuveítis
existe mayor incidencia de EMU (60 y 66%, respectivamente). Según la clasificación etiológica,
algunas entidades específicas de uveítis se asocian más al desarrollo de EMU, como son la
coroidopatía de Birdshot, la sarcoidosis, la necrosis retiniana aguda (23), la pars planitis, el síndrome
31
Introducción
de Behçet y la coroiditis multifocal (19). Según la edad, los pacientes jóvenes tienen menos riesgo de
desarrollar EMU (25), y a diferencia de los pacientes adultos, el EMU no es común en niños (26). En
cuanto al sexo y la raza, no existen diferencias significativas (19).
2.2 Patogenia
Diversas hipótesis se han propuesto para explicar como diferentes enfermedades conllevan a la
formación de EMU. Los mecanismos implicados podrían ser diferentes, y entre ellos se incluyen
fuerzas mecánicas, efectos tóxicos en las células de la retina, los vasos retinianos y el epitelio
pigmentario de la retina (EPR), y liberación y difusión de mediadores inflamatorios en el ojo (18)(23).
Tras estos eventos, se produciría la salida de fluido a través de los vasos retinianos y del EPR,
acumulándose fluido en el área macular, con una distribución característica en la capa plexiforme
externa (23).
El EMU se produce, frecuentemente, como consecuencia de la inflamación intraocular crónica. Los
mediadores inflamatorios probablemente juegan un papel inicial esencial en el desarrollo del EMU.
Sin embargo, el mecanismo exacto por el que se produce no se conoce, pero parece ser que la teoría
autoinmune sería aceptable en pacientes que se han identificado como genéticamente susceptibles a
presentar uveítis. En estos sujetos, existe la formación de linfocitos T autoreactivos CD4+ con una
respuesta de citoquinas amplificada que produce rotura de la BHR externa e interna y como
consecuencia, EM. La rotura de la BHR da lugar a migración de células inflamatorias y promueve la
adhesión de moléculas y de linfocitos en los vasos retinianos endoteliales (27).
El EM causa respuesta inflamatoria y como consecuencia, liberación de mediadores que dañan el
EPR produciendo un fallo en su bomba y en el metabolismo. Esto resulta en salida de fluido a la
retina, especialmente en la mácula. El daño en los vasos retinianos contribuye a perpetuar la salida
de citoquinas y otros mediadores. En ojos con EM, el grosor macular empieza con un aumento del
volumen de las células de Müller. El aspecto esponjoso del EM, detectado por OCT, podría
representar el engrosamiento de las células de Müller en la capa plexiforme externa y en la capa de
fibras nerviosas. Los cambios quísticos se asocian a necrosis con licuefacción de las células de Müller
y las células neurales adyacentes (21). Se entiende que, la integridad de los vasos retinianos y del
EPR, es esencial para la función íntegra de la mácula. Sin embargo, la presencia de inflamación no
puede explicar la aparición arbitraria de pacientes con uveítis que desarrollan EM ni el desarrollo
crónico en algunos casos (23).
Recientemente, tras el progreso en el análisis de humor acuoso, se han podido cuantificar los niveles
de citoquinas presentes en pacientes con y sin uveítis (28)(29).
32
Introducción
2.3 Factores de riesgo
La presencia de enfermedad cardiovascular, hipertensión, hiperlipidemia, albuminuria y tabaquismo
(30) contribuyen al desarrollo de EM en diabetes mellitus y oclusiones vasculares, y en las uveítis, la
coexistencia de enfermedad cardiovascular se ha asociado con el debut precoz del EMU (31)(32). En
la uveítis, se han identificado como factores asociados al EM, la albuminuria y la edad avanzada,
independientes del tiempo de duración de la uveítis (25). Estas observaciones sugieren que la
presencia de enfermedad vascular sistémica en pacientes con EM inflamatorio podría ser factor
predisponente para el desarrollo precoz del EM (19). Podría ser que la presencia de daño en la pared
vascular, por otra causa diferente a la uveítis, aumentara la vulnerabilidad de estímulos patogénicos,
como la liberación de mediadores inflamatorios de la uveítis (23). No obstante, el uso de inhibidores
del enzima conversor de angiotensina (lisinopril), como tratamiento de la hipertensión y la
microalbuminuria, no ha resultado efecto sobre el EM crónico (33).
2.4 Manifestaciones clínicas
Las principales características clínicas del EMU incluyen distorsión y pérdida de visión (23)(34).
Recientemente, la sensibilidad al contraste, la pérdida de AV en visión cercana, y la velocidad de
lectura, se han visto afectadas en el EM (10)(35). Estas observaciones sugieren que la sensibilidad al
contraste y las funciones de lectura podrían resultar parámetros importantes en el seguimiento de
pacientes con EM. Además, los filtros amarillos tintados se ha visto que mejoran la sensibilidad al
contraste y la AV en pacientes con EM (35).
2.5 Factores pronósticos
Como factores de peor pronóstico visual en EMU se han identificado el tiempo prolongado de la
uveítis y del EMU, una área avascular foveal grande, y el desprendimiento incompleto del vítreo
posterior (36)(33)(10). Asimismo, la edad avanzada de los pacientes se ha identificado como factor
pronóstico en EMU (25); el daño en la pared vascular de personas de edad conlleva un deterioro en
la función de reabsorción del fluido a través del EPR y de la membrana de Bruch. El tabaco, se asocia
a mayor riesgo de EM en pacientes con uveítis (30), pero no se ha podido asociar a peor pronóstico
visual (21).
Como el EM es tiempo-dependiente, su pronóstico se relaciona también con la causa exacta de
inflamación. Por ejemplo, el EM en uveítis de duración limitada, como son la toxoplasmosis o los
33
Introducción
episodios de uveítis anterior aguda, mejorarían tras remitir la actividad de la enfermedad. Sin
embargo, el EM en entidades que cursan de forma crónica, como la coroidopatía de Birdshot, puede
desarrollarse de forma crónica y persistir incluso en casos con bajo grado de actividad inflamatoria
(18). Asimismo, la prevalencia de EM se asocia con más frecuencia a algunas entidades de uveítis,
como son la pars planitis, el síndrome de Behçet, la coroidopatía de Birdshot, y la coroiditis multifocal
(23).
Otros factores asociados a peor pronóstico visual son la alteración en la sensibilidad al contraste o en
la visión de colores, la cronicidad del EM, la isquemia macular y la atrofia macular (18)(23).
En un estudio reciente (21), se describió como factor de mejor respuesta al tratamiento, la presencia
de inflamación activa. También, se correlacionó la mejora visual con la disminución en células en
cámara anterior o en cavidad vítrea. En estos casos, la mejora visual se relacionó con la mejora en el
EMU, de la misma forma que la disminución en la inflamación de cámara anterior y/o vítreo. Sin
embargo, los pacientes con peor pronóstico visual fueron aquéllos sin mejora de la inflamación
inicial, aquéllos en que persistía el EM tras remisión de la inflamación inicial, y aquéllos con
marcadores de severidad en el proceso inflamatorio, como son las sinequias posteriores o la hipotonía
(21). En este mismo estudio, se identificaron otros factores de peor pronóstico en EMU como son la
presencia de copos de nieve y las uveítis posteriores (21).
En la actualidad, los factores pronósticos que permiten diferenciar los ojos con EMU con potencial
visual susceptible de mejorar, de aquellos con daño irreversible en la AV, no se conocen bien.
2.6 Diagnóstico
La historia clínica es la base del diagnóstico clínico en uveítis, puesto que nos dirigirá hacia qué
exploraciones realizar y sobre cuál es el diagnóstico de la enfermedad. Es muy importante utilizar de
forma efectiva la información para conseguir el diagnóstico más apropiado que permita el control
rápido y eficaz del proceso inflamatorio. La exploración física y oftalmológica detallada, y la
formulación de un diagnóstico diferencial, son fundamentales ante un paciente con uveítis y deben
de preceder a cualquier prueba de laboratorio. La identificación de la causa subyacente de la
enfermedad puede requerir de pruebas médicas y de laboratorio guiadas por la historia y la
exploración.
2.6.1 Gradación de la inflamación
La inflamación de las uveítis puede ser graduada por la presencia de células y flare, proteínas en
34
Introducción
cámara anterior (37), y por la presencia de células y opacidad en vítreo (38). En casos graves, puede
existir acúmulo de fibrina o acúmulo de leucocitos (hipopion) (37). La gradación de la opacidad vítrea
se basa en la facilidad para visualizar el nervio óptico y la retina posterior con el uso de un
oftalmoscopio indirecto y una lente de 20 dioptrías, y su comparación con fotos (38).
Según esta escala, se considera uveítis inactiva cuando no existe en cámara anterior ninguna o pocas
células, es decir, ≤0.5+, sin que haya un consenso de celularidad en vítreo para la inactividad. Cuando
existe un empeoramiento de 2 grados en cámara anterior (células o flare) o en vítreo (células u
opacidad), se considera uveítis activa en empeoramiento. En cambio, se considera uveítis activa en
mejoría cuando existe una disminución de la inflamación de 2 grados o disminuye hasta la
inactividad. Se asume que una uveítis está en remisión cuando cumple criterios de enfermedad
inactiva durante al menos 3 meses sin tratamiento de la enfermedad ocular (37).
A. Sinequias posteriores B. Flare, células y fibrina en cámara anterior
Figura 1. Fotografías del segmento anterior en ojos con uveítis anterior. A: sinequias posteriores;
B: fibrina, células y fibrina en cámara anterior
2.6.2 Evaluación del edema macular En pacientes con EMU, la respuesta al tratamiento se puede evaluar mediante AV, OCT y/o AF (18).
Sin embargo, algunos factores dificultan la evaluación de la respuesta terapéutica de los pacientes
con uveítis en ensayos clínicos, como son la inflamación activa, que puede variar considerablemente
entre pacientes incluidos, y la AV mejor corregida (AVmc).
En la evaluación del paciente con EM existen ciertas pruebas que pueden ser útiles para el
diagnóstico:
• AF: esta modalidad de imagen permite evaluar las complicaciones estructurales secundarias a
uveítis posteriores (39), y clasificar el EM en diferentes grados según el patrón angiográfico
35
Introducción
(40)(41). Se ha utilizado durante mucho tiempo para evaluar el patrón característico “petaloide”
de hiperfluorescencia parafoveal en ojos con EMU (42). Sin embargo, algunos estudios recientes,
demuestran que la OCT es igual o superior a la AF en el diagnóstico del EM (43)(44). Según un
estudio reciente, la OCT diagnostica EM en el 90.4% de los casos en comparación a la AF o
biomicroscopía que dan información útil en sólo el 77% y 76% respectivamente. No obstante,
aún existen discrepancias entre los hallazgos de la OCT y la AF en diferentes estudios, y se
podrían atribuir al mecanismo de formación del EM de causa inflamatoria, caracterizado por
presentar flujo lento de proteínas y localización intracelular del edema (24)(43). Sin embargo, la
AF (24) sigue siendo la prueba principal para detectar isquemia retiniana y áreas de no perfusión
capilar.
• Autofluorescencia: el EMU causa hiperautofluorescencia mientras que la hipoautofluorescencia
en la fóvea se asocia a peor pronóstico visual (45).
• Fondo de campo amplio (Wide Field Fundus): es una prueba no invasiva que permite obtener
imágenes de más de 200º de la retina en un único escáner y tiene un láser con dos longitudes de
onda diferentes que permite la obtención de imágenes con autofluorescencia (46). Además,
permite la realización de AF de campo amplio para evaluar áreas de isquemia periférica y
monitorizar la respuesta al tratamiento. Puesto que la uveítis posterior se puede asociar con
cambios significativos en retina periférica, estos cambios no pueden detectarse por angiografía
convencional, pero pueden visualizarse con AF de campo amplio que se ha demostrado
especialmente útil en el seguimiento de pacientes con uveítis intermedia (47)(48).
• OCT: la OCT en el diagnóstico del EM permite cuantificar el grosor macular central, la
localización del fluido acumulado en capas internas o en la capa plexiforme externa, la línea de
los segmentos internos y externos (SI/SE) de los fotorreceptores, la presencia o no de fluido
subretiniano (FSR), los puntos hiperreflectivos y la interfase vitreomacular (IVM).
2.6.3 Tomografía de coherencia óptica
La OCT es un método de diagnóstico que permite obtener imágenes tomográficas de tejidos
biológicos con una elevada resolución y se caracteriza por la realización de cortes transversales
micrométricos mediante luz sobre el tejido a estudiar. La OCT ha avanzado considerablemente tras
su primera aplicación en oftalmología (49)(50); la SD-OCT permitió mejorar la imagen aumentando
la longitud de onda usada en la OCT con tecnología de dominio tiempo (TD-OCT), consiguiendo así
mayor profundidad en la retina (51). No obstante, a pesar de las ventajas respecto a la TD-OCT, la
atenuación de la señal por los tejidos pigmentados o la opacidad de medios no permitía obtener una
36
Introducción
imagen de los tejidos más profundos como es la coroides. Sin embargo, Spaide et al. presentaron una
técnica que permitía obtener imágenes usando los dispositivos de SD-OCT a través de la imagen de
profundidad mejorada (enhaced depth image, EDI-OCT). A través de esta técnica, se puede visualizar
la coroides en la mayoría de ojos y se pueden obtener medidas cuantitativas y reproducibles del grosor
de la coroides.
Actualmente, la swept-source-OCT (SS-OCT) es la tecnología más reciente e innovadora. Esta
tecnología de SS-OCT utiliza un láser de barrido a través de diferentes longitudes de onda mayores
de 1050 nm, que es mucho mayor a la usada en la SD-OCT de 850 nm. Esto permite una velocidad
de escáner de 100.000 A-scan/sec. De esta forma, la SS-OCT penetra con más profundidad en
comparación a la OCT convencional. Por primera vez, es posible obtener imágenes automáticas del
volumen coroideo y medidas del grosor usando el mismo software.
2.6.3.1 Patrones
El EMU medido por SD-OCT (52) en función de la distribución de fluido en la mácula se puede
clasificar en edema macular quístico (EMQ), edema macular difuso (EMD), y desprendimiento
seroso retiniano (DSR) o FSR (53) (Tabla 1).
EMQ EMD DSR
OCT Espacios intrarretinianos
de hiporreflectividad
separados por tejido
retiniano de alta
reflectividad.
Aumento del grosor macular
y presencia de áreas de baja
reflectividad con aspecto
esponjoso de las capas de la
retina.
Separación entre la retina
neurosensorial y el EPR.
Tabla 1. Clasificación del EMU medido por OCT.
