epidemologia atoxicologia st

Epidemiologia a ToxicologiaEpidemiologia a Toxicologia

Curso Segurança do TrabalhoCurso Segurança do Trabalho

Escola Estadual deEducação Profissional - EEEPEscola Estadual deEducação Profissional - EEEPEnsino Médio Integrado à Educação Profissional

Governador

Vice Governador

Secretário Executivo

Assessora Institucional do Gabinete da Seduc

Cid Ferreira Gomes

Francisco José Pinheiro

Antônio Idilvan de Lima Alencar

Cristiane Carvalho Holanda

Secretária da Educação

Secretário Adjunto

Coordenadora de Desenvolvimento da Escola

Coordenadora da Educação Profissional – SEDUC

Maria Izolda Cela de Arruda Coelho

Maurício Holanda Maia

Maria da Conceição Ávila de Misquita Vinãs

Andrea Rocha Araujo

Escola Estadual de Educação Profissional [EEEP] Ensino Médio Integrado à Educação Profissional

Técnico em Segurança do Trabalho

EPIDEMIOLOGIA A TOXICOLOGIA

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SECRETARIA DA EDUCAÇÃO - SEDUC

EMENTA DISCIPLINA EPIDEMIOLOGIA A TOXICOLOGIA EDUCADOR(A): JÚLIO CÉSAR

CURSO: TÉCNICO EM SEGURANÇA DO TRABALHO SEMESTRE: III

DATA: 13/04/2009 C.H.: 40 horas

COMPETÊNCIAS HABILIDADES BASES TECNOLÓGICAS

1 - Utilizar os conhecimentos de Epidemiologia e toxicologia nas empresas; 2 - Conhecer os conceitos básicos e específicos da área; 3 - Compreender as fases Epidemiológicas;

1 - Aplicar os conhecimentos no âmbito do trabalho; 2 - Interpretar as legislações Referentes a área; 3 - Desenvolver boas práticas de higiene e sanificação;

1 - Epidemiologia: definições, conceitos, princípios e propósitos; 2 - Saúde: Definição saúde-doença, agentes patogênicos, hospedeiros, portadores e meio-ambiente, portadores, vias de transmissão, princípios de infecção e virulência dos agentes; 3 - Metodologia Epidemiológica: Fase descritiva, coleta de dados, fase analítica, medidas de mortalidade, medidas de morbidade; 4 - Vigilância Sanitária e Legislação: Estudo da Legislação Brasileira para Alimentos; 5 – Boas práticas de Higiene e Sanificação, detergentes e sanificantes utilizados em indústrias; 6 – Princípios de Toxicologia, conceito de dose, dose letal, dose letal 50%, teratogenia e carcinogênese, toxicodinâmica; 7 – Metais contaminantes em alimentos e aditivos; 8 – Substâncias tóxicas em vegetais superiores, peixes e frutos do mar; 9 – Toxicidade e mecanismos de ação.




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Definições, histórico, conceitos, princípios...

EPIDEMIOLOGIA Baseado nos estudos das professoras:

Faculdade de Medicina da UFMG

História da Epidemiologia Contribuições da epidemiologia

Circunstâncias atuais ou do passado (Determinantes ambientais, biológicos, culturais, demográficos, socioeconômicos) terão conseqüências no futuro.

Prevenção, Vigilância e Controle dos Eventos Relacionados a Saúde nas

populações.

Contribui para o acúmulo do conhecimento ao longo do tempo

Formula e sugere hipóteses

Submete estas hipóteses a testes e refutação Aspectos Históricos

•DEFINIÇÃO : Campo do conhecimento da Saúde Coletiva/Saúde Pública •Disciplina básica, para o entendimento do processo saúde-evento relacionado à saúde nas populações e nos indivíduos •Ciência que estuda a ocorrência dos eventos relacionados a saúde, e seus determinantes, nas populações. •Doenças/eventos não ocorrem ao acaso. Origem do termo Epidemiologia

•Hipócrates usou a palavra "epidemion", para distinguir doenças que "visitam", episódicas, daquelas "endemion"

•"Ares, águas e locais"




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•"... aquele que deseje compreender a ciência médica, deve considerar os efeitos das estações do ano, as águas e suas origens, o modo de vida das populações..." Século XVII e XVIII •A Epidemiologia, ainda não estabelecida enquanto corpo do conhecimento, mas sim práticas discursivas sobre a dimensão coletiva das doenças •Saúde Pública e Desigualdades das Taxas de Mortalidade •JohnGraunt: “Natural andpolitical observations made upon the BillsofMortality” (1662) •maior mortalidade em homens •maior número de nascimentos de crianças do sexo feminino O início do Século XIX •O Paradigma dominante era a Teoria Miasmática: as doenças são causadas por

emanações, originando-se do solo, água e ar, resultando em aumento da morbidade e mortalidade •Gripe, Cólera, Febre Amarela ocorrendo em forma epidêmica com grande velocidade e dispersão geográfica: os miasmas •Operacionalização da estratégia preventiva: Engenharia sanitária, com enorme impacto, mas “reducionista”, no sentido de abranger apenas um Nível de Complexidade e Organização. O fim do Século XIX

