eq_10_antibioticos_microbiologia
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Universidad Nacional Autónoma de México
Facultad de Estudios Superiores Zaragoza
Microbiología General I
Ortiz García Isha.Reyes Martínez Adela.
Salazar Orozco G. Veronica.Tadeo Rangel Miguel. A.
Grupo: 1602. Equipo 1, Semestre 2009-1.
•En farmacología, un antibiótico proviene
del griego αντί - anti, "en contra" + βιοτικός -
biotikos, "dado a la vida" .
•Que por su efecto, se indica en medicina
humana y animal para tratar una infección
por bacterias.
•Normalmente un antibiótico es un agente
inofensivo para el hospedero.
Quimioterápicos:
compuestos obtenidos por
síntesis químicas y tienen
acción antimicrobiana.
Antimicrobianos: Incluye
compuestos obtenidos a
partir de m.o. y por
síntesis químicas.
Clase especial de agentes
quimioterapéuticos, son sustancias químicas
producidas por microorganismos que tiene
acción antibacteriana.
1. Poseer especificidad: actuar sobre un lugar especifico de la
bacteria.
2. Elevada potencia biológica. Activo en pequeñas
concentraciones.
2.1) CONCENTRACIÓN MINIMA INHIBITORIA (CIM).
2.2) CONCENTRACIÓN MÍNIMA BACTERICIDA (CMB).
3. Capacidad para obtener una concentración adecuada en
tejidos y órganos (buena absorción, conjugación y
eliminación lenta).
4. Presentar mínima toxicidad para el huésped.
5. Estabilidad, para su comercialización.
Término propuesto por Waksman: “sustancias
dotadas de actividad antimicrobiana y extraídas de
estructuras orgánicas vivientes” (Bergoglio).
en Alemania se desarrollo un antibiótico de corto
espectro Salvarsan por Paul Ehrlich en 1909.
En 1928, Alexander Fleming , placas con colonias
estafilococicas que sufrían lisis por presencia de un
hongo, identificado como Penicillium notatum
En 1939, Florey y Chan desarrollaron una técnica
por la cual se podría extraer el m.o. Penicillium
notatum en cantidades suficientes para su empleo.
Seguimos con la historia…En la segunda guerra mundial se
investigo mas sobre la penicilina.En 1943, Waksman descubrió la
eritromicina.En el mismo año, Dubos descubrió la
gramicidina y la tirocida.
No obstante de estos nuevosantibióticos, no tardaron en surgircepas resistentes
Origen de los antimicrobianos
Natural o biológico:
cefalosporinas, penilicina,
gentamicina
Bacterias
Bacillus sp, Streptomyces sp, Pseudomonas sp
HongosPenillicium sp,
Cephalospo rium sp, Micronospora sp
Sintéticos Sulfamidas,quinolinas.
Semisintéticos
Aminobencilpenicilinas (ampicilina,
amoxilinica) y los beta- lactámicos
(ultimas generaciones)
1. Por su efecto antimicrobiano
2. Por su espectro
3. Por su estructura
4. Por mecanismo de acción
Bacteriostáticos
Impiden el desarrollo y multiplicación
de las bacterias sin destruirlas, cuando
se retira el antibacteriano el m.o.
puede multiplicarse de nuevo.
-Cloranfenicol
Bactericidas
Su acción es letal, produciendo la lisis
bacteriana.
Bactericidas que actúan sobre la pared
celular (b- lactámicos).
Sobre la membrana citoplasmática de
la bacteria (polimixina).
1. De amplio espectro
2. De espectro intermedio
3. De espectro reducido
Puede inhibir una gran variedad de
bacterias gram (+) y gram (-) .
Tetraciclinas
Tienen acción sobre un número limitado
de especies.
Macrólidos como
la eritromicina
Son activos sobre un pequeño númerode bacterias.