La frecuencia relativa de estos tres patrones en uveítis es variable dependiendo de los criterios de
selección de los pacientes (52)(54). Los dos principales patrones son el EMQ y el EMD, y ambos
podrían asociarse a DSR. El tipo de edema, el grosor macular, la asociación con membrana
epirretiniana (MER), y la disrupción de los SI/SE de los fotorreceptores, son características
independientes del tipo anatómico de la uveítis (53). Asimismo, la respuesta al tratamiento se ha
observado que no se correlaciona con el grosor foveal inicial y por lo tanto, un grosor central macular
mayor en la visita inicial podría no asociarse a peor respuesta al tratamiento (54). El DSR y la MER
37
Introducción
no se han relacionado con peor pronóstico visual en el EMU, mientras que el patrón quístico, el grosor
retiniano y la disrupción de los SI/SE de los fotorreceptores se han asociado a peor pronóstico visual
(53).
Figura 2. EMU con patrón quístico, difuso, FSR, y MER, medido SD-OCT (EDI-OCT).
2.6.3.1.1 Edema macular quístico
El EMQ es el patrón más frecuente en los pacientes con EMU, con una prevalencia que oscila entre
el 60-71,9% (52)(54). Según estudios histopatológicos, los cambios quísticos se asocian a
licuefacción y necrosis de las células de Müller y de las células neurales adyacentes(55)(41).
Según la respuesta terapéutica, se ha observado que los EMU con quistes en retina externa responden
más rápido al tratamiento que los de capas internas, más resistentes al tratamiento. Asimismo, se ha
descrito correlación con la presencia de quistes en retina interna y MER, por lo que la presencia de
EMQ en capas internas debería alertar en la presencia de MER clínicamente no significativa. Además,
los pacientes con presentación inicial de EMQ presentan mayor incidencia de EMD. Tras el
tratamiento, en los casos donde existe una combinación de quistes en capas internas y externas con
engrosamiento difuso, el patrón cambia a edema quístico interno y engrosamiento difuso, y
finalmente a EMQ interno en la mayoría de los casos (66%) (54).
38
Introducción
2.6.3.1.2 Edema macular difuso
La prevalencia de EMD es del 31% (53). En el patrón difuso el aumento del grosor macular presenta
apariencia esponjosa de la retina y áreas hiporreflectivas, más evidentes en la retina externa. Según
estudios histopatológicos, el patrón difuso “esponjoso” podría representar inflamación
intracitoplasmática de las células de Müller (41)(55). El EMD se ha correlacionado con mejor AV y
con mejor respuesta al tratamiento que el EMQ (54).
2.6.3.1.3 Desprendimiento seroso retiniano
La prevalencia de DSR oscila entre 14-48% en pacientes con uveítis (56)(57)(58)(43)(52)(54). Según
varios estudios, el DSR no se correlaciona con el tipo ni el tiempo de evolución de la uveítis (58)(54).
La patogénesis del DSR se desconoce, según varios autores podría ser resultado de la pérdida de
integridad de los vasos de la retina y del EPR (59). Otra posible hipótesis podría ser la resistencia de
los tejidos retinianos al flujo de fluido en fases tempranas por lo que el exceso de fluido se acumularía
primero debajo la retina, resultando en un DSR subfoveal. Tras aumentar el daño causado por la
inflamación y disminuir la resistencia de la retina, se formaría más fluido que podría entrar a la RNS
y formar quistes. Tras la formación de quistes extracelulares, el fluido finalmente podría entrar al
espacio intracelular (58).
La respuesta al tratamiento es favorable en los casos en que el DSR se presenta al inicio del EMU
(54). Asimismo, la presencia de DSR inicial comporta mayor engrosamiento y peor AV en el
momento de su presentación, pero podría ser indicador de mejor respuesta al tratamiento, con una
tasa de mejoría a los 3 y 6 meses, tanto del grosor como de la AV (58)(43).
2.6.3.1.4 Membrana epirretiniana
De los pacientes con EMU, la biomicroscopía del fondo de ojo detecta MER en el 50%, y la OCT
verifica la existencia de MER en el 40.5% de pacientes con EMU (52). La sensibilidad de la OCT
en identificar MER observada clínicamente varía (60), y se ha observado que la OCT demuestra
claramente MER si está adherida parcialmente o sus bordes son visibles, pero que la sensibilidad en
detectar MER completamente adherida a la superficie de la retina no es tan alta (52). Otro hallazgo
importante es la disociación entre la presencia de MER y el grosor de la mácula o el patrón del EM
(52). Asimismo, el grado de MER no se ha podido asociar a la edad del paciente en el momento del
39
Introducción
diagnóstico, a la duración de la enfermedad, a la presencia de neovascularización, a la formación de
catarata, o al grado de EMU (20).
La presencia de MER de severidad suficiente para arrugar la superficie de la retina en un ojo con
EMU se asocia a peor respuesta a tratamiento médico. Por lo tanto, dado el bajo pronóstico
terapéutico médico, los pacientes con MER y distorsión de la superficie lisa de la retina podría ser
candidatos a cirugía tras control de la inflamación (61).
Asimismo, la disrupción de la unión de los fotorreceptores es frecuente en pacientes con MER, y
produce engrosamiento de la retina con la consiguiente disminución de visión (62). La integridad de
la unión de los SI/SE de los fotorreceptores se ha usado como predictor de pronóstico visual tras
cirugía de MER. Se ha demostrado que si hay integridad de la unión de los SI/SE previamente a la
cirugía, el resultado visual es significativamente mejor que los casos con disrupción preoperatoria
(63).
2.6.3.2 Unión segmentos internos y externos de los fotorreceptores
La correlación negativa entre la AV y la disrupción de la unión de los SI/SE de los fotorreceptores en
el EMU se ha demostrado en algún estudio (53). Asimismo, se ha observado que la disrupción de la
tercera línea hiperreflectiva se podría asociar a peor pronóstico visual en EMU (45).
2.6.3.3 Factores implicados en el pronóstico visual
En relación al grosor macular, se ha observado que un cambio en el 20% del grosor podría indicar
mejoría en el EM. No obstante, como se ha descrito en la literatura, el grosor retiniano no sería un
“sustituto” de la AV en determinar el pronóstico visual. Ojos con daño en el EPR secundario a EM
crónico, lesiones coriorretinianas, o cicatrices en la fóvea, podrían presentar mejora en el EM, pero
no en la AV. Asimismo, problemas de opacidad de medios, como la catarata, podrían limitar la AV
incluso después del tratamiento tras resolución del EM. Sin embargo, actualmente la AV mejor
corregida continúa como la medición más apropiada para determinar mejora, y es la variable más
utilizada en ensayos clínicos (53).
2.7 Tratamiento
El tratamiento de las uveítis es un reto para los oftalmólogos. En pacientes con uveítis no infecciosa
asociada a enfermedad sistémica, el tratamiento de la enfermedad sistémica puede o no ser suficiente
para el control de la uveítis. Es importante saber que la terapia no es curativa, pero permite suprimir
40
Introducción
el control de la inflamación intraocular y en muchas ocasiones es necesaria hasta conseguir la
remisión de la uveítis (1).
El manejo del tratamiento de las uveítis no infecciosas varía en función de la localización anatómica
de la inflamación, frecuentemente por vía tópica, en uveítis anterior, mientras que en uveítis posterior
no sería efectivo (64).
El tratamiento estándar de las uveítis no infecciosas han sido los corticoides, locales o sistémicos, y
la terapia inmunomoduladora, hasta la introducción de los fármacos biológicos.
El tratamiento sistémico se basa fundamentalmente en corticoides que, gracias a sus altas dosis e
inmediata eficacia, son el tratamiento de elección para inducir la remisión. Sin embargo, aunque los
corticoides sean eficaces, causan importantes efectos secundarios, y en algunos pacientes con
enfermedades subyacentes no es posible el uso de los mismos, por lo que el uso de terapia
inmunomoduladora se hace imprescindible. La base de la terapia inmunomoduladora son los agentes
citotóxicos, con el objetivo de mantener la remisión, lograr estabilizar la inflamación, y disminuir el
uso de corticoides en pacientes dependientes de los mismos (65). De manera general, existen tres
grandes grupos de agentes citotóxicos: los agentes alquilantes, como la ciclofosfamida o el
clorambucilo, los antimetabolitos, como el metrotexate, la azatioprina o el ácido micofenólico, y los
inhibidores de células T, como la ciclosporina o el tacrolimus.
Actualmente, los pacientes refractarios al tratamiento estándar pueden beneficiarse de la terapia anti-
TNF α debido al importante papel de esta molécula en la fisiopatología de la uveítis no infecciosa
(66). Recientemente, la Comisión Europea ha aprobado Adalimumab para el tratamiento de la uveítis
no infecciosa intermedia, posterior o panuveítis, en pacientes adultos, que han tenido una respuesta
inadecuada a los corticoides, o en aquellos pacientes para los que el tratamiento con corticoides es
inadecuado (US Food and Drug Administration, FDA). Actualmente, Adalimumab es la primera y
única terapia biológica aprobada en España para el tratamiento de la uveítis no infecciosa, y los otros
fármacos anti-TNF α (Infliximab, Golimumab, Certolizumab pegol y Etanercept) están aprobados
para diferentes enfermedades reumáticas y autoinmunes y se utilizan fuera de indicación en las
uveítis.
También existen otros fármacos biológicos contra moléculas de superficie de linfocitos, tales como
el Rituximab (anti-CD-20) (67) o Abatacept (anti- CTLA-4) (68). Otros fármacos son anticuerpos
selectivos contra otras citoquinas: anti-IL-2 (Daclizumab) (69) o anti-IL-6R (Tocilizumab) (70)(69).
Nuevas terapias biológicas como el uso de IFN-α2b han sido desarrolladas también para el
tratamiento de la enfermedad de Behçet (71).
41
Introducción
2.7.1 Tratamiento del edema macular uveítico No existen guías oficiales para el tratamiento del EMU (22)(18). La definición de EM clínicamente
significativo, usada en diabetes mellitus, es esencial en estudios comparativos, pero no se útil para el
manejo terapéutico en pacientes con uveítis. El EM responsable del deterioro de la AV tendría que
ser tratado, pero no existe consenso de las otras formas subclínicas de EM, con o sin deterioro en la
AV. Algunos autores (18) sugieren que en las uveítis cualquier EM tendría que ser seguido de cerca
y tratado hasta resolverse. Hasta que los mecanismos involucrados en el desarrollo y persistencia del
EMU no se establezcan, las posibilidades de tratamiento son limitadas, y se basan en fármacos
antiinflamatorios, inhibidores de la anhidrasa carbónica, y liberación de tracción y eliminación de
mediadores tóxicos. Las formas iniciales de EMU deberían de ser tratadas de forma más fácil que las
formas crónicas ya que pueden presentar anomalías estructurales permanentes y atrofia retiniana. Sin
embargo, el EM puede persistir incluso tras el control de la respuesta inflamatoria, especialmente en
casos donde la uveítis es crónica (21). Incluso, si el tratamiento reduce el EM sin obtener buenos
resultados visuales, se recomienda tratar, porque una mácula no edematosa tiene mejor pronóstico de
mantener la AV (19)(18). La elección de la vía de administración, local o sistémica, está influenciada
por la severidad de la inflamación y del EM, y si la enfermedad o el EM es unilateral o bilateral(18).
2.7.1.1 Corticoides
a. Sistémicos
Son usados típicamente en el tratamiento del EMU bilateral y en el EMU resistente a tratamiento
tópico. Se recomiendan altas dosis iniciales de corticoides para conseguir restaurar la anatomía de la
mácula y prolongar su uso hasta conseguir mejoría visual, y entonces introducir los fármacos
ahorradores de corticoides. En los últimos años, tras la aparición innovadora de la OCT, se ha podido
documentar mejoría más rápida del EM con la administración oral de corticoides que no con la
inyección periocular (72). Por lo tanto, una vía de preferencia para conseguir la resolución rápida del
EM podría ser la vía oral, aunque el uso prolongado de estos fármacos se abandona por sus efectos
adversos (73).
b. Perioculares
Los corticoides administrados a través de una inyección periocular se consideran más ventajosos que
los corticoides tópicos en el EMU, dada la proximidad del fármaco a la mácula y por la mayor
concentración disponible en vítreo, retina y coroides (23). A parte de la inyección subtenoniana,
42
Introducción
existen otras formas de inyección periocular, subconjuntival y en el suelo de la órbita, que no
demuestran cambios significativos en el efecto sobre el EMU (74).
c. Intravítreos
La inyección de acetónido de triamcinolona (TCA) intravítrea permite altas concentraciones y actúa
localmente con el máximo efecto. Las inyecciones intraoculares de TCA muestran mejor respuesta
al tratamiento periocular en EMU, pero tienen también más efectos adversos. El aumento de la presión
intraocular (PIO) se produce en el 20-60% de ojos, es más frecuente en pacientes jóvenes con uveítis
y EM, y aumenta con el número de inyecciones (75)(76). Sin embargo, la duración del efecto de la
inyección intravítrea es dosis dependiente (76). Recientemente, la tasa de formación de catarata
subcapsular posterior se ha descrito que es superior a la descrita hasta el momento, y parece ser que
hay un pequeño pero potencial riesgo de endoftalmitis (77). No obstante, el uso de TCA intravítrea
parece tener un efecto breve en el EMU y mejorar sólo transitoriamente la visión, y la mayoría de
pacientes no mejoran la visión de forma significativa en comparación a la basal (78)(77)(79)(23).
d. Implantes intravítreos
Se han desarrollado implantes de corticoides de inyección intravítrea con duración prolongada. El
Retisert (acetona de fluocinolona; Bausch and Lomb, Rochester, NY, USA) es un ejemplo de
implante no biodegradable, mientras que el Ozurdex (dexametasona; Allergan, Irvine, CA, USA) es
biodegradable. Estos implantes se han investigado para el tratamiento de la uveítis y el EM (80)(81).
El implante de dexametasona, Ozurdex, utiliza Novadur® (Allergan), es un sistema de liberación de
material biodegradable combinado con dexametasona. Se inyecta al vítreo usando un inyector y se
libera durante 3-6 meses. El Ozurdex actualmente ha sido autorizado en US y UK para el uso del EM
en la oclusión de vena central y rama retiniana. Asimismo, está autorizado para uveítis posterior, y
hay varias publicaciones que describen su eficacia en el tratamiento del EMU (82)(83)(84). Retisert
(acetona de fluocinolona) es un impalnte intravítreo de liberación lenta y duración prolongada. En
uveítis se realizó un estudio prospectivo randomizado de inyección intravítrea del implante de
fluocinolona que redujo significativamente la recurrencia de uveítis, mejorando la AV, y
disminuyendo la necesidad de tratamiento coadyuvante. Sin embargo, la atrofia de las estructuras
oculares tras repetidas inyecciones intraoculares de corticoides y el riesgo de infección podría ser un
efecto adverso importante a tener en cuenta con la administración de estos fármacos (85).
43
Introducción
2.7.1.2 Antiinflamatorios no esteroideos Aunque los antiinflamatorios no esteroideos (AINE’s) se administran de forma regular en EMU, su
efecto no es satisfactorio(86). Recientemente se ha administrado diclofenaco intravítreo (500 µg/0.1
mL) en pacientes con EM de varias etiologías, incluida la uveítis, y no se observó efecto en el grosor
foveal central (GFC) medido por OCT. No obstante, no se observaron tampoco anomalías tóxicas
secundarias al tratamiento con diclofenaco medidas por electroretinograma (87).
