Eric Lespessailles (MD. PhD)RhumatologieCHR d’Orléans

IPROS (Institut de Prévention et de Recherche sur l’Ostéoporose)Unité Inserm – U 658PAU - le 20/05/2010

Partenariat avec les Laboratoires Procter et Gamble

Ostéoporoses secondaires induites par des traitements :

la liste s’allonge !

Ostéoporoses induites par des traitements

Ostéoporoses induites par des traitements

CorticoïdesHormone thyroïdienne en excèsAgonistes de la gonadotropin releasing Hormone (Gosereline, leuprolide)Inhibiteur de l’aromataseThiazolinédionesImmuno-suppresseur : * inhibiteur calcineurine (ciclosporine, tacrolimus) * Methotrexate

Anticonvulsifs (phénobarbital, valproate, phenytoïnes)Héparine (HBPM et non fractionnée)Lithium, aluminiumAnti-psychotiqueAnti-dépresseurInhibiteur de la pompe à proton

Les anti-aromatases dans le traitement adjuvant des patientes ménopausées et

atteintes d’un cancer du sein

Les anti-aromatases dans le traitement adjuvant des patientes ménopausées et

atteintes d’un cancer du sein

traitements hormonaux les plus utilisés

Efficacité prouvée

Dénués de certains effets indésirables observés avec le tamoxifène (thrombo-emboliques, endométriaux)

Baum M et al, Lancet 2002

Coombes RC et al, NEJM 2004

Lien entre estradiolémie endogène résiduelle et risque de fracture

Lien entre estradiolémie endogène résiduelle et risque de fracture

P pour tendance < 0.01 pour la fracture de hancheP < 0.005 pour les fractures vertébrales

Concentration sérique d’estradiol en début d’étude et risque ajusté pour l’âge des fractures incidentes de l’ES

fémur et des vertèbresCummings SR et al, NEJM, 1998

Modèle de souris invalidées pour le gène de l’aromatase : ArKO

Modèle de souris invalidées pour le gène de l’aromatase : ArKO

Un phénotype d’adiposité augmentée

JONES MEE et al, PNAS, 2000

WT ArKO

Phénotype osseux des souris ArKOPhénotype osseux des souris ArKO

OZ OK et al, J Steroid Biochem, 2001

Diminution de l’os trabéculaire à la métaphyse fémorale

Modèle de surexpression de l’aromatase P450 cytochrome

humaine

Modèle de surexpression de l’aromatase P450 cytochrome

humaine

(Age of 40 days)

Volume trabéculaire osseux significativement augmenté au fémur et au tibia

Peng Z et al, J Bone Miner Res, 2004

Comparaison pharmacologique des propriétés des inhibiteurs de

l’aromatase

Comparaison pharmacologique des propriétés des inhibiteurs de

l’aromatase

Folkestad L, Journal Comp, 2008

Les anti-aromatases de 3ème générationLes anti-aromatases de 3ème génération

Non stéroïdien

DCI Etudes

Anastrozole Arimidex ATAC

Letrozole Femara MA-17BIG 1-98

Stéroïdien

Exemestane Aromasine IES

ATAC : Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination – Trialist’s Group

ATAC : Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination – Trialist’s Group

Survenue des événements indésirables

Baum M et al, Lancet, 2002

ATAC : suivi médian de 68 moisATAC : suivi médian de 68 mois

Taux de fracture / 1000 PA 22.6 (A) HR 1.44 (C 95 % 1.21-1.68)

15.6 (T)Howell A et al, Lancet, 2005

Étude BIG 1-98 (Breast Int Group)Letrozole (5 ans) versus Tamoxifène (5

ans)

Étude BIG 1-98 (Breast Int Group)Letrozole (5 ans) versus Tamoxifène (5

ans)

Suivi médian de 51 moisCoates AS et al, J Clin Oncol, 2007

Étude IES (Intergroup Exemestane Study)Étude IES (Intergroup Exemestane Study)

Coombes RC et al, NEJM, 2004

RÉSUMÉ 1Variations estimées de DMO au rachis

lombaire

RÉSUMÉ 1Variations estimées de DMO au rachis

lombaire

Perte osseuse observée pendant les deux premières années est comparable entre les IA Perte osseuse à 5 ans de l’ordre de 6 % Risque nul de devenir OP si DMO normale au début