Glucopéptidos comola Vancomicina
1. Beta lactámicos: penicilina, cefalosporina, monobactalamicos, carbapenemos
2. Aminociclotoides: aminoglucidos3. Anfenicoles4. Glucopéptidos5. Lincosamidas6. Nitrofuranos.7. Nitroimidazoles.8. Polipeptidicos.9. Rifampicinas10. Quinolonas.11. Sulfonamidas .12. Tetraciclinas13. Sinergistinas.14. Macrolidos.
Impidiendo síntesis de la pared celular.
Alterando permeabilidad de la membrana (citoplasmática).
Interfiriendo en vías metabólicas.
Inhibiendo síntesis proteica.
Bloqueando síntesis de los ácidos nucleícos.
Pared celular de las bacterias
La concentración de iones y metabolitos dentro de
las bacterias es mucho mayor que en el medio
que lo rodea produciendo una presión osmótica
muy alta en su interior, la función de la pared es
soportar esta presión y evitar que se rompa la
membrana celular. Estos antibióticos son útiles
cuando la bacteria se esta reproduciendo.
Ejemplos: Penicilina; Cefalosporina; Cicloserina;
Bacitracina;Vancomicina; Ristocitina
30-200 CAPAS PEPTIDOGLUCANOS 1 -3 CAPAS DE PEPTIDOGLUCANOS
(grosor total 25-30 nm) (grosor total 10-15 nm)
La capa de peptidoglucanos presente en
mayor o menor proporción en las
bacterias gram positivas y gram
negativas, contiene glicanos y enlaces
peptídicos, que pueden sufrir una
ruptura enzimática en los en los enlaces
entre glicanos, por la acción de la
transglicolasa y en los enlaces peptídicos
por la transpeptidasa.
Los antibióticos que afectan lapared celular, inhibenenzimas o secuestransustratos involucrados en launión de los peptidoglicanos(PG), causando la muerte delas bacterias al provocar laacumulación de precursoresde dicho PG,desencadenando laactivación de autolisinas dela bacteria, las cualesdegradan a los PG y quefinalmente provocan la lisiscelular (en medioshipotónicos).
1. Fosfomicina: Inhibe de forma irreversible a la enzimabacteriana enolpiruvato-transferasa, reacción en lacual se obtiene el Ac. N-acetilmuramico a partir del Ac.N-acetilglucosamina.
2. Cicloserina: Se comporta como análogo estructural dela D-alanina por lo que inhibe la reacción de la uniónde dos D-ala. También actúa sobre la D-alaninasintetasa que convierte la L-ala a D-ala.
3. Vancomicina y ristocetina: Inhiben a las cadenaslaterales D-alanil-D-alanina del peptidoglucano lo queprovoca que no se formen las cadenas depeptidoglucanos (el entrecruzamiento).
4. Bacitracina: La molécula lipídica que sirve comovehículo es fosforilada en esta reacción e impide laregeneración del transportador de membrana.
5. Beta- lactámicos: son antibióticos bactericidas quebloquean las transpeptidación.
La transpeptidación se facilita por las transpeptidasasconocidas como "penicillin binding proteins" (PBPs,proteínas de anclaje de penicilinas).
Los beta-lactámicos se unen irreversiblemente a losreceptores PBPs de la bacteria inhibiendo así latranspeptidación y por lo tanto la síntesis de la paredcelular, las bacterias en desarrollo se vuelvenincapaces de mantener la presión osmótica yexplotan.
Es posible, además que se activen enzimas autolíticosde la pared celular bacteriana.
Los antibióticos betalactámicos estánindicados para la profilaxis y el tratamiento delas infecciones causadas por losmicroorganismos susceptibles.Tradicionalmente, los antibióticosbetalactámicos han sido activos solamentecontra las bacterias Gram positivas, pero eldesarrollo de antibióticos de amplio espectro,activos contra varios microorganismos Gramnegativos, ha aumentado la utilidad de losantibióticos β-lactámicos.