2.7.1.3 Acetazolamida y análogos de la somatostatina La acetazolamida es un inhibidor de la anhidrasa carbónica que produce una disminución de la
producción de acuoso y posiblemente reduce la salida de fluido desde el EPR. Un estudio clásico de
1988 destacó el efecto de la acetazolamida en el EMU en al menos un tercio de los pacientes con
uveítis (88). El potencial efecto tópico de formas de inhibidores de la anhidrasa carbónica en EM
secundario a retinitis pigmentaria se ha demostrado, pero aún no hay evidencia en uveítis (89)(18).
La somatostatina (SST) tiene un efecto positivo sobre la dirección del fluido en el EPR de la mácula.
El ocreótido, análogo de la somatostatina, podría inhibir la proliferación en células endoteliales
retinianas humanas y ayudar a restaurar la BHR interna. Asimismo, tendría un papel en inhibir la
respuesta inmune y en controlar la inflamación, por lo que en un estudio se ha podido observar la
eficacia en el tratamiento de pacientes con EMU crónico en el 70% de los mismos (90).
2.7.1.4 Tratamiento anti-VEGF La aplicación intravítrea de fármacos anti-VEGF se utiliza actualmente en el tratamiento del EM de
varias etiologías por el efecto de esta molécula en el aumento de la permeabilidad vascular. Además,
el VEGF tiene efecto inflamatorio, promueve la migración de monocitos, e induce la activación de
linfocitos B y T (91)(92). Por lo tanto, con la inhibición del VEGF se produce un efecto
antiinflamatorio.
El efecto del tratamiento anti-VEGF no se ha estudiado sistemáticamente en el EM de causa
inflamatoria. La información obtenida de su eficacia en EMU deriva de la práctica clínica basada en
un número pequeño de pacientes. En tres estudios, con un total de 51 ojos, se observó la reducción
significativa del grosor central retiniano de forma transitoria tras la inyección de Bevacizumab
(93)(94)(95), no obstante, a causa del efecto transitorio, se requerían inyecciones repetidas. En cuanto
al Ranibizumab, se ha reportado su uso en pacientes con EM inflamatorio, con un efecto beneficioso
en el grosor central y la AV tras 6 meses (96). Por lo tanto, el efecto transitorio de las inyecciones
44
Introducción
con anti-VEGF hacen que esta modalidad de tratamiento no sea la más apropiada en pacientes con
EM y uveítis crónica activa, pero podría valorarse en pacientes con uveítis en remisión y persistencia
de EM (18). Ni en el Ranibizumab ni en el Bevacizumab se ha evaluado el perfil de seguridad en
pacientes con uveítis tratados con estos fármacos, aunque parece que ambos son bien tolerados en
varias enfermedades oculares (23). Sin embargo, el Ranibizumab se ha asociado con el desarrollo de
uveítis en el 0.7-1.79% (97) de las inyecciones, y el Bevacizumab en el 0.14-1.96% (98). Aunque la
molécula de Bevacizumab es teóricamente más inmugénica que la de Ranibizumab, no existen
diferencias en el riesgo de desarrollar uveítis entre los dos tipos de inyecciones (18). Se desconoce la
patogénesis del tipo de uveítis inducida por las inyecciones, pero posibles explicaciones incluyen la
contaminación de los medicamentos, la formación de anticuerpos contra las moléculas y la salida de
contaminantes en el contenido de las jeringas. Por lo tanto, si los pacientes con uveítis tienen mayor
riesgo de desarrollar uveítis tras la inyección de anti-VEGF queda aún por investigar.
2.7.1.5 Fármacos inmunomoduladores Los fármacos inmunomoduladores son usados en el manejo de las uveítis complicadas con EM como
fármacos ahorradores de corticoides. Los antimetabolitos, como son el metrotexate, la azatioprina o
el micofenolato mofetil, y los inhibidores de las células T, como lo es la ciclosporina, actúan
primariamente como antiinflamatorios y son entonces beneficiosos para el EMU.
El mecanismo de acción del micofenolato mofetil produce disminución de citoquinas y actúa sobre
la formación del EMU. Algunos estudios han publicado la seguridad y la eficacia del uso de este
fármaco al reducir la tasa de recidiva de uveítis y al controlar el EM asociado (99).
El metrotexate se usa sistémicamente en uveítis como fármaco ahorrador de corticoides y sólo
algunos estudios describen el uso de este fármaco en EMU. Asimismo, existen buenos resultados con
la administración intravítrea de metrotexate en 15 ojos con EMU (100).
El interferon (IFN) influye tanto en la inmunidad adaptativa como innata, y en enfermedades
autoinmunes, actúa como doble agente, con acción tanto de soporte como inhibitoria. Se ha usado en
el tratamiento de la autoinmunidad y en la reducción de la inflamación, especialmente en la
enfermedad de Behçet (23). Mackensen publicó resultados óptimos con el IFN-b en pacientes con
Esclerosis Múltiple asociada a uveítis intermedia y EM (101). También se ha demostrado efectivo el
IFN-α en el EM uveítico resistente a otros tratamientos (102)(103)(104).
Los agentes biológicos incluyen los anti-TNF-α, utilizados en la práctica clínica para el tratamiento
del EMU. Tanto el Infiximab (105)como el Adalimumab (106) están descritos en series de casos con
buena respuesta del EMU al tratamiento. También se tiene experiencia con Tocilizumab en el
tratamiento del EM refractario a otras terapias inmunomoduladoras con resultados prometedores (82).
45
Introducción
2.7.1.6 Vitrectomía pars plana Actualmente, las ventajas de la vitrectomía pars plana (VPP) en el EMU se han descrito en estudios
no controlados (107)(108), a excepción de un estudio piloto randomizado que establece que la VPP
tiene un efecto beneficioso sobre la función visual en comparación con el efecto del tratamiento
sistémico con corticoides e inmunomoduladores(109).
Teóricamente, el valor de la VPP en EM de causa inflamatoria tendría que ser mejor que en el EM de
otras causas puesto que muchos mediadores inflamatorios se acumulan en el vítreo y retirar estos
mediadores podría tener un efecto beneficioso en el EMU(18). Además, la fibrosis de la IVM y la
formación de MER producen como consecuencia EM, y la presencia de MER está asociada a peor
respuesta al tratamiento médico (110).
3. INFLAMACIÓN OCULAR
3.1 Privilegio inmune El ojo es un tejido con privilegio inmune, que resiste la inflamación a través de varios mecanismos
pero que sin embargo es sometido a procesos inflamatorios (111). Aunque el ojo presenta un ambiente
inhibidor de la respuesta inmune, fundamentalmente de la inmunidad innata, es menos efectivo a la
hora de limitar la función de células efectoras T. De esta forma, las células efectoras T, desencadenan
la rotura del privilegio inmune del ojo, y se precipita la cascada inflamatoria típica de la uveítis (112).
La primera línea de defensa que separa el sistema inmune del ojo es la BHR, y por otro lado, el
drenaje linfático del interior del globo ocular, que se mantiene intacto mientras exista integridad del
ojo. Si existe rotura de este sistema, y las células inmunes de la sangre consiguen penetrar el ojo, el
mecanismo inhibidor del ojo que le ofrece un ambiente privilegiado se rompe y se pierde el control.
No obstante, existen mecanismos reguladores que tras el desarrollo de la inflamación intentan
compensar este daño (113)(114).
3.2 Patogenia de las uveítis autoinmunes Las uveítis autoinmunes constituyen un grupo de enfermedades heterogéneas que se producen sin un
desencadenante infeccioso conocido. La patogenia se asocia frecuentemente a una respuesta inmune
contra proteínas retinianas. Modelos experimentales de uveítis autoinmune contra proteínas retinianas
46
Introducción
han permitido un mejor conocimiento de los mecanismos básicos inmunológicos involucrados en la
patogenia de la uveítis y han permitido desarrollar nuevas terapias (112). La enfermedad en humanos
se cree que es dependiente de las células T, dado que en la práctica clínica la terapia dirigida hacia
las células T mejora la enfermedad. Estudios en pacientes con uveítis y modelos de animales
experimentales han revelado que las células T helper 1 (Th1) y Th17 pueden tener efectos
patogénicos, aunque, paradójicamente, algunas citoquinas producidas por estas mismas pueden tener
efecto protector, dependiendo de cuando y donde se producen (115). Además, muchas uveítis de
naturaleza autoinmune muestran una fuerte asociación con HLA, por lo que se refuerza la teoría de
la autoinmunidad como causa de la enfermedad. Sin embargo, el desencadenante etiológico de la
mayor parte de las uveítis se desconoce (112).
3.3 Modelos experimentales de uveítis El modelo de uveítis autoinmune experimental (UAE) en roedores se usa como modelo animal en las
uveítis humanas (112). El modelo clásico de UAE induce la activación de la inmunidad a través de
un antígeno (Ag) retiniano combinado con un evento infeccioso, proporcionando las señales
inflamatorias de respuesta innata que se creen necesarias para desencadenar la uveítis. De los modelos
disponibles, el modelo de ratón de UAE con proteína inter fotorreceptor retinoide de unión (IRBP)
es el modelo mejor caracterizado y el más ampliamente utilizado(112). Existen dos modelos de UAE:
el clásico, inducido tras inmunización de IRBP en CFA (CFA UAE), y otro más reciente, inducido
tras la infusión de IRBP a través de células dendríticas (CD UAE) (116)(117). Estos modelos difieren
en la severidad y en la clínica de la enfermedad, en el tipo de infiltrado inflamatorio reclutado en los
ojos con enfermedad, y lo más importante, en la dependencia de citoquinas diferentes.
3.4 Citoquinas y quimiocinas Las citoquinas son proteínas de bajo peso que se unen a receptores específicos. Se involucran en
procesos biológicos diversos como son el crecimiento celular, la diferenciación y la supervivencia, y
se han visto implicadas en la regulación de la hematopoyesis, la inflamación, y la inmunidad contra
la infección. Los grandes grupos de citoquinas incluyen el grupo de las ILs, IFNs, TNFs, y factores
de crecimiento transformantes (TGFs).
Una de las características que definen a las enfermedades inflamatorias es la alteración de este
complejo de citoquinas en el tejido diana. Diversos trabajos han estudiado la expresión intraocular de
citoquinas en pacientes con uveítis con evidencia de niveles elevados de citoquinas inflamatorias y
niveles bajos de citoquinas reguladoras (118)(119)(120)(121). Actualmente, las moléculas más
47
Introducción
estudiadas en la literatura son la IL-6, la IL-8 y la IL-10. Se han encontrado citoquinas elevadas en
humor acuoso y/o vítreo en el caso de la coroidopatía de Birdshot (122), las uveítis idiopáticas, los
niños (123), las uveítis intermedias (124), la enfermedad ocular de Behçet (125), la enfermedad de
VKH, las uveítis asociadas a HLA B27+, la sarcoidosis, el Possner-Schlossman (126) y las uveítis
por toxoplasmosis (127) y tuberculosis (11). Estos estudios, en general, coinciden con los resultados
obtenidos en UAE, donde los niveles de IL-6, TNF-α, IL-1 e IFN-ɣ aumentan con la
enfermedad(128).
Las quimiocinas son citoquinas quimiotácticas pequeñas que pueden dividirse en familias basadas en
su estructura. Son un grupo de proteínas que median la emigración leucocitaria desde los vasos
sanguíneos a los tejidos. Se han identificado hasta 40 quimiocinas en humanos y ratones y, en los
últimos años, se han visto involucradas en el desarrollo de la inflamación en diferentes modelos de
enfermedad inflamatoria. Se producen en células cultivadas in vitro, y algunas de éstas se han
detectado en fluido ocular y tejidos. Sin embargo, se desconoce a día de hoy el papel de las
quimiocinas en el desarrollo de la inflamación ocular, aunque se conoce que tienen un papel en la
regulación de las respuestas inflamatorias, al igual que las citoquinas. Por ejemplo, las quimiocinas
y sus receptores han sido asociadas con la desviación de la respuesta inmune hacia respuestas Th1 o
Th2 (129).
Figura 3. Citoquinas implicadas en la patogenia de las uveítis. Adaptado de Horai R, Caspi RR.
Cytokines in autoimmune uveitis. J Interferon Cytokine Res. 2011;31(10):733–44.
48
Introducción
3.5 Expresión de citoquinas y quimiocinas en el ojo Para entender la etiopatogenia del EMU es importante conocer la expresión de citoquinas y
quimiocinas en el ojo no inflamado e inflamado.
3.5.1 Células T CD4+ autorreactivas efectoras Las células T CD4+ autorreactivas efectoras se han asociado en la patogenia de enfermedades
autoinmunes y autoinflamatorias. Las células T CD4+ naïve se diferencian en células efectoras según
el antígeno presentado y el factor ambiental expuesto. Se conocen diferentes fenotipos de células
efectoras T: Th1, Th2 y Th17, y más recientemente, el subtipo Th9. Cada subtipo de Th requiere de
citoquinas particulares y de factores de transcripción para su diferenciación y mantenimiento, y cada
una tiene su citoquina característica, apropiada para su función efectora. Citoquinas proinflamatorias
producidas por células no T son también críticas en determinar la diferenciación de las Th (128).
Figura 4. Citoquinas y diferenciación de células T efectoras. Adaptado de Horai R, Caspi RR.
Cytokines in autoimmune uveitis. J Interferon Cytokine Res. 2011;31(10):733–44.
49
Introducción
3.5.2 Células Th1 y citoquinas en uveítis (IFN-g e IL-12) La IL-12, producida por CD y macrófagos, es una citoquina clave en la inducción de la respuesta Th1
(130). El papel de la IL-12 y del IFN-g, las principales citoquinas de la respuesta Th1, se ha estudiado
ampliamente y durante tiempo la respuesta Th1 parecía ser la respuesta patogénica efectora más
importante en la uveítis. No obstante, se ha demostrado que la citoquina IFN-g puede ser patogénica
o protectora, dependiendo del estado de la enfermedad en la que se produce. La paradójica función
de IFN-g, como citoquina protectora y proinflamatoria, se entendió tras demostrar que su producción
temprana era protectora (131). Tras la producción temprana de IFN-g en la respuesta celular, se
observó la inhibición de la respuesta adaptativa de los antígenos retinianos potenciales de producir
uveítis (128).