•I Conferência Sanitária Internacional, 1851: teoria miasmática e o confronto com ocontagionismo. Inglaterra vsEspanha e barreiras industriais. •Neste cenário consolida-se a teoria da unicausalidade -para cada doença um agente específico -Paradigma do Contagionismo •Pouca atenção as doenças não infecciosas •Estratégias de prevenção: quarentena, controle dos animais e extermínio de ratos. Século XX

•Transição, da epidemiologia de doenças infecciosas para epidemiologia das doenças crônicas, ocupacionais, avaliação de serviços de saúde




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•Novos problemas de Saúde Pública nos Países Desenvolvidos após a II Guerra Mundial: Úlcera péptica, Doenças Cardiovasculares, e Câncer de Pulmão •Desenvolvimento de Metodologias para Estudos Epidemiológicos Observacionais, Prospectivos e Caso-controle (Caso-comparação)e Análises Multivariadas. •O modelo de CAUSA ÚNICA, advindo do paradigma do contagionismonão é mais adequado, daí resultando um novo conceito e teoriamulticausal, a “teia de causalidade”, na qual diversos “fatores de risco” ou características individuais, comportamentais, e “estilos de vida” presumivelmente interagem independentemente para a causa das doenças.

Os novos questionamentos

•CAUSA é algo que resulta em mudança •Em Epidemiologia, CAUSA incluí todos os determinantes de eventos/doenças, isto é: Intervenções, características das pessoa, tempo e lugar, etc... •Qualquer desenho de estudo isola em determinado momento ou período, a estrutura demográfica de uma população de base, de modo a demonstrar os determinantes e eventos em estudo. Epidemiologia Moderna

•Epidemiologistas foram confrontados com doenças com longos períodos de latência, causas múltiplas, e aparentemente de natureza não infecciosa •O desenvolvimento da doença é um fenômeno biológico individual. Entretanto, é possível que certos determinantes não são capazes de operacionalizar (o processo causal) somente e inteiramente, ao nível individual”. •O CONTEXTO (e as variáveis de grupo) são Unidades de Análise tão legítimas quanto o INDIVÍDUO (e as variáveis individuais). Macro -Organização Repressão social, epidemiologia Social legal e policial ao uso de injetáveis. Exclusão social Indivíduo Comportamentos Empobrecimento, e exposições prostituição, reutilização, compartilhamento de seringas, “shooting -galleries”= exposição ao HIV.

Micro -Biologia Diminuição de células T (CD4) epidemiologia Molecular Evento AIDS Relacionado à saúde Níveis de organização (SusserM.) Bibliografia •Rouquayrol, M. Z.; Almeida Filho, N., 1999. Epidemiologia e Saúde. Rio de Janeiro: EditoraMedsi




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ETMOLOGICAMENTE: EP I=SOBRE

DEMOS = POPULAÇÃO LOGOS = TRATADO

Epidemiologia é portanto, o estudo de alguma coisa que aflige (afeta) a população.

- epidemiologia clássica: fatores de risco - prevenir e retardar a mortalidade

- epidemiologia clínica: melhoria do diagnóstico e tratamento, bem como o prognóstico de pacientes doentes

Maneiras como os estudos científicos de doenças podem ser abordados: 1) nível submolecular ou molecular (biologia celular, bioquímica e imunologia) 2) nível dos tecidos e órgãos (anatomia patológica) 3) nível individual dos pacientes(clínica) 4) nível de populações (epidemiologia)

“A epidemiologia é o campo da ciência médica preocupada com o inter-relacionamento de vários fatores e condições que determinam a freqüência e a distribuição de um processo infeccioso, uma doença ou um estado fisiológico em uma comunidade humana” (1951)

“Ramo das ciências da saúde que estuda, na população, a ocorrência, a distribuição e os fatores determinantes dos eventos relacionados com a saúde” (1978)

“Ciência que estuda o processo saúde-doença em coletividades humanas, analisando a distribuição e os fatores determinantes das enfermidades, danos à saúde e eventos associados à saúde coletiva, propondo medidas específicas de prevenção, controle, ou erradicação de doenças, e fornecendo indicadores que sirvam de suporte ao planejamento, administração e avaliação das ações de saúde” (Rouquayrol, 1999)

Descrever as condições de saúde da população

Investigar os fatores determinantes da situação de saúde

Avaliar o impacto das ações para alterar a situação de saúde

Comparar: uma obsessão fundamental da epidemiologia

A epidemiologia se estrutura no conceito de RISCO.




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RISCO: é o grau de probabilidade dos membros de uma população

desenvolverem uma determinada doença ou evento relacionado à saúde, em um

período de tempo.

Indicadores que medem o risco de adoecer: incidência e prevalência

Indicadores que medem o risco de morrer: coeficientes e taxas de mortalidade.

População de risco: pessoas que correm o risco de desenvolver uma doença

ou agravo à saúde.