Estos antibióticos poseen un extremo liposoluble y
otro hidrosoluble (detergentes catiónicos) cuando
esta molécula llega a la membrana se inserta entre
la capa lipídica y las proteínas, produciendo una
abertura en la membrana provocando la salida de
sustancias de la bacteria, también pueden conducir a
una desorganización, conduciendo a la ruptura de la
membrana.
Las bacterias gram
negativas, son mas
susceptibles a este
tipo de antibióticos.
Ej: polimixina y
polienos
Otros antibióticos de acción en membrana
celular desacoplan la fosforilación oxidativa
que se da en la membrana (por ejemplo,
bloqueando la generación de ATP)
Ejemplo: torocidina, gramicidina S
El mecanismo de acción de las polimixinas consiste en la interacción con las moléculas lipopolisacáridas (LPS) en las bacterias gram negativas.
Las polimixinas reaccionan con los fosfolípidos produciendo una desorganización, con lo que se produce una permeabilidad hacia la membrana celular.
Los antibióticos pueden alterar la
permeabilidad de la bacteria actuando
como detergentes catiónicos y
provocando la salida de sustancias del
interior de la célula.
Colistina
Anfotericina
Nistatina
Existen pocos compuestos antimicrobianos
que actúen en la membrana celular,
porque las similitudes estructurales y
químicas entre las membranas celulares
bacterianas y humanas hacen que sea
difícil que exista suficiente selectividad
tóxica.
Desventajas
Estos son utilizados junto con otros antibióticosen el tratamiento de enfermedades causadaspor micobacterias, actuando sobre las enzimasdel metabolismo intermedio.
Inhibidores del acido fólico (coenzima).La selectividad se basa en que las bacterias
patógenas sintetizan acido fólico, en cambiolos mamíferos no pueden sintetizarlo sinoque tiene que ser consumido.
SulfonamidasLas sulfonamidas compiten con el PABA como sustrato para
ocupar como cofactor la enzima responsable de la
incorporación de PABA al ácido dihidropteroico, precursor
del ácido fólico .
Trimetroprima
Tiene acción inhibitoria contra la dehidrofolato reductasa,
involucrada en la producción de acido fólico
VIA DE SÍNTESIS DEL TETRAHIDROFOLATO
Acido p-aminobenzoico (PABA) Dihidropteroato Acido fólico
. Tetrahidrofolato
Sulfonamidas
Dihidropteroato
sintetasa Trimetoprim deshidrofolato
reductasa
A partir del DNAcromosómico setranscriben las diferentesmoléculas de rRNA que,combinadas con proteínasespecíficas, forman losribosomas. También setranscriben moléculas detRNA correspondientes alos a.a., y los mRNA quellevan la información parala secuencia de a.a deproteínas. Cuando unmRNA se une a lasubunidad menor delribosoma, comienza elproceso de síntesis deproteínas
Los antibióticos pueden interrumpir el
tiempo y especificidad de alguno de
estos pasos, y cada interrupción puede
detener el crecimiento e incluso ser letal
para la bacteria.
a. Aminoglucósidos: Se unen de manera irreversible a lasubunidad 30s del ribosoma provocando que la lectura delmensaje contenido en el ARN sea equivocado y, en consecuencia,una síntesis de proteínas erróneas. Así mismo, también se creeque estas sustancias producen una alteración en la iniciación delensamblaje de aminoácidos y con ello una acumulación decomplejos de iniciación.
b. Macrólidos: Se ligan en forma reversible a la subunidad 50s delribosoma, impidiendo así el acceso del ARNt»aá al complejoARNm»ARNr; el resultado es el bloqueo del ensamblaje depéptidos.
c. Cloramfenicol: Este antibiótico inhibe la síntesis proteicabacteriana y , en menor grado, en células eucarióticas.
d. Tetraciclinas: Inhiben de manera reversible, la unión del ARNt alos aminoácidos y por lo tanto no hay agregación de estos últimos.