Coleman RE et al, Lancet, 2007

RÉSUMÉ 2Fractures rapportées dans les essais

avec les anti-aromatases

RÉSUMÉ 2Fractures rapportées dans les essais

avec les anti-aromatases

11%

7,70%8,60%

5,80%

7%

4,90%

2%

1%

5,30%

4,60%

0%

2%

4%

6%

8%

10%

12%

ATAC BIG 1-98 IES ABCSG8/ARNO 95 MA.17

Anastrozole

Letrozole

Exemestane

Tamoxifen

PlaceboInci

dence

(%

)

68 month

51 month

56 month

28 month

30 month

HADJI P et al, ASBMR, 2008

p < 0,0001

p < 0,001

p = 0,003

p = 0,015

p = 0,25

Anti-aromatases et douleurs articulaires

Anti-aromatases et douleurs articulaires

Études Manifestations P

ATAC Désordre musculo-squelettique

A 35.6 %T 29.4 %

0.001

MA 17 Arthralgies

Myalgies

L 21.3 %PBO 16.6 %

L 11.8 %PBO 9.5 %

< 0.001

0.002

IES Arthralgies E 5.4 %T 3.6 %

0.001

Quelles douleurs articulaires ?Quelles douleurs articulaires ?

Siège : mains, genoux, hanches, rachis lombaire, épaules

Début ou recrudescence douleurs et/ou raideur articulaire dans les 2 mois qui suivent l’introduction du traitement

« Doigt à ressaut » , « syndrome du canal carpien »

Morales L et al, Breast Caner Res Treat, 2007

Pas de syndrome inflammatoire biologique 5 % des patientes arrêtent le traitement du fait

des arthralgies sévères Donnelan et al, J Clin Oncol, 2001

Caractéristiques en IRM des effets ténosynoviaux des Anti-aromatasesCaractéristiques en IRM des effets

ténosynoviaux des Anti-aromatases

11 cas sur 12 – ténosynovite des fléchisseurs

10 cas sur 12 – réaction inflammatoire oedémateuse des tissus mous

Morales L et al, 2007

Douleurs articulaires et anti-aromatases : quels mécanismes ?

Douleurs articulaires et anti-aromatases : quels mécanismes ?

«  L’arthrite de la ménopause » Cecil and Archer, JAMA,

1925

« Rhumatisme de la déprivation » : effet anti-nociceptif des estrogènes

Felsar and Cummings, A et R, 2005

Effets protecteurs des oestrogènes sur l’arthrose (SOF, Framigham, WHI…)

Identification des ER / sur les chondrocytes Réduction de l’action trophique des estrogènes

sur les chondrocytesClaasen H et al, Ann Anat, 2001

Circuits centraux de modulation de la douleur et influences oestrogéniquesCircuits centraux de modulation de la douleur et influences oestrogéniques

Relation processus sensoriels, sensibilité à la douleur et oestrogènes : encore obscure.

Récepteurs aux estrogènes exprimés fortement par les cellules situées dans les couches superficielles de la corne dorsale de la moelle épinière (Vanderhors et al, 1997)

Les cellules expriment également l’ARMm de la preproenképhaline (Armandusson et al, 1996)

L’administration d’estrogènes à des rates ovariectomisées augmente la transcription d’enképhaline dans la moelle épinière (Armandusson et al, 1999)

L’augmentation du taux d’estrogènes pendant l’oestrus chez la rate coïncide avec l’augmentation des seuils de douleur, abolition de ces effets par l’OVX , reproduction par l’injection d’estradiol (Martinez Gomesz, 1994)

Mais des variations de la sensibilité à la douleur dépendantes des hormones sexuelles démontrées chez les rats mâles (Line et al, Pain, 2000)

Récepteurs oestrogéniques et neurones des circuits opioïdes

Récepteurs oestrogéniques et neurones des circuits opioïdes

Action directe des oestrogènes via les récepteurs aux oestrogènes sur l’expression génique des récepteurs aux

opioïdesFlores CA et al, Neurosciences, 2003

Douleur et oestrogènesDouleur et oestrogènesImplication de l’aromatase dans la modulation des

processus sensoriels (nociception en particulier) ?

