Bioanorganische ChemieDOI: 10.1002/ange.200600031

Erzwingung oder Erkennung einer dreiarmigen DNA-Kreuzung: Metall-Tripelhelicat trifft DoppelhelixJens M�ller* und Bernhard Lippert*

Stichw�rter:DNA-Erkennung · DNA-Strukturen ·Metallhelicate · Nichtkovalente Wechselwirkungen ·Supramolekulare Chemie

Die Kombination zweier oktaedri-scher Metall-Kationen mit drei flexiblenbis-ditopen organischen Liganden er-zeugt Tripelhelicate. Wechselwirkungenzwischen entsprechenden supramoleku-laren Spezies und doppelstr�ngigerDNA wurden in letzter Zeit vermehrtstudiert.[1] Die Idee hierbei war es, dieKomplementarit�t beider Supramole-k*le hinsichtlich Ladung – positiv f*rdas Helicat, negativ f*r DNA – sowieForm und Gr/ße des Helicats f*r eineEinlagerung in der großen Furche vonDNA zu nutzen.Die von Hannon, Coll et al. publi-

zierte R/ntgenstrukturanalyse einesDNA-Addukts,[2] erhalten durch Um-setzung eines vierfach positiv geladenen[Fe2L3]

4+-Helicats (Abbildung 1, L=

Bis(pyridylimin)-Ligand C25H20N4) mitder kurzen palindromischen DNA-Se-quenz 5’-d ACHTUNGTRENNUNG(CGTACG), ergab nun einv/llig unerwartetes Bild: Anstelle einerWechselwirkung des Metallhelicats miteinem doppelstr�ngigen DNA-Hexa-mer *ber die große Furche, wie man aufder Grundlage fr*herer spektroskopi-scher Studien erwartet hatte,[1c] lagernsich drei Einzelstr�nge Y-f/rmig zu ei-ner dreiarmigen DNA-Kreuzung zu-sammen, mit dem Helicat im Zentrum(Abbildung 2). Das Metallhelicat, mitder Form eines trigonalen Antiprismas,liegt passgenau im hydrophoben Zen-trum der gegabelten DNA-Str�nge. DieNucleobasen sind in neun Watson-Crick-Basenpaaren assoziiert, die indrei Minihelices auf die Oberfl�che desHelicats treffen.Die Assoziation zwischen der DNA

und dem Metallhelicat wird durch eineVielzahl nichtkovalenter Kr�fte er-reicht: 1) elektrostatische Anziehungzwischen dem positiv geladenen Helicatund dem DNA-R*ckgrat mit seinennegativen Phosphatgruppen, die auch inder Furchenbindung doppelhelicaler

Kupfer(i)-Komplexe eine Rolle spielt;[3]

2) ausgepr�gte p-Stapelwechselwirkun-gen zwischen den Phenylringen desHelicats einerseits sowie den zentralenAdenin-Thymin-Basenpaaren anderer-seits; 3) kurze Van-der-Waals-Kontaktedes Helicats mit dem Zucker-Phosphat-R*ckgrat, die an entsprechende Wech-selwirkungen bei der Einlagerung vonMolek*len in die kleine Furche derDNA erinnern.Die Autoren diskutieren ihre Be-

funde unter dem Gesichtspunkt einerdynamischen kombinatorischen Biblio-thek,[4] aus der eine normalerweiseACHTUNGTRENNUNGenergetisch ung*nstige Struktur unterdem Einfluss des Helicats selektiertwird. Andererseits kann man sich aberauch vorstellen, dass das Metallhelicateine nat*rlich vorkommende dreiarmi-ge Kreuzung erkennt und an sie bindet.Beide M/glichkeiten sind zwei Seitenderselben Medaille. Daf*r spricht auch,dass der r�umliche Aufbau der helicat-freien dreiarmigen Kreuzung nur relativgeringf*gig von dem hier gefundenenabweicht. Tats�chlich k/nnten alsodreiarmige DNA-Kreuzungen nicht nur