3.5.3 Th2 y citoquinas asociadas a Th2 (IL-4, IL-10, IL-13 e IL-19) Inicialmente, tras conocerse la relación entre Th1/Th2 en los años 90, y reconocer a las células Th1
como principales responsables de la patogenia de la uveítis, se propuso que las células Th2, como
células reguladoras de las Th1, fueran protectoras. Además, la presencia de citoquinas IL-4 e IL-10,
asociadas a resolución de la enfermedad, y producidas por células Th2, reforzó esta asociación,
aunque la función de las mismas no pudiera demostrarse directamente (128)(132). Actualmente, las
células Th2, se describen como Tregs. La función supresora de las células Th2 se podría asociar a la
producción de IL-10, que es una citoquina que inhibe la activación de las células responsables de la
uveítis in vitro e in vivo (133).
Sin embargo, a diferencia de las Th1, el papel de las Th2 no era lo que se creía inicialmente. En
uveítis en humanos, los perfiles mixtos de Th1/Th2 o incluso niveles elevados de citoquina Th2 (IL-
4, IL-10 e IL-13), se reportaron en suero de pacientes con enfermedad de Behçet activa y se postuló
la posibilidad de que la respuesta Th2 podría ser incluso perjudicial en los tejidos oculares (134). Por
lo tanto, células Th2 pueden inducir inflamación en el ojo, aunque son menos patogénicas que las
Th1 y requieren huéspedes inmunodeprimidos (135).
De esta forma, como sucede con el IFN-g, parece que el momento y el tipo celular en el que actúan
las citoquinas Th2 podría determinar si las células Th2 tienen un papel patogénico o protector (128).
50
Introducción
3.5.4 Citoquinas ligadas a Th17 (IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22, e IL-23) Las células Th17 constituyen un grupo de células inflamatorias que han permitido entender mejor los
mecanismos efectores que conducen a las enfermedades autoinmunes.
La línea Th17 es una población heterogénea que produce IL-17A e IL-17F, IL-21, IL-22, TNF-a, y
otras citoquinas, pero no todas las células producen todas las citoquinas. La combinación de
citoquinas expresadas por células Th17 podrían verse afectadas por como se inducen inicialmente y
por donde residen (128). Las células Th17 podrían ser relevantes en las uveítis humanas. La IL-23 se
ha visto elevada en la enfermedad de VKH (116) y en la enfermedad de Behçet (136), y la producción
de IL-17A en células de sangre periférica mononucleares también se ha visto elevada en pacientes
con uveítis (137).
3.5.5 Balance entre respuesta Th1/Th17
Las uveítis en humanos son clínicamente un grupo heterogéneo, tanto la respuesta Th1 como la Th17
se han asociado a uveítis (138)(116).
La habilidad de las células Th17 de inducir UAE, en caso de deficiencia de IFN-g, demuestra que la
citoquina IFN-g no confiere patogenicidad por sí sola a las células Th17 (128).
Aunque tanto las células Th1 como Th17 inducen UAE, cada vía causa reclutamiento de una
población de células inflamatorias diferentes en el ojo, las células Th1 reclutan monocitos, mientras
que la transferencia de células Th17 resulta en un infiltrado de neutrófilos (131).
El fenotipo efector dominante que produce la enfermedad parece estar influido por las condiciones
en las que se reconoce el antígeno por el sistema inmune. Las diferencias clínicas e inmunológicas
entre los dos modelos de uveítis, inducidos por el mismo antígeno, podría dar explicación a la
naturaleza compleja y heterogénea de las uveítis de carácter autoinmune en humanos (116)(128).
3.5.6 Otras citoquinas inflamatorias
Además de la IL-12 y la IL-23, que son las citoquinas mediadoras de la inflamación de la respuesta
Th1 o Th17, y que son producidas por células presentadoras de Ag, existen otras citoquinas, IL-1, IL-
6 y TNF-a, producidas por diferentes tipos celulares como son los linfocitos, los macrófagos-
monocitos, las CD, y las células oculares residentes. La presencia de estas citoquinas en el fluido
ocular de pacientes con uveítis se ha observado en las últimas dos décadas, y se han considerado
mediadores inflamatorios que conducen a patología (4)(128).
51
Introducción
El requerimiento de la IL-1 en uveítis se ha demostrado directamente con la protección en modelos
de animales de UAE con falta de receptor de IL-1 de tipo 1 (139).
La IL-6 se ha visto que juega un papel importante en la inducción de la inflamación, es un factor
crítico en la diferenciación de Th17. En pacientes con uveítis, los niveles elevados de IL-6 se han
reportado en humor acuoso y fluido vítreo (140).
El papel inflamatorio del TNF-a se ha demostrado en enfermedades autoinmunes, incluyendo la
artritis, la psoriasis y la enfermedad de Crohn (128). El nivel en suero de TNF-a está elevado en
pacientes con enfermedad de Behçet activa (134). Se conoce que para la migración de macrófagos en
la respuesta inflamatoria se requiere TNF-a (128). Se ha reportado que el TNF-a, de la misma forma
que el VEGF y la IL-b, podrían contribuir a la rotura de la BHR (141). Además, el TNF-a, es una
diana importante en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, incluyendo la
uveítis (128).
3.5.7 Citoquinas reguladoras y antiinflamatorias Las citoquinas reguladoras juegan un papel importante en la modulación de la activación de linfocitos
y en el control de la inflamación. TGF-b, IL-10, IL-27, e IL-35, se han relacionado con la supresión
de la actividad inflamatoria en enfermedades autoinmunes (128).
TGF-b es una citoquina pleiotrópica, con actividad reguladora e inflamatoria, dependiendo del
contexto en el que se presente con otras citoquinas (142). En su función reguladora, induce a las
células T reguladoras pero también se ha identificado como citoquina crítica en la diferenciación de
Th17 y Th9 (143). Esta citoquina es abundante en fluidos oculares pero en pacientes con uveítis los
niveles de TGF-b en humor acuoso se han visto reducidos (118).
IL-10 no sólo se asocia a la respuesta Th2, si no que también tiene un efecto inmunomodulador, y es
producida por varios tipos celulares, incluyendo Tregs, células B, y, monocitos. Recientemente, se
ha identificado la producción en células con fenotipo Th1 y Th17, apoyando el concepto que la
producción de IL-10 podría tener un mecanismo regulador (144). En pacientes con uveítis, se
identificaron niveles elevados en suero y fluido ocular de IL-10. Dada la actividad antiinflamatoria,
la modulación de IL-10 podría ser una buena diana terapéutica (128).
La IL-27 es una citoquina protectora al regular la vía patogénica de las células Th17. No obstante, de
forma similar al papel dual de IFN-g, la IL-27 parece ser tanto protectora como patogénica,
dependiendo de donde y cuando se produce (145).
52
Introducción
3.5.8 CD4+Foxp3+ Diversas poblaciones de células T reguladoras se han identificado, y, se definen por marcadores de
superficie, el mecanismo de acción, y el tejido de origen. La caracterización de la transcripción del
factor forkhead box P3 (Foxp3) tiene un papel clave regulador en identificar un subtipo de células T
CD4+CD25+ (146)(147). Las células T reguladoras CD4+CD25+Foxp3+ se desarrollan en el timo y
se denominan células Tregs “naturales”. Esta población se distingue de otras que se desarrollan en
los órganos linfoides periféricos. Estas poblaciones celulares, que se originan en los tejidos linfoides
periféricos, podrían ser Foxp3-negativas, y se denominan células Tregs “inducidas” porque se han
generado tras la presentación de antígeno por CD (148).
El efecto de las células Treg podría tener un papel relevante en las uveítis, puesto que una reducción
de células Treg se ha descrito en pacientes con uveítis no infecciosa activa (149), enfermedad de
Behçet ocular (150) y enfermedad de VKH inactiva (151). Sin embargo, algunos resultados
contradictorios se han observado en varios estudios, como niveles elevados de Tregs en pacientes con
enfermedad de Behçet activa y en pacientes con VKH que no mostraron niveles reducidos de Tregs
en comparación al grupo de sujetos sanos (152).
3.5.9 Somatostatina
La SST es una hormona que inicialmente fue identificada como factor de inhibición en el eje de
crecimiento hormonal. La SST y su receptor se expresan en la úvea, el EPR, y la neurorretina, y los
receptores se expresan en el endotelio vascular (90). El papel de la SST en el mantenimiento de la
integridad de la BHR se ha sugerido que se base en su efecto positivo en el trasporte de fluido apical-
basal a través de las células del EPR. En estudios previos, se han encontrado niveles bajos
intraoculares y en vítreo de SST en pacientes con EM diabético, sugiriendo que el déficit de SST
podría contribuir a la formación de edema (153). En un estudio reciente, se estudiaron los niveles en
plasma y vítreo de la SST-28, la variante molecular principal de esta hormona en vítreo, en pacientes
con EM secundario a uveítis (154). Tanto en pacientes con uveítis y controles, los niveles vítreos de
SST-28 estaban elevados en relación a los niveles en plasma, un hallazgo descrito previamente que
demuestra que la SST se produce intraocularmente.
Asimismo, se encontró que los pacientes con EMU tenían niveles más bajos de SST que los controles.
En otro estudio realizado a pacientes con EM diabético se encontraron niveles disminuidos en vítreo,
hecho que se podría atribuir al descenso en producción de células de la neurorretina y del EPR a causa
de la degeneración (153).
53
Introducción
3.6 Etiopatogenia y citoquinas relacionadas con el EMU
En relación a la patogenia descrita del EMU, la BHR, formada por uniones estrechas entre células
endoteliales de capilares no fenestrados y células del EPR, pierde su integridad y por lo tanto, su
función. Dentro de las proteínas de estas uniones estrechas se incluyen las ocludinas, las claudinas y
las cadherinas. En el endotelio de los capilares retinianos lo que se produce es una disrupción de la
BHR interna secundaria a varios factores, como es la formación de VEGF, proteína producida por las
células de Müller. El VEGF modula la adhesión y expresión de la ocludina y la cadherina, y estas
proteínas son moduladas asimismo por una cascada pro-inflamatoria de citoquinas y
metaloproteinasas secretadas por leucocitos. Los niveles elevados de VEGF en humor acuoso de
pacientes con EMU involucran a esta citoquina en la etiopatogenia del mismo (155). Otros factores
descritos que promueven la rotura de la BHR y la formación de EMU son otras citoquinas pro-
inflamatorias, como el TNF-α, la IL-1, el TGF-β, la angiotensina II, y también, la adenosina, la
histamina y la glucosa (156). Niveles elevados de IL-6 e IL-8 se han encontrado en humor acuoso de
pacientes con uveítis intermedia (124). En varios estudios se ha demostrado como niveles elevados
de diversas citoquinas, específicamente del VEGF (157)y de la IL-6, se correlacionan con la presencia
de EMQ, no sólo en uveítis, sino también en EMQ de otros orígenes no inflamatorios donde los
niveles de estas citoquinas se correlacionan con la severidad del EMQ. Asimismo, se han observado
niveles elevados de otras citoquinas, tanto en suero como en humor acuoso en pacientes con EMU,
como son la IL-8 y el TNF-α (155).
A nivel del EPR, la capa externa de la BHR, la unión entre fotorreceptores y EPR se mantiene a través
de mecanismos activos de transporte. Este mecanismo podría dañarse con inflamación y daño en la
coroides y la esclerótica. Por lo tanto, el EMU podría ocurrir también ante la presencia de capilares
retinianos con endotelio sano, como ocurre por ejemplo en el EMU secundario a VKH, que presenta
engrosamiento coroideo pero los vasos retinianos se encuentran íntegros (42). Además, la integridad
de la BHR también depende del tipo de células retinianas. Por un lado, las células de Müller
establecen uniones con otros tipos celulares y tienen la función de mantener la hemostasia a través de
acuaporinas y canales de potasio transmembrana, por lo tanto, cambios en el transporte de potasio,
conducen a excitación neuronal y edema. Asimismo, las células de Müller tienen un papel
neuroprotector y liberan citoquinas inmunomoduladoras, como son la IL-1, IL-13, IL-4 y la IL-10,
involucradas en mantener la hemostasia. Sin embargo, las células de Müller activadas pueden también
sintetizar citoquinas proinflamatorias. Por otro lado, las células de las capas plexiformes internas y
externas de la retina contienen numerosas vesículas sinápticas involucradas en la función de mantener
54
Introducción
íntegra la BHR.
En los últimos años ha crecido el interés del papel de los Tregs como marcadores de actividad y
moduladores de los linfocitos T autorreactivos en uveítis y otras enfermedades inflamatorias. Sin
embargo, se desconoce el papel de los Tregs en el desarrollo del EM en uveítis.
Actualmente, en las uveítis, el EM no se ha podido correlacionar con un patrón característico de
citoquinas intraoculares y se requieren estudios con mayor número de pacientes y grupos de etiologías
uniformes para entender la patogénesis del EMU.
55
F. MATERIAL Y MÉTODOS G.
56
57
Material y métodos
1. DISEÑO El diseño del presente estudio es prospectivo, observacional y multicéntrico.
Esta línea de investigación forma parte de un proyecto competitivo otorgado por el Fondo de
Investigaciones Sanitarias (FIS PI13/02148), Instituto Carlos III.
Este trabajo está estructurado en dos partes según los objetivos planteados:
-‐ Objetivo 1:
o Análisis de factores demográficos, clínicos y oftalmológicos (funcionales y
estructurales) en pacientes con EM secundario a uveítis no infecciosa. En concreto,
factores de imagen dependientes de las modificaciones estructurales medidas por SD-
OCT.
-‐ Objetivo 2:
o Determinación de los niveles plasmáticos de TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17,
MCP-1 y VEGF, y de los niveles circulantes de linfocitos Tregs, en pacientes con EMU
y su relación con el pronóstico anatómico. Este análisis consta de dos fases:
o Comparación de los niveles basales de citoquinas en sangre periférica entre los
pacientes con EMU y un grupo de controles.
o Análisis del impacto de los niveles de citoquinas y de los linfocitos Tregs en sangre
periférica en la evolución clínica de los pacientes con EMU.
2. SUJETOS Los pacientes con EM secundario a uveítis no infecciosa que cumplieran con los criterios de selección
establecidos fueron incluidos en el presente estudio en el que se realizó un seguimiento de 12 meses.
Los servicios de oftalmología del Hospital Clínic de Barcelona, del Hospital Cruces de Bilbao, y del
Hospital Clínico San Carlos de Madrid, participantes del proyecto de investigación de financiación
pública competitiva (FIS PI13/02148), participaron en el reclutamiento de pacientes desde enero 2015
a enero 2017. Para el análisis de citoquinas se empleó como grupo control un grupo de sujetos sanos
sin evidencia de patología inflamatoria ocular ni sistémica.
58
Material y métodos
3. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN
Se incluyeron pacientes mayores de edad (>18 años) que cumplieran con los siguientes criterios de
inclusión:
1. AVmc mediante escala Snellen de 20/60 o menos, pero mayor de 20/200.
2. Diagnóstico clínico de EM secundario a uveítis no infecciosa en al menos un ojo mediante SD-
OCT (Cirrus, Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA), definido el EM como GFC >300 µm, y fluido
en la mácula.
3. Si un sujeto cumplía criterios de inclusión para ambos ojos se determinaron las variables
oftalmológicas y de citoquinas en relación al ojo con mayor GFC a criterio del facultativo
tratante.