Blomqvist A, J Comp Neurol, 2000

Estrogènes et propriétés immuno-modulatrices

Estrogènes et propriétés immuno-modulatrices

Les souris ArKO développent spontanément une maladie auto-immune lympho-prolifératrice

évoquant un syndrome de Sjögren

Souris ArKO âgées d’1 an : hypercellularité de la moelle osseuse, splénomégalie, augmentation de volume des

ganglions lymphatiques mésentériques

Gil-Jin Shim et al, PNAS, 2004

Stratégies de prise en charge recommandées chez les patientes traitées par anti-aromatase

pour cancer du sein

Stratégies de prise en charge recommandées chez les patientes traitées par anti-aromatase

pour cancer du sein

Patientes avec cancer du sein débutant un traitement par IA

T-score ≥ -2,0Pas d’autre facteur de risque

Deux parmi les facteurs de risque suivants

• T-score < -1,5

• Âge > 65 ans

• Faible IMC (< 20 kg/m²)

• Antécédent familial de fracture

• Antécédent personnel de fracture après 50 ans

• Corticothérapie orale > 6 mois

• Tabagisme

T-score < -2,0Pas d’autre facteur de risque

Supplémentation en calcium et vitamine D

Zolédronate (4 mg/6 mois)*

Calcium et vitamine D

Zolédronate (4 mg/6 mois)*

Calcium et vitamine D

DMO et évaluation annuelle des facteurs

de risqueDMO annuelleDMO annuelle

ASBMR 2008 - D’après Hadji P. et al., Marburg, Allemagne, abstract M283, actualisé

Variations de la DMO à 6 mois en fonction des taux initiaux de 25 OH D

Variations de la DMO à 6 mois en fonction des taux initiaux de 25 OH D

Corriger les carences éventuelles en vitamine D et calcium

Yarramaneni, ASBMR, 2009

Effets de la vitamine D sur les arthralgies et la fatigue associés aux inhibiteurs de

l’aromatase

Effets de la vitamine D sur les arthralgies et la fatigue associés aux inhibiteurs de

l’aromatase

Qamar J Khan et al, ASCO 2008, poster 9618

ASBMR 2008 - D’après Napoli N. et al., Saint Louis, États-Unis, abstract 1021, actualisé

Ces données suggèrent que les patientes porteuses du génotype AA sur la Valine80 sont à risque augmenté de perte osseuse induite par les anti-A

Cette perte osseuse pourrait être médiée par l’augmentation des cytokines pro-inflammatoires résultant de la profonde privation en estradiol

L’allèle A sur la Valine80 du gène CYP19 est un facteur de L’allèle A sur la Valine80 du gène CYP19 est un facteur de risque associé à la perte osseuse induite risque associé à la perte osseuse induite

par les anti-aromatases (anti-A)par les anti-aromatases (anti-A)

-4

-3

-2

-1

0

1

2V

ari

ati

on

de

DM

O a

u c

ol

fém

ora

l (g

r/c

m²)

p = 0,02

AA GA GG

ConclusionConclusionChez la femme ménopausée, l’usage des inhibiteurs de l’aromatase (IA) augmente le remodelage osseux et induit une perte osseuse aux sites riches en os trabéculaire de 1-3 % par an.

Cette perte osseuse est encore plus prononcée chez les jeunes femmes ayant eu un traitement inducteur de déprivation ovarienne suivi d’un traitement par IA (7-8 %).

Ces patientes sont à considérer comme à haut risque de perte osseuse et doivent être évaluées par densitométrie osseuse avant de débuter les IA.

Un traitement par bisphosphonates est indiqué en cas de fracture et/ou d’ostéoporose densitométrique.