Abbildung 1. Selbstassoziation und schemati-sche Ansicht des Fe2-Tripelhelicats; orange:Fe, blau: N, grau C.[20]

Abbildung 2. Draufsicht (A) und Seitenansicht (B) einer durch ein Fe2-Tripelhelicat stabilisiertendreiarmigen DNA-Kreuzung. Orange Kugeln: Fe, blaue Kugeln: N, graue Kugeln: C.[20]

[*] Dr. J. M7ller, Prof. Dr. B. LippertFachbereich ChemieUniversit;t Dortmund44221 Dortmund (Deutschland)Fax: (+49)231-755-3797E-mail: jens.mueller@uni-dortmund.de

bernhard.lippert@uni-dortmund.de

AngewandteChemie

2565Angew. Chem. 2006, 118, 2565 – 2567 � 2006 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

wichtige Erkennungssignale f*r Protei-ne, sondern auch f*r kleine synthetischeSonden sein. Solche DNA-Kreuzungentreten als wichtige Strukturelemente inRNA-Molek*len, im Verlauf von ho-mologen und ortsspezifischen DNA-Rekombinationsprozessen[5] sowie inder Replikationsgabel w�hrend derDNA-Duplikation auf. Die Replika-tionsgabel kann als nat*rliche, vor*ber-gehende dreiarmige DNA-Kreuzunggesehen werden.[6]

Das Bindungsverhalten kleiner Mo-lek*le gegen*ber DNA oder generellNucleins�uren ist wegen des großenPotenzials dieser Molek*le in den Be-reichen Tumortherapeutika, Genthera-pie oder biochemische Manipulations-verfahren von Nucleins�uren von gro-ßem Interesse.[7] Die folgende Diskussi-on beschr�nkt sich dabei auf die Anla-gerung von Metallkomplexen anNucleins�uren und betrachtet somit dieDNA-Erkennung aus bioanorganischerSicht.[8]

Die direkte kovalente („koordinati-ve“) Bindung von Metallionen an DNAist eher die Ausnahme als die Regel.Beispiele hierf*r sind die Bindung vonCisplatin (cis-[PtCl2 ACHTUNGTRENNUNG(NH3)2]) an Purin-basen in der großen Furche der DNA,[9]

die gelegentliche Koordination von[Mg ACHTUNGTRENNUNG(H2O)n]

2+ (n= 4 oder 5) an Nuc-leobasen-Donoratome oder die Bin-dung von Natriumionen in der kleinenFurche der DNA.[10] Allerdings erfolgtdie Erkennung bestimmter Nucleins�u-restrukturen oder deren Stabilisierungdurch Metallspezies vielfach *bernichtkovalente Wechselwirkungen. Sobindet das [Co ACHTUNGTRENNUNG(NH3)6]

3+-Kation haupt-s�chlich *ber „Außensph�ren“-Wasser-stoffbr*cken an DNA-Donoratome. Ei-ne Bevorzugung dieses gut untersuchtenKomplexes f*r eine bestimmte DNA-Konformation konnte bislang nicht ein-deutig abgeleitet werden; anscheinendwird durch seine Anlagerung lediglichdie Konformation der B-DNA destabi-lisiert, und von der Nucleins�urese-quenz h�ngt nun ab, ob eine Konfor-mation des A- oder des Z-Typs einge-nommen wird.[11] Auch die Bindung von[Mg ACHTUNGTRENNUNG(H2O)6]