Penetra fácilmente las estructuras de
recubrimiento bacterianas, mediante difusión
facilitada.
Inhibe la síntesis proteica en bacterias y en
menor grado en células eucariontes.
Es bacteriostático.
Actúa al unirse de manera reversible a la
subunidad ribosómica 50 S (cerca del sitio de
acción de los antibióticos macrólidos, con los
cuales establece inhibición competitiva).
Su mecanismo está dadopor la unión reversible ala subunidad 50s delribosoma, lo queconlleva el bloqueo delacceso del complejoARNt-a.a al complejoARNm-ARNr; en estecaso se cree que hayinhibición de la enzimapéptido sintetasa.
Obtenido a partir de Streptomyces venezuelae es unagente bacteriostático de amplio espectro, activo frentea bacterias gram positivas y gram negativas,incluyendo anaerobios, clamidias y ricketsias. Exhibeactividad bactericida frente a H. influenzae, S.pneumoniae y N. meningitidis.
Se debe considerar el riesgo de toxicidad hematológicadel Cloramfenicol: No se puede soslayar el hecho deque este antibiótico también inhibe la síntesis proteícade las células del mamífero, particularmente en lascélulas precursoras de la sangre en la médula ósea.
Bloquean la replicación y reparación del
DNA. En este tipo de antibióticos se
engloban aquellos que afectan la
replicación y la transcripción de la
molécula hereditaria.
La replicación del DNA implica que sean
separadas sus dos cadenas. Para esto los
organismos han desarrollado herramientas
enzimáticas que enrollan o desenrollan la
molécula de ADN.
Este proceso se logra por la acción de dos
enzimas: las topoisomerasas. Éstas catalizan la
ruptura y unión de las cadenas de DNA
tornándolo más o menos enrollado que el DNA
original.
La topoisomerasa I actúa rompiendo temporalmenteuna de las cadenas de la doble hélice volviendo aunirla de manera que disminuye el número de vueltasdadas por la molécula, resultando una relajación delsuperenrrollamiento (En E. coli conocida comoproteína W).
La topoisomerasa II tiene la capacidad de romper lasdos cadenas del ADN, es dependiente de ATP es decirlas topoisomerasas son ATPasas y puede generar odeshacer asas superenrrolladas (La de E. coli esconocida como la DNA girasa).
Quinolonas: La DNA girasa procariota,posee dos subunidades a y dossubunidades ß. Las subunidades a sonlas que poseen la capacidad de cortarlas hélices y son el sitio de acción delas quinolonas, también es capaz deinhibir las topoisomerasas tipo IIeucarióticas.
Metronidazol: El grupo nitro que locompone puede ser reducidoparcialmente por bacterias anaerobias,en esta forma es incorporado en el DNAde la bacteria, tornándolo inestable orompiéndolo.
Rifampicina: Actúa inhibiendo la RNApolimerasa dependiente de ADN.
Grupo de antibióticos de amplio espectro. La
mayoría de las quinolonas usadas en la clínica
son del grupo de las fluoroquinolonas,
caracterizadas por tener un grupo fluoruro en
el anillo central, normalmente en posición 6.
Actualmente existen cuatro generaciones de
quinolonas como antibióticos, entre los que se
pueden encontrar como conocidos exponentes,
ácido nalixídico, ciprofloxacino, oxiflacino,
moxiflacino y levofloxacino
Las quinolonas actúan en el interior de labacteria, penetrando a través del canal acuosode las porinas. Son los únicos agentesantibacterianos que ejercen su actividadbactericida uniéndose a topoisomerasasbacterianas e inhibiéndolas. La inhibición de laactividad de estas enzimas impide a la célulabacteriana producir las proteínas necesariaspara su reparación, crecimiento y replicación.Una inhibición prolongada conduciría así a lamuerte de la célula.
Las quinolonas actuaría a nivel de ADN-girasa(también llamada topoisomerasa tipo II) y de latopoisomerasa tipo IV.