Fueron excluidos del estudio aquellos pacientes que presentaran cualquiera de los siguientes criterios
de exclusión:
1. Pacientes en los que no se dispusiera de datos suficientes sobre su enfermedad o no se pudiera
descartar una causa infecciosa de la uveítis.
2. Pacientes con uveítis de tipo infeccioso.
3. Pacientes con patología sistémica hematológica o inmunológica, gestantes o puérperas.
4. Pacientes con enfermedades oculares concomitantes que comprometieran el pronóstico visual
independientemente del EMU, incluyendo miopía >-6 D, hipermetropía >+5 D, astigmatismo
>3 D, retinopatía diabética, otras enfermedades de la mácula, retina o nervio óptico.
5. Ojos con opacidad de medios que impidiera el estudio macular por SD-OCT.
6. Para el análisis estructural por SD-OCT, fueron excluidos los exámenes con un análisis de
confidencia inferior a 5 y aquellos en los que no fuera posible un recentrado manual del
escáner sobre el centro de la fóvea.
7. Los ojos con intervenciones quirúrgicas mayores en los 4 meses previos, incluyendo cirugía de
catarata y fotocoagulación con láser.
4. ASPECTOS ÉTICOS Todos los datos se trataron siguiendo los principios éticos de investigación en seres humanos que se
recogen en la Declaración de Helsinki. El comité de ética de cada hospital participante otorgó la
aprobación respecto al presente proyecto de investigación (Comité ético de investigación clínica del
Hospital Clínic de Barcelona 2013/8574; Comité de ética de la investigación con medicamentos de
59
Material y métodos
Euskadi, Hospital Universitario Cruces PI201406; Comité ético de investigación clínica del Hospital
Clínico de San Carlos de Madrid 13/244-E). Todos los pacientes firmaron un consentimiento
informado (Anexo) para participar en el estudio siguiendo las recomendaciones de la Declaración
de Helsinki. Se respetó la confidencialidad y el secreto de la información de carácter personal
siguiendo la ley de protección de datos 15/1999 (BOE 1999, no 298).
La información del paciente fue consentida por el mismo y anonimizada en el momento de su
inclusión para salvaguardar la confidencialidad de los datos y permitir un análisis independiente de
los mismos.
5. EXÁMENES OFTALMOLÓGICOS Los pacientes fueron evaluados según un protocolo específico en la visita basal y en el primer, tercer
y sexto mes, y al año del seguimiento. Se permitieron otras visitas a discreción del médico tratante.
Estas visitas se realizaron a cada centro por los investigadores, y la información fue recogida en una
base de datos electrónica.
Se realizó una primera visita del paciente con EMU donde se explicó al paciente el carácter del
estudio, la manera confidencial de la recogida de datos, y se pidió lectura y firma del consentimiento
informado, comunicando a los pacientes la total disponibilidad del médico para responder cualquier
tipo de duda o pregunta. Se realizó una anamnesis estructurada sobre cada paciente.
En la siguiente tabla (Tabla 2) se muestra el protocolo de exámenes de los pacientes tanto en la visita
basal como en las sucesivas.
Visita
Basal
Visita
1er mes
Visita
3er mes
Visita 6º
mes
Visita 12
meses
Anamnesis protocolizada x
Exploración oftalmológica x x x x x
SD-OCT x x x x x
Citoquinas x x** x** x** x
Tregs x x** x** x** x
Tabla 2. Protocolo de trabajo. X**: Se realizó en caso de que el paciente presentara mejora del
EMU.
a) Exploración oftalmológica
60
Material y métodos
En cada visita se realizó una exploración oftalmológica exhaustiva, incluyendo AVmc, examen en
lámpara de hendidura, medición de la PIO mediante tonometría de aplanación de Goldman, examen
de fondo de ojo indirecto bajo dilatación pupilar, y SD-OCT.
La determinación de la AV se realizó mediante el test de Snellen en escala decimal, a una distancia
de 6 metros. Los resultados de la AV se convirtieron en la escala de logMar para el análisis estadístico.
La presencia de actividad inflamatoria (células en cámara anterior, haze vítreo o signos de
inflamación en segmento posterior) fue evaluada por cada investigador y recogida en cada visita.
Otros métodos de imagen, e.j. AF, fueron opcionales y se dejaron a discreción del médico tratante.
b) SD-OCT
Todos los sujetos se sometieron a exploración SD-OCT para determinar el EMU mediante el Macular
cube 512x128 A-scan en un área de 6 x 6 mm2 centrada en fóvea, y el Enhanced High Definition
Single-Line Raster a lo largo de una línea horizontal de 6 mm. La evaluación de imágenes fue
realizada por dos investigadores enmascarados a doble ciego, y en caso de discrepancias, los dos
investigadores realizaron la evaluación en conjunto hasta llegar a un consenso.
En el Macular cube 512x128 A-scan se evaluó el patrón del EMU (quístico, difuso, traccional, o la
presencia de FSR), el GFC, el VM, y el diámetro máximo del quiste mayor en el EMQ. El EM se
definió como GFC >300 µm medido por SD-OCT y líquido en la mácula. En el Enhanced High
Definition Single-Line Raster se determinó la ruptura de la línea elipsoidal, la IVM, el FSR, el grosor
coroideo subfoveal, y la presencia y ubicación de los puntos hiperreflectantes. El grosor coroideo
subfoveal se determinó en la fóvea desde el borde posterior del EPR hasta la unión coroides/esclera.
c) Extracción de muestras de sangre periférica
Se realizó la extracción de tres muestras de sangre periférica de 5 ml cada una: muestra 1 y 2 (sin
anticoagulante) y muestra 3 (con heparina). Las muestras se enviaron al Laboratorio de Inflamación
Ocular para su procesamiento. De las muestras 1 y 2 se aisló el suero, se alicuotaron las muestras, y
se conservaron a -80 ºC para el posterior análisis de niveles séricos de citoquinas. La determinación
de los niveles de los linfocitos Tregs se realizó a partir de la muestra 3.
6. DETERMINACIÓN DE CITOQUINAS
Para la determinación de citoquinas (Muestras 1 y 2), las muestras sin anticoagulante se dejaron
61
Material y métodos reposar hasta la formación del coágulo, se centrifugaron a 1.000g 10 min, se extrajeron alicuotas de
suero y se almacenaron a -80 ºC hasta su posterior envío y análisis en el Laboratorio de Inmunología
e Inflamación Ocular. Se realizó la determinación de niveles plasmáticos de TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-
8, IL-10, IL-17, MCP-1, y VEGF. Se cuantificaron las citoquinas séricas por duplicado mediante la
plataforma Luminex (Millipore’s MilliPlex Human Cytokine/ Chemokine kit). La sensibilidad de la
técnica para cada citoquina se describe a continuación: TNF-a: 9.8 pg/ml, IL-1b: 3.5 pg/ml, IL-6: 1.4
pg/ml, IL-8: 1.3 pg/ml, IL-10: 1.7 pg/ml, IL-17: 8.7 pg/ml, VEGF: 4.3 pg/ml.
7. DETERMINACIÓN DE LINFOCITOS T REGULADORES Se determinaron los niveles circulantes de Tregs (CD3+, CD4+, CD25high, Foxp3+, CD127low) en
sangre periférica. Para ello se obtuvo previamente la fracción de células mononucleares de sangre
periférica (PBMC) mediante un gradiente de Ficoll en los centros de origen. Las muestras de PBMCs
se enviaron criopreservadas al Laboratorio de Inmunología e Inflamación Ocular del Hospital Clínic
de Barcelona para su posterior tinción y análisis por citometría de flujo. Se utilizaron los siguientes
anticuerpos monoclonales conjugados con un fluorocromo para la tinción superficial de las células:
CD3 (clon SK7) y CD25 (clon 2A3) (Beckton Dickinson & Co. NJ, EEUU) y CD4 (clon RPA-T4)
(Pharmingen, Beckton Dickinson & Co. NJ, EEUU). Para la tinción intracelular del factor de
transcripción FoxP3, las células se fijaron y permeabilizaron antes de añadir el anticuerpo anti-
humano FoxP3 (clon 259D/C7) (Pharmingen, Beckton Dickinson & Co. NJ, EEUU). Se consideraron
linfocitos Tregs aquellos que fueron CD3+, CD4+, CD25high, Foxp3+ y CD127-. Se utilizaron,
además, como controles los isotipos adecuados en cada experimento. Las muestras se analizaron en
un citómetro de flujo FACS Canto (Beckton Dickinson & Co. NJ, EEUU) en la plataforma de
Citómica del IDIBAPS (Institut de Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer, Hospital Clínic
de Barcelona).
8. VARIABLES
Las principales variables de resultado según los objetivos del estudio fueron:
• Objetivo 1: La principal medida de análisis fue la AVmc y el GFC. Se definió mejora visual
sostenida como la ganancia de dos líneas en la AV en escala de Snellen, mantenida durante los
12 meses de seguimiento. La mejora sostenida en el GFC se definió como la disminución del
62
Material y métodos
20% del valor basal o la reducción a menos de 300 µm durante los los 12 meses de seguimiento.
Se definió pronóstico favorable de EMU a la mejora sostenida tanto de la AVmc como del GFC,
según las definiciones mencionadas, durante los 12 meses de seguimiento. Por lo contrario, ojos
con EMU y pronóstico no favorable fueron aquéllos que no presentaron mejora de las dos
variables a los 12 meses.
• Objetivo 2: La principal medida de análisis para evaluar el impacto de los niveles de citoquinas
en sangre periférica en la evolución clínica de los pacientes con EMU fue el GFC. Se definió
pronóstico anatómico favorable a la mejora en el GFC (disminución sostenida del 20% del valor
basal o la reducción a menos de 300 µm) en los ojos con EMU durante los 12 meses de
seguimiento.
9. CÁLCULO DEL TAMAÑO MUESTRAL
El cálculo formal del tamaño de la muestra en estudios observacionales de carácter exploratorio se
debe valorar como orientativo, ya que los objetivos son de estudios de posibles modelos predictivos
para diversos parámetros. Además, en nuestro caso dado que no se dispone de métodos de cálculo de
tamaño de la muestra para buena parte de los modelos estadísticos, como el caso de los modelos GEE,
esta tarea es aún más compleja. No obstante, siguiendo la aproximación de Freeman (Freeman DH.
Applied categorical data analysis. New York: Marcel DekkenInc; 1987), en modelos de regresión
logística, como el que se ha utilizado para la valoración de la proporción de mala AV o la presencia
de problemas de seguridad a lo largo del seguimiento, el número de sujetos a emplear debería ser
superior a 10*(k+1), donde k es el número de factores a incluir. Dado que la prevalencia del EMU es
baja se estimó incluir un total de 50 pacientes (podrían incluirse hasta un máximo de 100 ojos).
10. ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Para la descripción de variables cualitativas se utilizaron frecuencias absolutas y porcentajes. La
descripción de las variables cuantitativas se realizó utilizando la media y la desviación estándar (DE).
La prueba de Kolmogorov-Smirnov se utilizó para evaluar la normalidad de las distribuciones.
63
Material y métodos
Se realizó un análisis estadístico para cada objetivo específico:
• Objetivo 1: En el caso de las variables cuantitativas, la comparación de las características de los
ojos en relación a la presencia de pronóstico favorable (mejora sostenida tanto de la AVmc como
del GFC durante los 12 meses de seguimiento) se llevó a cabo mediante la prueba t de Student (o
la prueba de la U de Mann-Whitney si no se asumía normalidad). Se utilizó la prueba de Chi
cuadrado (prueba de Fisher para frecuencias <5) para la comparación de variables categóricas.
La prueba de Wilcoxon se utilizó para analizar los cambios en los resultados principales.
Se desarrolló un modelo final utilizando un análisis de regresión logística que incluía como
variable dependiente el pronóstico favorable. Las variables con una significación <0,1 en el
análisis univariado se incluyeron como variables independientes. Los resultados se han descrito
con odds ratio (OR) con un intervalo de confianza (IC) del 95% y valores p. La prueba de Hosmer-
Lemeshow se realizó para evaluar el ajuste general del modelo. La combinación de predictores de
los modelos finales se utilizó para calcular las probabilidades de pronóstico favorable. La
probabilidad de pronóstico favorable en esta población se calculó mediante la siguiente fórmula:
Exp (b) / (1 + Exp (b)), donde b = -2.933 + 2.100 (en el caso de lateralidad) + 2.367 (en el caso
de células en cámara anterior). Finalmente, se utilizó el análisis de la curva de características
operativas del receptor (COR) para evaluar el poder predictivo del pronóstico favorable.
• Objetivo 2: En el caso de las variables cuantitativas, la comparación de las características de los
ojos en relación a la presencia de pronóstico favorable (disminución sostenida del 20% del valor
basal del GFC o la reducción a menos de 300 µm durante los 12 meses de seguimiento) se llevó
a cabo mediante la prueba t de Student (o la prueba de la U de Mann-Whitney si no se asumía
normalidad). Se utilizó la prueba de Chi cuadrado (prueba de Fisher para frecuencias <5) para la
comparación de variables categóricas. Se analizaron los niveles de citoquinas y las variables
clínicas oftalmológicas mediante el coeficiente de Spearman.
Se construyó un modelo multivariado de regresión lineal en el que se incluyó como variable
dependiente pronóstico anatómico favorable, y como variables independientes aquellas
citoquinas y variables clínicas con un p valor <0.2 en el análisis bivariado. Los resultados se han
descrito con coeficientes beta con un IC del 95% y valores p.
Para todas las pruebas, los valores de p <0,05 se consideraron estadísticamente significativas. El
paquete estadístico R Studio (versión 2.5) se utilizó para los análisis estadísticos.
64
65
G. RESULTADOS
66
67
Resultados
1. Análisis de factores clínicos, demográficos y oftalmológicos (funcionales y estructurales) en
pacientes con EMU. En concreto, factores de imagen dependientes de las modificaciones estructurales
medidas por SD-OCT
68
69
Resultados
1.1 Datos demográficos
Se reclutaron un total de 72 ojos según los criterios establecidos. Fueron excluidos 16 ojos en el
presente análisis por falta de información, y 56 ojos fueron finalmente incluidos en este análisis.
Figura 5. Diagrama del diseño del estudio para el análisis de factores demográficos, clínicos y
oftalmológicos en pacientes con EMU.
La edad media de los pacientes fue de 51 años, con un rango de 21 a 89 años, y la relación hombre-
mujer de 3:4. La 97% de pacientes fueron de raza caucásica. El tiempo medio desde el primer episodio
de EMU fue de 28.34 meses, con un rango de 0 a 144 meses (Tabla 3).
Según la clasificación anatómica de las uveítis, The Standarization of Uveitis Nomenclature Working
Group (SUN), las uveítis posteriores fueron el diagnóstico anatómico predominante en nuestra
cohorte (n=20, 36% de los ojos); 26% (n=15) presentaron uveítis anterior, 22% (n=12) panuveítis, y
16% (n=9) uveítis intermedia.