2+ an Nucleins�uren erfolgt*berwiegend *ber „Außensph�ren“-Wasserstoffbr*cken.Intercalierende Metallkomplexe

sind eine andere wichtige Familie vonDNA-Bindern. Das Einschieben plana-

rer Liganden des Metalls kann dabeisowohl von der kleinen als auch von dergroßen Furche her erfolgen,[12] und un-ter Umst�nden sogar in beiden Furchengleichzeitig, indem sich der Liganddurch die DNA f�delt.[13] Zeigten dieersten Beispiele quadratisch-planarerMetallspezies mit Intercalationswirkungnoch keine ausgepr�gte Sequenzspezi-fit�t,[14] so zeichnen sich die heute ge-br�uchlichen oktaedrischen Metalloi-ntercalatoren durch hohe Sequenzspe-zifit�t bei gleichzeitig hoher Bindungs-affinit�t aus. Erreicht wird dies durchLiganden, deren Form, Symmetrie undFunktionalisierung komplement�r zurZielsequenz gew�hlt werden.[12a] DasBeispiel eines strukturell vollst�ndigcharakterisierten, in DNA intercaliertenRhodium-Komplexes belegt den Erfolgdieser Strategie.[15] Selbst die Erken-nung von Basenfehlpaarungen mittelsintercalierender Metallkomplexe istm/glich;[16] die Kombination alkylie-render Seitengruppen mit intercalie-renden Einheiten in entsprechendenKonjugaten erm/glicht die kovalenteMarkierung fehlgepaarter DNA-Basenund weist Wege zu neuen chemothera-peutischen Wirkstoffen.[17]

Allerdings geht nicht jeder Kom-plex, der aufgrund planarer aromati-scher Liganden theoretisch intercalierenkann, auch diese Art der Bindung ein.So wurde f*r einige Beispiele eine Ab-h�ngigkeit der Art der Bindung vonFaktoren wie der DNA-Basensequenz,dem Substitutionsmuster des aromati-schen Liganden und der relativen Kon-zentration von DNA und Metallkom-plex postuliert. Der Metallkomplexkann unter gegebenen Voraussetzungenin der kleinen oder der großen Furchebinden, ohne zu intercalieren.[18]

Das in der Arbeit von Hannon, Collet al.[2] beschriebene Assoziat einesMetall-Tripelhelicats mit einer Y-f/rmi-gen dreiarmigen DNA-Kreuzung er/ff-net v/llig neue M/glichkeiten f*r dieEntwicklung DNA-bindender Wirk-stoffe auf Metallbasis. Im vorliegendenFall ist das DNA-bindende Molek*l zy-linderf/rmig und hat offenbar eine aus-gepr�gte Affinit�t f*r eine dreiarmigeKreuzung mit zentraler TA-Sequenz.Diese Beobachtung wirft die Frage auf,ob auch andere Palindrom-Sequenzenerkannt werden k/nnen, z.B. durchstrukturell verwandte Verbindungen

wie l�ngere Zylinder[1a] oder vierkernigeLanthanid-Tripelhelicate.[19] Auch derEinfluss der Chiralit�t des Komplexesauf den Erkennungsprozess ist von In-teresse. Man wird sehen, ob sich aus derBeobachtung von Hannon, Coll et al.eine �hnlich reichhaltige Chemie ent-wickeln wird wie die der Metallo ACHTUNGTRENNUNGinter-calatoren.

Online ver/ffentlicht am 20. M�rz 2006

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[8] F*r einen k*rzlich erschienenen Ober-sichtsartikel siehe: F. Pierard, A. Kirsch-De Mesmaeker, Inorg. Chem. Commun.2006, 9, 111 – 126.

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Highlights

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[12] F*r Beispiele siehe: a) K. E. Erkkila,D. T. Odom, J. K. Barton, Chem. Rev.1999, 99, 2777 – 2795; b) E. Tuite, P.Lincoln, B. NordQn, J. Am. Chem. Soc.1997, 119, 239 – 240.

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[19] K. Zeckert, J. Hamacek, J.-M. Senegas,N. Dalla-Favera, S. Floquet, G. Bernar-dinelli, C. Piguet, Angew. Chem. 2005,117, 8168 – 8172; Angew. Chem. Int. Ed.2005, 44, 7954 – 7958.

[20] Die Abbildungen wurden mit MOL-MOL erstellt: R. Koradi, M. Billeter, K.W*thrich, J. Mol. Graphics 1996, 14, 51 –55.

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2567Angew. Chem. 2006, 118, 2565 – 2567 � 2006 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim www.angewandte.de