La actividad de las quinolonas contra lasbacterias gram positivas se debe a su acción"blanco" en las topoisomerasas IV, en cambio laactividad contra las bacterias gram negativases por su acción "blanco" en las topoisomerasaII o ADN-girasa.
La compleja interacción de las quinolonas conlas topoisomerasas es la base del diferenteespectro antibacteriano de las quinolonas.
Infecciones urinarias
Prostatitis
Infecciones gastrointestinales
Infecciones respiratorias
Infecciones óseas y articulares
Infecciones de la piel
ETS´s
Resistencia natural.
Resistencia adquirida
Resistencia cruzada
Resistencia asociada
Resistencia natural.
Es un carácter constante de todas las cepas de una
misma especie bacteriana. El conocimiento de las
resistencias naturales permite prever la inactividad
de la molécula frente a bacterias identificadas
(después del crecimiento) o sospechosas (en caso
de antibioterapia empírica.
Ejemplos:
Resistencia natural del Proteus mirabilis a las
tetraciclinas y a la colistina. Resistencia natural de
mycoplasma, por su pared celular.
Resistencia adquirida
Es una especie cuyo patrimonio genético ha sido modificado
por mutación o adquisición de genes.
Contrariamente a las resistencias naturales, las resistencias
adquiridas son evolutivas, y su frecuencia depende a menudo
de la utilización de los antibióticos.
En el caso de numerosas especies bacterianas, y teniendo
en cuenta la evolución de las resistencias adquiridas, el
espectro natural de actividad no es ya suficiente para guiar la
elección de un tratamiento antibiótico. En ese caso, se hace
indispensable el antibiograma.
Resistencia cruzada
Se debe a un mismo mecanismo de resistencia.
En general, afecta a varios antibióticos dentro de una misma
familia
Ejemplo:
La resistencia a la oxacilina en los Staphylococcus sp se cruza
con todas los ß-lactámicos).
En ciertos casos, puede afectar a antibióticos de familias
diferentes La resistencia por impermeabilidad a las ciclinas se
cruza con la resistencia al cloranfenicol y a la trimetoprima.
Resistencia asociada
Es cuando afecta a varios antibióticos de familias
diferentes.
En general, se debe a la. asociación de varios
mecanismos de resistencia.
Ejemplo:
La resistencia de los Staphylococcus sp a la
oxacilina va frecuentemente asociada a las
quinolonas, aminoglicósidos, macrolidos y
tetraciclinas.
Mecanismo genético
• La mutación de un gen implicado en el modo de acción de un antibiótico
• La adquisición de genes de resistencia transferidos a partir de una cepa perteneciente a una especie idéntica o diferente
Mecanismo bioquímico.
• Producción por la bacteria de enzimas que inactivan el antibiótico
• Una modificación del blanco del antibiótico.
• Una impermeabilidad de la pared bacteriana por modificación o por disminución cuantitativa de las porinas.
• Mecanismo de efusión: expulsión de la molécula por un transporte activo
Penicilinasa de los Staphylococcus sp, ß lactamasa de
amplio espectro (BLAE) de las enterobacterias.
Modificación de las Proteínas de Enlace con la
Penicilina (PBP) de los estafilicocos resistentes a la
oxacilina (llamados estafilococos "Meti-R").
Neumococos resistentes a la penicilina.
Estafilococos resistentes a las tetraciclinas.
Estudio de la sensibilidad o resistencia
de determinado microorganismo a varios
antibióticos.
Utiliza para tratar un patógeno, en
definitiva para saber como se comporta
un m.o. frente a determinado antibiótico.
El antibiograma se puede hacer tanto en
medio líquido como en medio sólido.
El mas utilizado es el Müeller-Hinton.
Interés Terapéutico.
Interés Epidemiológico.
Interés Terapéutico.
Medir la sensibilidad de una cepa
bacteriana
que se sospecha es la responsable de una
infección y resistencia a uno o varios
antibióticos.