Las enfermedades sistémicas más frecuentemente asociados con EMU fueron las
espondiloartropatías seronegativas, el síndrome de VKH y la sarcoidosis; mientras que el síndrome
predominante ocular fue la coriorretinopatía de Birdshot (Tabla 4). En un 23.2% (n=13) de los ojos
con EMU la uveítis era de causa desconocida, no clasificada (Tabla 3).
72 ojos reclutados con
EMU
16 exlucluidos
56 ojos de estudio
70
Resultados
Características Basales Ojos, n (%)
Edad (media, rango) 51 (21-89)
Sexo
Masculino
Femenino
24 (42.9)
32 (57.1)
Meses transcurridos tras el primer episodio de EMU
(media, rango)
18.34
(0-144)
Cronicidad EMU
EMU no crónico (£6 meses)
EMU crónico (>6 meses)
32 (57.1)
24 (42.9)
Lateralidad del EMU
Unilateral
Bilateral
35 (62.5)
21 (37.5)
Diagnóstico etiológico de la uveítis
Ocular
Sistémica
No clasificada
19 (34)
24 (42.8)
13 (23.2)
Diagnóstico anatómico
Anterior
Intermedia
Posterior
Panuveítis
15 (26)
9 (16)
20 (36)
12 (22)
Tratamiento
Tópico (sólo)
Local (sólo)
TC (peri/intraocular)
Implante dexametasona
Sistémico ± tópico/local
Corticoides orales
Fármacos inmunosupresores
Fármacos biológicos
VPP
2 (3.6)
14 (25.5)
5
9
38 (67.3)
35
19
12
2 (3.5)
Tabla 3. Características basales de los pacientes con EMU.
71
Resultados
Tabla 4: Clasificación de las uveítis según la etiología.
Espondiloartropatías
seronegativas
Síndrome de
manchas blancas
Otras
clasificaciones
Espondilitis
anquilosante
6 Birdshot 11 Sarcoidosis 4
Enfermedad
inflamatoria intestinal
crónica
1 AIJ 2
Artritis psoriásica 1 Serpiginosa 1 Esclerosis
múltiple
2
Síndrome de Reiter 1 Pars planitis 2
HLA-B27 (Sin
afectación extraocular)
3 VKH 5
Oftalmía
simpática
1
IRVAN 1
72
Resultados
1.2 Pronóstico funcional y anatómico
La AVmc (LogMar) mejoró de 0.45 a 0.33 al mes (p<0.001), y alcanzó el máximo valor a los 3 meses
(0.24, p<0.001) (Fig.6).
A. AV en escala LogMar. B. AV en escala Snellen.
Figura 6. Evolución de la AV en escala LogMar (A) y en escala Snellen (B) durante 12 meses
de seguimiento en pacientes con EMU. *Cambio desde la basal (p<0.001), test de Wilcoxon.
**Cambio desde la visita previa (p<0.05), Test de Wilcoxon.
Asimismo, el GFC medio a la visita basal fue de 437.83 µm, con disminución notable al mes (357.39
µm, p<0.001), y mejora sostenida durante el seguimiento, alcanzando los valores más bajos a los 12
meses (329.65 µm, p<0.001) (Fig 7) (Tabla 5).
Figura 7. Evolución del GFC durante los 12 meses de seguimiento en pacientes con EMU.
*Cambio desde la basal (p<0.001), test de Wilcoxon; **cambio desde la visita previa (p<0.05), Test
de Wilcoxon.
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
Basal Mes 1 Mes 3 Mes 6 Mes 12
***
*
**
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
Basal Mes 1 Mes 3 Mes 6 Mes 12
** *
*
0
100
200
300
400
500
Basal Mes 1 Mes 3 Mes 6 Mes 12
***
** *
73
Resultados
Basal Mes 1 Mes 3 Mes 6 Mes 12
AVmc
(LogMar,
DE)
0.45
(0.36)
0.33
(0.31)
0.24
(0.25)
0.26
(0.3)
0.3
(0.32)
Cambio
desde la
visita
basal
(LogMar,
DE)
0.13
(0.23)
0.2
(0.28)
0.19
(0.26)
0.14
(0.31)
P-valor* <0.001 <0.001 <0.001 <0.001
P-valor** <0.001 0.038 0.357 0.216
GFC
(µm, DE)
437.83
(122.2)
357.39
(118.89)
341.79
(107.9)
337.73
(135.48)
329.65
(108.13)
Cambio
desde la
visita
basal
(µm, DE)
-82.56
(143.71)
-83.1
(131.7)
-89.22
(153.8)
-96.44
(154.02)
p-valor* <0.001 <0.001 <0.001 <0.001
p-valor** 0.012 0.396 0.477
Tabla 5. Evolución de la AVmc, en escala Snellen y LogMar, y del GFC, durante 12 meses de
seguimiento en pacientes con EMU. *Cambio desde la visita Basal, test de Wilcoxon; **Cambio
desde la visita previa, test de Wilcoxon.
En nuestra cohorte, tras 12 meses de seguimiento, la proporción de ojos con mejora sostenida del
GFC fue del 86.2%, ante el 41.1% de ojos con mejora visual sostenida. Sin embargo, el pronóstico
favorable, definido como mejora estable tanto del GFC como de la AVmc, se observó en el 32.1% de
los mismos.
No se observó asociación significativa entre el pronóstico favorable del EMU y las variables
demográficas, como el género y la edad.
74
Resultados
1.2.1 Factores clínicos asociados con pronóstico favorable
Los ojos con uveítis anterior presentaron mayor proporción de mejora visual sostenida que los ojos
con uveítis intermedia, posterior, o panuveítis (p<0.05). Sin embargo, no se observaron diferencias
en la mejora del GFC según el tipo anatómico de uveítis (p=0.999). Según la forma de presentación
de las uveítis, ocular o sistémica, se observaron diferencias significativas en el grupo con enfermedad
sistémica (p=0.004). En relación a la lateralidad del EMU, se observaron diferencias significativas
entre ambos grupos, con pronóstico favorable en los casos con EMU bilateral (OR: 3.07; CI 95%
0.96-9.83; p=0.049). No se observó asociación significativa entre la cronicidad del EMU y el
pronóstico. Sin embargo, en el grupo con pronóstico favorable, 72.2% de pacientes tenían EMU de 6
o menos meses, y 27.8% tenían EMU de más de 6 meses (P=0.117).
En nuestra cohorte, ninguna de las modalidades de tratamiento inicial, local, sistémica, o una
combinación de ambas, se asociaron a pronóstico favorable en relación al resultado funcional o
anatómico de los ojos con EMU (p=0.273).
La presencia de células en cámara anterior a cualquier grado, se asoció con pronóstico favorable (OR:
4.46; CI 95% 1.31-15.16; p=0.017). Sin embargo, no se observó relación entre el pronóstico y las
variables clínicas de catarata (p=0.928), precipitados queráticos (p=0.595), haze vítreo (p=0.256) o
coriorretinitis (p=0.546).
En el análisis multivariante, la presencia de células en cámara anterior (OR: 10.66; CI 95% 2.01-
14.50, P=0.005) y la bilateralidad (OR: 8.17, CI 95% 1.57-22.57; p=0.012) se relacionaron de forma
independiente con el pronóstico favorable. Un modelo de probabilidad, incluyendo estas dos variables
clínicas independientes, evidenció que la probabilidad de pronóstico favorable aumentaba con el
número de predictores putativos. Por consiguiente, la probabilidad de pronóstico favorable sin
ninguna de estas características sería del 5.1%, superando el 82.3% para aquéllos con estas dos
variables (Tabla 6).
% Lateralidad Células cámara anterior
5.1 Unilateral Ausente
30.3 Bilateral Ausente
36.2 Unilateral Presente
82.3 Bilateral Presente
Tabla 6. Probabilidad de pronóstico favorable incluyendo bilateralidad y presencia de células en
cámara anterior en EMU.
75
Resultados
El modelo final fue bien calibrado, con valores p de 0.920 usando la prueba de Hosmer-Lemeshow.
La capacidad de significación de estas variables derivó de un modelo de regresión logística para
predecir pronóstico favorable y se evaluó a través de una curva de ROC con un área por debajo la
curva de 0.760 (CI 95% 0.630-0.900; p<0.001) (Fig. 8).
Figura 8. Capacidad predictiva del modelo multivariante de regresión logística para predecir la
probabilidad de pronóstico favorable mediante el área debajo la curva ROC.
1.2.2 Parámetros de OCT asociados con pronóstico favorable
La clasificación anatómica del EMU se recoge en la Tabla 7.
Patrones de EMU N (%)
EMQ
EMD
FSR
Traccional
43 (76.8)
12 (21.4)
21 (38)
16 (25)
Tabla 7. Patrones de EMU según la SD-OCT. Un ojo puede corresponder a más de una categoría
en los patrones mixtos.
En relación al patrón anatómico del EMU, se observó que la forma de EMQ era factor predictor de
peor pronóstico; a mayor tamaño del quiste, menor era el pronóstico funcional y anatómico. Sin
76
Resultados
embargo, no se observaron diferencias significativas entre otros patrones de OCT, tanto el FSR como
el EMD no se identificaron como predictores de pronóstico favorable en nuestra cohorte (p=0.427 y
p=0.732 respectivamente). Por el contrario, la presencia de alteración en la IVM se asoció con menor
mejora visual y del GFC (OR: 9.23; CI 95% 1.35-35.28; p=0.026). Ojos sin alteración en la IVM
tenían mayor tasa de mejora visual de forma significativa (p=0.016).
Durante el seguimiento, los ojos con alteración inicial en la capa elipsoide presentaron mejora
sostenida del GFC de forma significativa (p=0.016). Sin embargo, no se observó asociación entre el
pronóstico visual y la capa elipsoide a lo largo del seguimiento (p=0.135). Finalmente, no se observó
asociación significativa entre el VM y el pronóstico favorable (OR: 0.80; CI 95% 0.57-1.12;
p=0.193), ni tampoco entre el grosor coroideo y el pronóstico favorable (p=0.223).
77
Resultados
2. Determinación de los niveles plasmáticos de TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, VEGF y MCP-1, y de los
niveles circulantes de Tregs, en los pacientes con EMU y su relación con el pronóstico anatómico
78
79
Resultados
2.1 Determinación de los niveles séricos de citoquinas
2.1.1 Muestra
2.1.1.1 Pacientes Se reclutaron un total de 72 ojos con EMU. De dichos pacientes se obtuvieron un total de 153
muestras de sangre. La distribución por sexos fue de 42 mujeres (59.15%) y 29 hombres (40.58%).
La edad media de los pacientes fue de 51.06, con una mediana de 52 años.
2.1.1.2 Grupo control
En el presente estudio se incluyeron 36 casos en el grupo control. La distribución por sexos fue de 16
mujeres y 20 hombres, con una edad media de 34 y una mediana de 35 años. Se obtuvieron un total
de 36 muestras de sangre.
Figura 9. Diagrama del diseño del estudio para el análisis de citoquinas
72 ojos reclutados con EMU
153 muestras de sangre
36 pacientes como grupo control
36 muestras de sangre
80
Resultados
2.1.2 Niveles de citoquinas La tabla 8 muestra la distribución de los distintos tipos de citoquinas en el grupo control.
Grupo Control
(n=36)
IL-6 media (DE) 15.56 (22.14)
mediana (min-max) 6.21 (0.21-81.2)
IL-8 media (DE) 16.36 (19.58)
mediana (min-max) 9.6 (0.2-81.31)
IL-10 media (DE) 0.84 (1.95)
mediana (min-max) 0.3 (0.3-8.63)
IL-17 media (DE) 2.97 (4.41)
mediana (min-max) 1.64 (0.35-20.16)
IL-1b media (DE) 1.16 (1.95)
mediana (min-max) 0.45 (0.08-11.08)
TNF-a media (DE) 5.19 (3.93)
mediana (min-max) 4.73 (0.35-23.22)
VEGF media (DE) 128.46 (77.41)
mediana (min-max) 135.87 (3.3-
277.28)
MCP-1 media (DE) 608.49 (164.52)
mediana (min-max) 597.69 (374.55-
977.27)
Tabla 8. Distribución de los niveles de citoquinas en el grupo control. Min: mínimo; max:
máximo
81
Resultados
La distribución de citoquinas basales en los pacientes con EMU se presenta en forma de
histogramas (Fig. 10).
Figura 10. Histogramas de la distribución de los niveles de citoquinas basales en pacientes con
EMU.
IL6
Frequency
0 20 40 60 80
0510
20
IL8
Frequency
0 20 40 60 80
0510
IL10
Frequency
0 2 4 6 8
010
2030
IL17
Frequency
0 5 10 15 20 25
010
2030
IL1b
Frequency
0 2 4 6 8 10 12
010
2030
TNFa
Frequency
0 5 10 15 20 25
0510
VEGF
Frequency
0 50 100 150 200 250 300
02468
MCP1
Frequency
300 400 500 600 700 800 900 1000
02
46
8
82
Resultados
2.1.3 Comparación de los niveles de citoquinas basales entre el grupo control y los pacientes con EMU
Existieron diferencias significativas entre la detección de citoquinas entre el grupo control y el grupo
con EMU, con una mayor concentración de IL-10 en el grupo control (p=0.001). No se encontraron
otras diferencias estadísticamente significativas en los niveles de citoquinas al comparar ambos
grupos (Tabla 9 y Fig. 11).
Grupo
control
(n=36)
Grupo
pacientes
EMU
(n=72)
p-
valor1
IL-6 media (DE) 8.59 (9.77) 3.19 (5.66) 0.407
mediana (riq) 6.1 (13.58) 0.3 (3.98)
IL-8 media (DE) 16.36
(19.58)
11.34 (9.13) 0.967
mediana (riq) 9.6 (9.79) 8.3 (8.72)
IL-10 media (DE) 0.84 (1.95) 0.8 (1.84) <0.001
mediana (riq) 0.3 (0) 0.3 (0)
IL-17 media (DE) 2.97 (4.41) 8.93 (13.8) 0.262
mediana (riq) 1.64 (2.62) 2.71 (12.29)
IL1-b media (DE) 1.16 (1.95) 0.72 (1.36) 0.260
mediana (riq) 0.45 (1.04) 0.2 (0.31)
TNF-a media (DE) 4.68 (2.47) 9.06 (8.09) 0.437
mediana (riq) 4.64 (3.05) 5.84 (6.2)
VEGF media (DE) 128.46
(77.41)
235.35
(158.86)
0.820
mediana (riq) 135.35
(158.86)
249.5
(320.61)
Tabla 9. Comparación de citoquinas entre el grupo control y el grupo de pacientes con EMU.
Comparación de las variables utilizando la prueba de Wilcoxon para muestras independientes.