Traitement par inhibiteurs de la pompe à protons et risque de fracture ostéoporotique

Traitement par inhibiteurs de la pompe à protons et risque de fracture ostéoporotique

Etude cas (n=15792) – témoins (n=47289)

> 5 ans, OR de fracture de hanche 1.62 (1.02-2.58) Targowmik LE et al, CMAJ, 2008

Augmentation du risque de fracture vertébrale chez des femmes

ménopausées traitées par Oméprazole : l’étude OPUS

Augmentation du risque de fracture vertébrale chez des femmes

ménopausées traitées par Oméprazole : l’étude OPUS

1211 femmes MP enrôlées dans OPUS En début d’étude, 5 % des femmes traitées

par Oméprazole Taux ajustés sur l’âge de fractures vertébrales

1.89 /100 P.A. (u) vs 0.6 / 100 P.A. (n.u) – p = 0.009

Analyse multivariée : RR = 3.5 (1.14 – 8.44), à comparer à F. prévalentes : 3.62 ; âge > 65 : 2.64, Tscore < -2.5 : 2.38

C. Roux et al, CTI, 2009

Risque de fracture chez des patients recevant des anti-H2 (H2 RA) ou des IPP seuls ou en

association avec des BP

Risque de fracture chez des patients recevant des anti-H2 (H2 RA) ou des IPP seuls ou en

association avec des BP Cohorte rétrospective (GPRD), patients de

40 ans et +, débutant H2 RA n = 166 798 ; IPP = 234 144, BP = 67 309

Traitement en cours par IPPTaux relatif ajusté IPP IPP + BP

Toutes fracturesHancheFV

1.15 (1.10 – 1.20)1.22 (1.10 – 1.37)1.40 (1.11 – 1.78)

1.08 (1.01 – 1.16)1.24 (1.08 – 1.42)Les H2 RA et les IPP sont associés à un risque

augmenté de fracture, qu’ils soient pris seuls ou associés aux BP De Vries et al, OPI, 2009

Traitement par anti-dépresseurs et risque de fracture du fémur

Traitement par anti-dépresseurs et risque de fracture du fémur

Etude cas (n=6763) – témoins (n-26341) - Dutch Pharmo (7 % population générale)

Traitement par SSR : OR 2.35 (1.94-2.84)

Traitement par DTC : OR 1.76 (1.45-2.15)

Van den Brand et al, OPI, 2009

Traitement par anti-psychotiques et risque de fracture du fémur

Traitement par anti-psychotiques et risque de fracture du fémur

Etude cas (n=6763) – témoins (n-26341) entre 1991 et 2002

Dutch Pharmo (7 % population générale)

Pouwels et al, OPI, 2009

Thiazolinediones et risque fracturaire

Thiazolinediones et risque fracturaire

Rosiglitazone (Avandia®) appartient à la famille Thiazolinédiones largement prescrite dans diabète type 2

Association significative maléate de rosiglitazone et risque de fracture chez la femme(RR x 2)

Association mal comprise et mal étayée : Pas de lien de causalité démontré

Thiazolinediones et risque fracturaire

Thiazolinediones et risque fracturaire

Etude cohorte prospective canadienne : 84 339 patients des 2 sexes.

Critère de jugement : fracture périphérique incidente.

Sulfonylurée ou TZD Analyse multivariée avec ajustements

multiples selon le modèle des risques proportionnels de COX.

Entrée dans l’étude : âge = 59 ans, 43 % femmes.

Dormuth et al, Arch Int Med, 2009

Thiazolinédiones et risque de fracture

Thiazolinédiones et risque de fracture

n = 84339 patients, risque de fracture périphérique HR = 1.28 (1.10-1.48)

RR pioglitazone > rosiglitazione

NNH : 86 sujets traités 3 ans par Thiazolinédione / sulfonylurée

Dormuth CR et al, Arch Intern Med, 2009

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la Sérotonine (ISRS) et risque fracturaire

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la Sérotonine (ISRS) et risque fracturaire

Dépression fréquente chez les personnes âgéesEffets directs sur :

Axe hypothalamus pituitaire Cytokines pro-inflammatoires (IL6, TNF )

Effets indirects par : Sédentarité, Perte de poids, Prise d’alcool, tabagisme, Augmentation du risque de chute

ISRS : traitements de 1ère ligne dépression des personnes âgées.

Biais d’indication

Sérotonine et osSérotonine et os

Présence de récepteurs sérotonine et du transporteur dans OB, OC et ostéocytes

Gustafsson BI et al, J Cell Biochem, 2006

Une mutation du transporteur de la sérotonine chez la souris Diminution masse osseuse

Souris traitées par ISRS Réduction du gain osseux

Warden SJ et al, Endicrinology 2005

Merci de votre attention !

« Tous les humains parlent pendant leur sommeil, il n’y a que les conférenciers qui

parlent pendant celui des autres »Jules Renard