Interés Epidemiológico.
Seguir la evolución de las resistencias bacterianas. Puede adaptarse la
antibioterapia empírica, revisarse regularmente los
espectros clínicos de los antibióticos.
Siempre que una toma bacteriológica de
finalidad dìagnóstica haya permitido el
aislamiento de una bacteria considerada
responsable de la infección.
Depende de la CIM (concentración
inhibidora mínima).
Permite establecer la actividad del
antibiótico frente a la bacteria.
Una cepa bacteriana puede ser:
Sensible (S)
Intermedia (I)
Resistente (R) al antibiótico.
Instituto de estandarización de
laboratorios clínicos, antes NCCLS.
Establece los parámetros para las
pruebas de susceptibilidad de
antibióticos.
Tablas de estandarización
A través de la comparación de las
respuestas para cada antibiótico, un
mecanismo de resistencia incluso
débilmente expresado. Así, gracias a
la interpretación, una cepa que
aparece como falsamente sensible
será categorizada como I o R.
por su alta reproducibilidad.
bajo contenido de sustancias inhibidoras y el
crecimiento satisfactorio que presentan la
mayoría de los
patógenos no fastidiosos el medio posee propiedades inhibitorias
mínimas para las sulfonamidas, trimetoprima ytetraciclina.
El microorganismo a investigar se inoculaen una o varias placas de agar
y sobre su superficie se disponen los discoscorrespondientes a varios antibióticos.
Se incuban las placas durante 16-24 horas a35ºC.
Se valora el diámetro de la zona deinhibición que se forma alrededor de cadadisco y se compara con las referenciasoportunas publicadas por el CLSI.
Se trata de una técnica cuantitativa en
placa que permite obtener una lectura
directa de CMI en µg/mL, ya que se
emplean tiras plásticas impregnadas en
concentraciones crecientes de
antibiótico indicadas en una escala
graduada sobre la propia tira.
• Sistemas de microdilución en medio
líquido sobre microplacas con pocillos
en "U"
• Autoanalizador (mediciones por turbidez
o fluorescencia)
• Por simple lectura óptica del técnico a
través de un visor invertido de espejo.
El control de calidad riguroso es importante en elcaso de las pruebas de susceptibilidad aantimicrobianos, debido a la gran cantidad devariables que pueden afectar los resultados.Algunas de las características físicas y químicas delos medios, como el pH y el espesor de la capa deagar, pueden controlarse pero el control definitivoesta dado por una serie de cepas bacterianas dereferencia que incluyen:
Escherichia coli (ATCC# 25922) Pseudomonas aeruginosa (ATCC# 27853) Staphylococcus aureus (ATCC#29213) Streptococcus faecalis (ATCC#29212) Haemophylus influenzae (ATCC#49247) Neisseria gonorrhoeae (ATCC#49226)
Las cepas control ideales poseen puntosfinales de sensibilidad en el rango medio deconcentraciones antimicrobianas probadas.
Estas cepas de referencia deben serconservadas en condiciones que minimicenla posibilidad de mutacion,
El abuso y uso indiscriminado de los antibióticos, conlleva que
los diferentes agentes patógenos se hagan
resistentes
Automedicación.Interrupción de un tratamiento.Uso abusivo de antibióticos. Prescripción facultativa incorrecta.Dosis inapropiada.La presencia de ciertas enfermedades
como el SIDA.
Bergoglio R. Antibióticos. Medica Panamericana. 3ª edición, Buenos aires 1979
Walsh, Christopher; Antibiotics, ASM Press, USA, 2003
Koneman, E. W: Diagnostico Microbiológico. México: Editorial Medica Panamericana. 1985
Pelczar M. et al. Microbiología. 4ta Edición. Mc-Graw Hill. México. 1982.
Tortora G. J. Microbiology. 5ª. TheBenjamin Cummings Pulishing Co. Inc. 1995.