83
Resultados
Figura 11. Distribución de los niveles de citoquinas en el grupo control y en los pacientes con EM
secundario a uveítis no infecciosa.
Asimismo, se realizó un análisis para comparar los niveles de citoquinas basales de los pacientes con
EMU en tratamiento sistémico, y de los pacientes con EMU sin tratamiento sistémico. De los 72
pacientes incluidos en el estudio, 25 recibían tratamiento sistémico por su enfermedad de base (uveítis
no infecciosa), y 47 pacientes no recibían tratamiento sistémico desde hacía al menos 6 meses a la
inclusión en el estudio. No se observaron diferencias significativas entre los niveles de
-10
12
34
56
IL6
Control
-10
12
34
56
IL6
Intervención
01
23
4
IL10
Control
-10
12
34
IL10
Intervención
-10
12
34
IL8
Control
-10
12
34
IL8
Intervención
-10
12
34
IL1b
Control
-10
12
34
IL1b
Intervención
-10
12
34
IL17
Control
-10
12
34
IL17
Intervención
-2-1
01
23
45
TNFa
Control
-2-1
01
23
45
TNFa
Intervención
84
Resultados
citoquinas de los pacientes con o sin tratamiento sistémico (corticoide, inmunosupresor y/o biológico)
(Tabla 10).
Total Sin
tratamiento
sistémico
Con
tratamiento
sistémico
P-
valor
*
TNFa 9.06 (8.09) 8.83 (6.17) 9.39 (10.44) 0.551
Il-1b 0.72 (1.36) 0.91 (1.69) 0.46 (0.52) 0.432
IL-6 4.45 (11.37) 3.1 (5.86) 6.44 (16.43) 0.545
IL-8 13.27
(17.71)
13.66 (21.02) 12.7 (11.57) 0.960
IL-10 1.41 (5.1) 2.01 (6.52) 0.52 (0.97) 0.276
IL-17 12.63 (24.7) 10.7 (19.91) 15.48 (30.68) 0.778
MCP-1 641.22
(404.17)
617.41
(404.47)
676.45
(409.43)
0.846
VEGF 255.92
(194.52)
275.58
(216.92)
226.82
(155.29)
0.389
Tabla 10. Comparación de los niveles de citoquinas de pacientes con EMU según el tratamiento.
85
Resultados
2.2 Patrón de citoquinas y niveles de Tregs en pacientes con EMU
2.2.1 Muestra
Se reclutaron un total de 72 ojos según los criterios establecidos. Fueron excluidos 14 ojos en el
presente análisis por falta de datos, y 58 ojos fueron finalmente incluidos en el análisis.
Figura 12. Diagrama del diseño del estudio de citoquinas y Tregs en pacientes con EMU.
2.2.2 Evolución de los niveles de citoquinas y de linfocitos Tregs Se compararon los niveles basales de citoquinas y de Tregs con los niveles de las muestras obtenidas
tras mejorar el EMU (reducción del 20% del GFC o <300 µm) al recibir tratamiento (local o
sistémico) al mes y/o a los 12 meses de seguimiento (Tabla 11). De entre las citoquinas
proinflamatorias analizadas (TNF-a, VEGF, IL-1β, IL6, IL8, IL-17, MCP-1), no se observaron
diferencias significativas a lo largo del seguimiento (p>0.05). Sin embargo, se observó una reducción
en los niveles de citoquinas proinflamatorias (VEGF, IL-1β, IL6, IL8, y MCP-1) a los 12 meses de
seguimiento, tras mejorar el GFC del EMU, en comparación a los niveles basales (Tabla 9). En cuanto
a los niveles de IL-10, citoquina protectora, se observaron niveles más elevados a los 12 meses de
seguimiento, tras mejorar el GFC del EMU, aunque de forma no significativa. En cambio, los niveles
de Tregs aumentaron de forma significativa (p=0.009) al mejorar el EMU a los 12 meses de
seguimiento.
72 ojos reclutados con EMU
14 excluídos
58 ojos de estudio
86
Resultados
Basal Mes 1 Mes 12
Foxp3 (media, DE) 4.1 (2.59) 4.59 (3.07) 4.61 (2.55)
Cambio desde la basal -0.39 (2.05) -1.65 (2.46)
P-valor* 0.463 0.009
TNF-a (media, DE) 9.06 (8.09) 11.06 (13.72) 9.66 (9.03)
Cambio desde la basal -3.35 (12.87) -2.15 (9.2)
P-valor* 0.717 0.400
IL-1b (media, DE) 0.72 (1.36) 0.64 (0.78) 0.47 (0.78)
Cambio desde la basal -0.19 (0.86) 0.17 (1.42)
P-valor* 0.594 0.798
IL-6 (media, DE) 4.45 (11.37) 11.1 (32.49) 3.12 (4.04)
Cambio desde la basal -8.43 (32.94) 3.13 (17)
P-valor* 0.279 0.852
IL-8 (media, DE) 13.27 (17.71) 14.82 (22.24) 11.05 (12.34)
Cambio desde la basal 2.73 (10.92) -1.13 (9.93)
P-valor* 0.711 0.400
IL-10 (media, DE) 1.41 (5.1) 13.34 (52.79) 2.19 (6.17)
Cambio desde la basal -12.02 (52.99) -0.12 (3.36)
P-valor* 0.237 0.859
IL-17 (media, DE) 12.63 (24.7) 14.96 (31.97) 112.54 (547.5)
Cambio desde la basal 2.66 (15.98) -97.79 (523.17)
P-valor* 0.913 0.710
MCP-1 (media, DE) 641.22
(404.17)
597.22 (322.43) 545.37 (309.27)
Cambio desde la basal 19.85 (288.65) -2.64 (260.67)
P-valor* 0.984 0.773
VEGF (media, DE) 255.92
(194.52)
299.4 (277.92) 217.49 (149.44)
Cambio desde la basal -4.6 (225.41) 63.57 (254.62)
P-valor* 0.879 0.280
Tabla 11. Evolución de los niveles de citoquinas y de Tregs a lo largo del seguimiento. *Prueba
de Wilcoxon, p<0.05.
87
Resultados
2.2.3 Citoquinas asociadas con el pronóstico anatómico favorable del EMU
Se observaron diferencias significativas en los niveles de Tregs según el pronóstico anatómico de los
ojos con EMU, con una mayor concentración de Tregs en sangre periférica de forma significativa en
los ojos con pronóstico anatómico favorable a los 12 meses de seguimiento (p=0.013). Asimismo, se
observaron diferencias significativas en los niveles de IL-1b según el pronóstico anatómico, se
encontraron niveles séricos mayores de IL-1b en los ojos con pronóstico favorable (p=0.033). No se
identificaron otros cambios en las citoquinas en relación al pronóstico anatómico del EMU.
En el análisis multivariante, la IL-8 se relacionó con menor reducción en el GFC [b: -63.905; CI 95%
-(106.753-21.057); p=0.004], y la IL-17 se relacionó con mayor reducción en el GFC (b: 18.866; CI
95% -5.203-42.935; p<0.001). Según este análisis, la IL-17 se relacionó de forma independiente con
el pronóstico anatómico favorable del EMU, y en cambio, la IL-8, se relacionó con peor pronóstico
anatómico.
88
89
H. DISCUSIÓN
90
91
Discusión
En primer lugar, el presente estudio proporciona información sobre el estado funcional y anatómico
de ojos con EMU durante 12 meses de seguimiento, investigando las variables clínicas y tomográficas
que influyen su pronóstico, independientemente del tipo de tratamiento utilizado en cada caso
particular. En segundo lugar, investiga a través de citoquinas y de linfocitos Tregs, posibles
biomarcadores de actividad y de severidad en EM secundario a uveítis no infecciosa.
En nuestro estudio, con el objetivo de determinar el pronóstico en EM secundario a uveítis no
infecciosa, se consideraron en conjunto la mejora sostenida de la AV y del GFC a los 12 meses de
seguimiento. No obstante, se analizó también por separado la AV y el GFC, y se observó que el rango
de mejora sostenida era mayor en el GFC. Asimismo, se observó que valores basales elevados de
GFC afectaban negativamente el pronóstico visual y anatómico final, pero no se encontró relación
entre los valores de AV inicial y el pronóstico final. Este hallazgo se podría explicar por otros factores
que pueden influir en la AV basal, como son la integridad de la retina externa, la perfusión macular,
etc. Nuestro estudio se correlaciona con los resultados de otros autores que describieron la correlación
negativa entre el GFC y la AV en EMU (52)(55). Por lo tanto, la determinación del GFC podría ser
un factor predictor del pronóstico funcional y anatómico. Sin embargo, en nuestro estudio, el VM no
fue predictor del pronóstico visual ya que no se correlacionó con la AV de forma significativa.
Recientemente, otros estudios que utilizan el SD-OCT en EM diabético, tampoco han observado
correlación entre el VM y la AV (158).
Los resultados también revelaron que la proporción de mejora funcional y anatómica obtenida en
nuestra cohorte alcanzaba su máximo valor a los 3 meses de seguimiento. Estos hallazgos nos podrían
sugerir que un número sustancial de ojos con EMU como causa principal de pérdida de visión
presentaron una importante mejora al recibir atención. Por lo tanto, a los tres meses de recibir
tratamiento, tanto la AV como el GFC podrían ser indicativos y muy parecidos a la visión y al GFC
mantenidos durante el seguimiento.
Ni el sexo ni la edad afectaron significativamente el pronóstico. No se encontraron diferencias
significativas en mejora visual o anatómica sostenida al comparar los grupos de edad joven (<40
años), de edad media (40-60 años) y de edad avanzada (>60 años). Estudios previos tampoco
observaron que la incidencia de mejora visual variara significativamente según la edad o el género
en pacientes con uveítis (15)(21), en cambio, en un estudio realizado por los autores Tranos et al. se
observó menor tasa de recuperación visual en pacientes mayores (25). Está descrito que el deterioro
progresivo de la función celular retiniana en individuos de edad avanzada podría asociarse a la rotura
92
Discusión de la BHR y a la inadecuada función de bombear el fluido a través del EPR (25)(157).
El pronóstico visual del EMU también fue influenciado por la clasificación anatómica de las uveítis;
inflamaciones de localización anterior presentaron una mayor probabilidad de mejora visual
sostenida, pero uveítis de localización intermedia, posterior o panuveítis, fueron predictivas de menor
incidencia de recuperación visual sostenida. Por el contrario, la mejora sostenida en el GFC no se
asoció con el tipo anatómico de las uveítis. En relación a la localización anatómica de las uveítis, las
uveítis posteriores fueron el diagnóstico anatómico predominante en nuestra cohorte, seguido de las
uveítis anteriores, las panuveítis, y las uveítis intermedias. Entidades específicas de uveítis se
relacionaron con el desarrollo de EMU, como son la coriorretinopatía de Birdshot y las
espondiloartropatías seronegativas; sin embargo, el 23,2% de nuestra cohorte con EMU fue de
etiología indeterminada. Curiosamente, las formas de uveítis con afectación sistémica fueron
predictivas de pronóstico favorable.
Actualmente, el manejo terapéutico del EMU difiere según la lateralidad: en EMU unilateral se
prefieren modalidades de tratamiento local, mientras que el uso de fármacos sistémicos suele ser
necesario en casos bilaterales (18)(159). En nuestra cohorte de pacientes, el EMU bilateral se asoció
con pronóstico favorable, sin embargo, no encontramos diferencias en la modalidad de tratamiento
utilizado. Esto se podría deber en parte a que las uveítis abarcan un grupo heterogéneo de patologías
inflamatorias y, con frecuencia, el tratamiento del EMU implica el uso de múltiples estrategias
terapéuticas a lo largo del tiempo.
Otros hallazgos clínicos fueron predictivos de pronóstico favorable, como la presencia de células en
cámara anterior; la disminución de células en cámara anterior se asoció con pronóstico visual y
anatómico favorable en EMU. Aunque el estudio no fue diseñado para evaluar las estrategias
terapéuticas utilizadas, el beneficio asociado con el control de la inflamación sugiere que los
tratamientos que controlan con éxito la inflamación también son beneficiosos para el EMU (21). Esto
también podría explicar por qué las formas sistémicas y bilaterales presentaron pronóstico favorable
mantenido a lo largo del tiempo. El hecho de que la mayoría de estas formas de uveítis hayan recibido
tratamientos sistémicos puede explicar el control a largo plazo de la inflamación, ya que estos
tratamientos sistémicos son de duración más prolongada que las modalidades locales que requieren
de múltiples inyecciones. Sin embargo, reconocemos que el número de ojos incluidos en el análisis
limita la precisión de una estimación y se necesita de más estudios.
Otro hallazgo importante de este estudio fue la asociación entre la integridad de la IVM con el
pronóstico visual y anatómico. Estudios previos de alteración en la IVM en EMU también han
93
Discusión descrito el efecto clínico perjudicial de la formación de MER, así como un mayor riesgo de fracaso
terapéutico en el EMU (23-24). Nuestros datos también sugirieron que los quistes con diámetros
grandes se podrían correlacionar con el pronóstico del EMU; quistes con tamaños mayores se
asociaron con peor pronóstico. Por lo tanto, el diámetro del quiste puede ser útil como parámetro
morfológico al correlacionarse con la función retiniana central y la recuperación visual (12).
El análisis del presente estudio no encontró ninguna otra asociación en otros patrones de EMU. En
un estudio se observó que la presencia de FSR en OCT se asociaba con valores basales de GFC
mayores y con peor AV basal, sin embargo, la presencia de FSR se asociaba a su vez con buena
respuesta al tratamiento y con pronóstico favorable a largo plazo (160). Aunque los datos publicados
anteriormente que comparan EMU, con y sin FSR, han demostrado la asociación de FSR con el
pronóstico, en nuestro estudio no hemos encontrado asociación significativa. El motivo de nuestros
resultados podría ser probablemente por la muestra pequeña de ojos con FSR incluida en el estudio.
No podemos comentar sobre la prevalencia de patrones de EM en formas específicas de uveítis porque
el número de casos de cada forma específica en nuestra cohorte fue asimismo demasiado pequeño.
Las ventajas del presente estudio incluyen el diseño prospectivo, el uso de protocolos de recopilación
de datos enmascarados y estandarizados, un centro de lectura enmascarado centralizado para la
evaluación de imágenes de OCT, y el reclutamiento por múltiples centros de referencia en uveítis. La
principal limitación de este estudio fue la muestra de ojos con EMU incluida en el análisis, lo que
limita la precisión de las estimaciones.
A nuestro entender, este es el primer estudio prospectivo que tiene en consideración no solo el
resultado de mejora anatómica, sino también el resultado funcional, para predecir el pronóstico
favorable en EMU. El principal motivo para llevar a cabo este estudio fue nuestra experiencia en la
práctica clínica en la que hemos observado ojos con reducción del grosor macular sin mejora en la
AV. Estos hallazgos no son sorprendentes ya que la AV depende de diversos factores, entre los que
se incluye la opacidad de los medios, la atrofia o la isquemia macular, así como las anomalías
estructurales permanentes. Por esta razón diseñamos un estudio para analizar ambas variables con el
fin de predecir qué factores podrían influir positivamente en los ojos que evolucionan favorablemente
tanto a nivel visual como anatómico.
En conclusión, nuestra cohorte de casos con EMU presenta un pronóstico favorable tanto en mejoría
visual como anatómica sostenida a lo largo del tiempo. Varios factores específicos, presentes al inicio
del estudio, fueron predictores de pronóstico favorable. La presentación bilateral del EMU, la
94
Discusión afectación sistémica, y los casos con células en cámara anterior, tendieron a mostrar mejoría sostenida
y un pronóstico favorable. En contraste, valores mayores de GFC, la alteración de la IVM, o el tamaño
grande de los espacios quísticos en el EMQ, fueron predictores de peor pronóstico.
Seguidamente, se discuten las diferencias en concentración de citoquinas en pacientes con
EMU y sujetos control, así como la correlación de los niveles séricos de citoquinas y de Tregs con el
pronóstico anatómico del EMU.
Está bien establecido que la inflamación es una respuesta protectora del sistema inmunológico innato
para neutralizar un estímulo adverso, y que el ojo es un órgano con privilegio inmunológico que
presenta BHR y está desprovisto de vasos linfáticos y de células dendríticas; cuando se activa el
sistema local inmunológico ante un estímulo adverso no se detectan signos de inflamación ni rotura
de la BHR (115). Es por esta razón que inicialmente fue controvertida la presencia de inflamación
intraocular en un órgano con privilegio inmunológico. No obstante, se detectaron limitaciones en el
sistema inmunológico del ojo; el sistema inmunológico ocular es capaz de inhibir células T naïve,
pero no es capaz de inhibir células T efectoras de la periferia capaces de atravesar la BHR tras su
rotura (161). La producción local de histamina, VEGF y citoquinas, junto a la disminución de los
mecanismos protectores, contribuyen a la rotura de la BHR y a la formación de EM como signo de
inflamación (23). No está claro si la fisiopatología del EMU se atribuye principalmente a la respuesta
local (intraocular) o sistémica. Varios trabajos científicos describen niveles elevados de citoquinas
en fluidos oculares y en suero de pacientes con uveítis, pero son menos los estudios en EMU
(162)(163). Se han involucrado en la etiopatogenia del EMU varias citoquinas proinflamatorias, como
la IL-6, la IL-8 y el TNF-α (164). De hecho, se han observado niveles elevados de estas citoquinas
tanto en suero como en humor acuoso en pacientes con EMU (165). Otros factores, como el factor
VEGF, podrían jugar también un papel central ya que se han hallado concentraciones elevadas de
VEGF en humor acuoso de pacientes con EMU (155).
De acuerdo con los resultados de este estudio, la diferencia de concentración de IL-10 entre el grupo
control y los pacientes con EMU, podría sugerir la disminución del sistema inmunológico protector
en ojos con EMU. La IL-10 es una citoquina inmunosupresora que puede regular negativamente la
actividad inflamatoria de los linfocitos Th1. Además, previene la angiogénesis al disminuir el VEGF.
La producción de IL-10 se ha asociado a inhibición de la activación de las células responsables de
uveítis in vítreo e in vivo, y a resolución de la enfermedad (133)(128).
Pero contrariamente a lo esperado, no se encontraron otras asociaciones entre los niveles de
citoquinas entre sujetos sanos y pacientes. Si bien algunas de las citoquinas inflamatorias, TNF-α y
95
Discusión
VEGF, mostraron una mayor concentración en los pacientes con EMU que en los sujetos sanos, tal
diferencia no coincidió con el nivel de significación establecido. Tal hallazgo podría explicarse por
el tamaño reducido de la muestra y la variabilidad de las citoquinas. A pesar del creciente interés en
las citoquinas como mediadores de progresión en enfermedades como son las uveítis, y del reciente
interés en investigar terapias dirigidas a suprimir de forma individualizada estas moléculas, se
desconoce aún el grado de variabilidad de estos marcadores de inflamación. Sin embargo, esta
información es importante en la interpretación de los resultados de estudios en los cuales la respuesta
específica de una terapia se mide con los cambios en los niveles de citoquinas.
Con respecto a los niveles basales de citoquinas séricas entre los pacientes con EMU en relación al
tratamiento sistémico, uno podría esperar alguna diferencia entre ambos grupos, pero los niveles de
citoquinas no difirieron estadísticamente entre los pacientes con o sin tratamiento sistémico. Este
hallazgo podría explicarse por el hecho de que la producción de citoquinas en el ojo podría diferir de
la producción de citoquinas en sangre periférica, y que la inflamación sistémica no se correlaciona
necesariamente con la intraocular. En varios trabajos de investigación, incluyendo el presente estudio,
el análisis de citoquinas se realizó en varios estadios de la enfermedad y con varios tipos de
tratamiento, lo que puede también haber influido en el resultado obtenido. El análisis de citoquinas,
si se realizara de forma estandarizada por entidades específicas de uveítis, y en estadios similares de
la enfermedad, podría identificar de forma más específica un perfil de citoquinas involucrado en la
etiopatogenia de la enfermedad. Asimismo, la sensibilidad de las diversas técnicas de detección de
citoquinas puede haber influido en los resultados obtenidos.
En el presente análisis, definimos el pronóstico del EMU mediante variables que se pudieran
determinar con exploraciones objetivas. La AV, aunque es uno de los principales resultados clínicos,
no fue seleccionada para la determinación de biomarcadores ya que puede afectarse por otros
parámetros, como son la atrofia del nervio óptico, la presencia de catarata, la isquemia macular, etc.
Es por esta razón que se definió el pronóstico anatómico favorable del EMU según la definición de
mejora en el GFC y se correlacionaron los niveles séricos de citoquinas y de Tregs con el pronóstico
anatómico.
Evaluamos los niveles basales de la población de linfocitos Tregs en pacientes con EMU, y se
observaron niveles superiores en los pacientes con pronóstico anatómico favorable. Nuestro
conocimiento de los mecanismos implicados en la patogenia del EMU no se conocen del todo; sin
embargo, es probable que los mecanismos mediados por células T estén involucrados con los
procesos inflamatorios del EMU. El papel de los Tregs en el control de las enfermedades
96
Discusión
inflamatorias ha generado mucho interés en el estudio de las uveítis, como en artículos que describen
su papel en condiciones autoinmunes sistémicas (166)(167). Varias formas de uveítis se han asociado
con alteraciones en los niveles de Tregs o bien, con un déficit en la función supresora de los Tregs
(166)(168); sin embargo nosotros no hemos podido demostrar diferencias entre las diferentes
variedades etiológicas.
La IL-1β es una citoquina proinflamatoria que participa en la inmunidad local y sistémica, pero que
su producción aberrante está implicada en los mecanismos patógenos de varias enfermedades
inflamatorias (169). En el ojo, el aumento de la secreción de IL-1β se ha relacionado con la
enfermedad de Behçet y la degeneración macular relacionada con la edad, y la administración
intraperitoneal de IL-1β aumenta la gravedad de la enfermedad, lo que sugiere que esta citoquina
podría jugar un papel patógeno en el ojo. Asimismo, participa en la rotura de la BHR, en el
reclutamiento de células inflamatorias, y en el aumento de la permeabilidad vascular (170). Por lo
que la IL-1β se podría relacionar con la etiopatogenia del EM. En nuestro estudio, los niveles séricos
de IL-1β fueron mayores basalmente, y disminuyeron tras resolución del EMU a los 12 meses de
seguimiento. Asimismo, se observó que los ojos con pronóstico anatómico favorable presentaban
basalmente niveles más elevados de IL-1β de forma significativa. Nuestro hallazgo relaciona la IL-
1β con la formación de EM secundario a uveítis no infecciosa, y podría servir como base para la
búsqueda de nuevas dianas terapéuticas en el tratamiento del EMU. La identificación de este
marcador de inflamación, como factor que se asocia con la actividad del EMU, podría ser una futura
línea de investigación en la etiopatogenia del EMU.
Asimismo, identificamos en los pacientes con peor pronóstico anatómico niveles más elevados de IL-
8. La IL-8 es una citoquina proinflamatoria que activa y atrae neutrófilos. In vivo, esta citoquina es
producida por varios tipos celulares y tiene un papel en la migración de los leucocitos (171) . En un
estudio reciente, se ha relacionado la IL-8 con uveítis que presentan severidad clínica, tales como la
sarcoidosis o la enfermedad de Behçet (170). Asimismo, se han asociado los niveles elevados de IL-
8 con uveítis intermedias idiopáticas activas (172). Esto podría explicar porque los pacientes con
menor mejora en el GFC presentaron niveles basales más elevados de IL-8. Los hallazgos de nuestro
estudio, y el hecho de que los niveles elevados de IL-8 se hayan asociado a formas de uveítis con
severidad clínica, nos hace pensar que la IL-8 podría ser un marcador predictor del pronóstico en
pacientes con EMU.
97
Discusión
En el presente estudio, los pacientes con EMU y pronóstico anatómico favorable presentaron también
niveles séricos de IL-17 más elevados que los pacientes con menor resolución del EMU a los 12
meses de seguimiento. Varios estudios demuestran el papel patogénico de las citoquinas asociadas a
Th17 y relacionan las células Th17 con la inflamación autoinmune tanto en estudios con animales
como en humanos (173). La IL-17 tiene capacidad proinflamatoria, induce la secreción de otras
citoquinas proinflamatorias, y como resultado recluta neutrófilos, monocitos, y células Th1 a tejidos
diana. Además, la IL-17 actúa de forma sinérgica con otras citoquinas, particularmente con la IL-1b
y el TNF-a (174)(116). En un estudio con modelos experimentales de uveítis, se demostró mayor
aumento de células Th17 que de células Th1 en fases tempranas de la enfermedad , y niveles más
elevados de Th1 en fases tardías de la enfermedad (175). Tras esta observación, el papel de las células
Th17 en fases tempranas de la enfermedad se podría correlacionar con el pronóstico favorable de los
pacientes con EMU puesto que presentan mejor respuesta al tratamiento. Por lo tanto, la IL-17 podría
ser una buena diana terapéutica en pacientes con niveles séricos elevados y EMU.
Este estudio presenta varias ventajas. En primer lugar, es un estudio longitudinal multicéntrico que
investiga la variación en el tiempo de citoquinas y Tregs, y su relación con las medidas clínicas
objetivas en pacientes con EMU.
Aunque no se observaron diferencias significativas entre las diversas modalidades de tratamiento
utilizadas, local o sistémica, los hallazgos actuales deben interpretarse con cautela porque la
naturaleza heterogénea de las entidades evaluadas se asoció al uso de tratamientos de índole diversa.
Limitaciones del presente estudio incluyen una muestra pequeña, la naturaleza heterogénea de las
entidades evaluadas, y la variabilidad de las citoquinas.
Según estos hallazgos, identificamos citoquinas proinflamatorias implicadas en la formación del
EMU, como son la IL-1β, la IL-8 y la IL-17; los niveles séricos basales elevados de IL-17 e IL1β se
asociaron a pronóstico anatómico favorable, pero los niveles elevados de IL-8 se asociaron a peor
pronóstico. En cambio, los niveles séricos elevados de IL-10 y de linfocitos Tregs tuvieron un papel
inmunosupresor en la formación del EM secundario a uveítis no infecciosa.
98
99
I. CONCLUSIONES
100
101
Conclusiones
1. Existen factores clínicos predictivos de pronóstico favorable, funcional y anatómico, en ojos
con EMU, como son: la presentación bilateral del EMU, la enfermedad sistémica como causa
de la uveítis, o la presencia de células en cámara anterior.
2. Existen factores de imagen medidos por SD-OCT predictivos de peor pronóstico, funcional y
anatómico, en ojos con EMU, como son: los valores basales elevados del GFC, la alteración
en la IVM, o el tamaño grande de los espacios quísticos en la forma de EMQ.
3. Existen biomarcadores predictivos del pronóstico en EM secundario a uveítis no infecciosa.
Los niveles elevados de linfocitos Tregs, y los valores séricos elevados de IL-10, tienen un
efecto inmunosupresor. En cambio, citoquinas proinflamatorias, como son la IL-1β, la IL-8,
y la IL-17, tienen un efecto inflamatorio y están implicadas en la formación del EMU; los
niveles séricos basales elevados de IL-17 e IL1β se asocian a pronóstico anatómico favorable,
pero en cambio, los niveles elevados de IL-8 se asocian a peor pronóstico.
4. Por lo tanto, el conocimiento de factores clínicos y de imagen, la cuantificación de citoquinas
asociadas a la formación de EMU, y la identificación de factores protectores inmunológicos,
permite predecir el pronóstico e identificar aquellos ojos con EMU subsidiarios de
tratamientos más intensivos.
102
103
J. BIBLIOGRAFÍA
104
105
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K. ANEXOS
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121
1. Publicaciones y comunicaciones relacionadas con este trabajo
1.1 Comunicaciones
American Research in Vision & Ophthalmology (ARVO), Denver, 2015
• Circulating levels of regulatory T cells as biomarkers of macularedema associated with non-
infectious uveitis. Blanca Molins, Jessica Matas, Alex Fonollosa,VictorLlorenç, Marina
Mesquida, David Díaz-Valle, Joseba Artaraz, BarbaraBerasategui, Maite Sainz de la Maza,
Alfredo Adán.
• Inner retinal thinning after intravitreal dexamethasone implant in non-infectious uveitic macular
edema assessed by Spectral Domain-Optical Coherence Tomography. Jessica Matas, Javier
Zarranz-Ventura, VictorLLorenç, Marina Mesquida, Blanca Molins, Anna Sala, Maite Sainz de
la Maza, Alfredo Adán.
International Ocular Inflammation Society Congress, San Francisco, 2015
• Influence of hyperreflective foci and their distribution in visual acuity and macular thickness
in patients with uveitic macular edema. Bárbara Berasategui, José Rios, Alex Fonollosa,
Joseba Artáraz, Jessica Matas, David Díaz, Marina Sastre, Pedro Arriola, Javier Zarranz,
Víctor Llorens, Alfredo Adán.
1.2 Publicaciones
• Matas J, Llorenç V, Fonollosa A, Esquinas C, Diaz-Valle D, Berasategui B, Mesquida M,
Rios J, Artaraz J, Adan A. Predictorsforfunctional and anatomicoutcomes in macular edema
secondary to noninfectiousuveitis. PlosOne. January 2019.
122
• Berasategui B, Fonollosa A, Artaraz J, Ruiz-Arruza I, Ríos J, Matas J, Llorenç V, Diaz-Valle
D, Sastre-Ibañez M, Arriola-Villalobos P, Adan A. Behavior of hyperreflective foci in non-
infectious uveitic macular edema, a 12- month follow-up prospective study. BMC
Ophthalmol. July 2018.