Cálculo do risco

Risco absoluto (ou taxa de incidência): mostra quantos casos novos da doença

aparecem no grupo, em um dado período. Ex:

- 15 óbitos anuais por coronariopatias por mil adultos com colesterol sérico

elevado

- 5 casos de coronariopatias por mil adultos com colesterol sérico baixo

Risco relativo: informa quantas vezes o risco é maior em um grupo, quando

comparado a outro. É a razão entre duas taxas de incidências. Exemplo: RR=15/5 =

3

Interpretação: risco 3 vezes maior de mortalidade por coronariopatia entre os que

têm colesterol sérico elevado, quando comparado aos que tem colesterol sérico

baixo

Risco atribuível (à exposição): indica a diferença de incidência entre dois grupo

(ou seja, entre duas taxas de incidência)

Exemplo: RA=15-5= 10 óbitos anuais por coronariopatia por 1000 adultos com

colesterol sérico elevado .

Interpretação: são os óbitos em excesso, atribuídos a presença de colesterol

sérico elevado, nas pessoas integrantes no grupo considerado

Todos os achados devem se referir à população

2. As doenças ou problemas de saúde não ocorrem ao acaso: a distribuição destes problemas é produto dos fatores causais, ou determinantes que se distribuem desigualmente na população – a comparação de subgrupos populacionais é essencial para a identificação de determinantes das doenças




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Os princípios metodológicos da epidemiologia têm aplicação direta no manejo clínico dos doentes e no planejamento,

gerenciamento e avaliação dos serviços de saúde

3. Fatores causais estão associados, ao nível populacionais, com a ocorrência de doenças: - Fator de risco: é qualquer fator associado à ocorrência de uma doença ou problema, isto é, mais freqüente entre os doentes do que não doentes. 4. O conhecimento epidemiológico é essencial para a prevenção de doenças

1. Diagnóstico de saúde comunitária 2. Monitoramento das condições de saúde 3. Identificação dos determinantes de doenças ou agravos 4. Validação de métodos diagnósticos 5. Estudo da história natural das doenças 6. Avaliação epidemiológica de serviços de saúde

Leva em conta o acesso da população aos serviços e a cobertura oferecida (p.ex: % de crianças vacinadas, proporção de indivíduos que são atingidos por determinada doença que são tratados e acompanhados; proporção de gestantes inscritas e acompanhadas pelo programa, etc.) – proporção da população coberta por diferentes programas – diretamente relacionada ao acesso...

Passos:

- selecionar os indicadores mais apropriados, levando em conta os que se deseja avaliar

- quantificar metas a serem atingidas com referência aos indicadores selecionados - Coletar as informações epidemiológicas necessárias

- Comparar os resultados alcançados em relação às metas estabelecidas - Revisar as estratégias, reformulando o plano quando necessário




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8

Epidemiologia e os serviços de saúdeEpidemiologiaEpidemiologia e os servie os serviçços de saos de saúúdede

epidemiologia

Estuda a distribuição dos problemas emSaúde em populações

Aponta quem é mais propenso a adquirir e

morrer destes problemas

Investiga asCausas destes

problemas

Avalia vacinasTestes diagnósticos

TratamentosServiços de saúde

Mudanças decomportamento

Por que esta pessoa/população ficou vulnerável a este problema/eventoneste momento?

Profª Rosane Griep




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TOXICOLOGIA GERAL

Baseado nos estudos das professoras: Profa. Edna Maria Alvarez Leite

Profa. Leiliane Coelho André Amorim

Toxicologia

É a ciência que estuda as intoxicações, os venenos que as produzem, seus sintomas, seus efeitos, seus antídotos e seus métodos de análise. O termo tóxico vem do grego toxicon que quer dizer flecha envenenada.

Histórico Divisão Metodológica da Toxicologia (Como Ciência) Fatores que influenciam na Toxicidade Principais Agentes Tóxicos Causas mais freqüentes de Intoxicações Precauções a serem adotadas no manuseio de Inseticidas Providências no caso de Vazamentos Equipamentos de Proteção Primeiros Socorros Tratamento e Sintomatologia de alguns Ingredientes Ativos

o Inseticidas clorados o Inseticidas fosforados o Piretro e Piretróides

Parâmetros Toxicológicos Bibliografia

Histórico

Fase do descobrimento - Teve início com o homem primitivo em seu contato com a natureza como meio de sobrevivência, que em seu dia a dia tomou contato com plantas e animais, surgindo deste contato a identificação de substâncias que eram ou não benéficas a sua vida.

Fase primitiva - É talvez a parte mais importante, pois estuda os venenos como meio de suicídio, de homicídio e até punitivo, trazendo importantes conclusões inclusive para a moderna toxicologia.

Fase moderna - Início a partir de 1800, com o surgimento de métodos de estudos para identificação de venenos, com o que, diminuiu sua atuação criminosa, porém a partir deste conhecimento houve um aumento significativo de intoxicações acidentais (ex. uso de agrotóxicos).




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Divisão Metodológica da Toxicologia (Como Ciência)

Toxicologia clínica - Estuda os sintomas e sinais clínicos, visando diagnosticar envenenamentos e orientar terapia.

Toxicologia profilática - Estuda a poluição da água, terra, ar e alimentos, procurando manter e aumentar a segurança para a vida é saúde humana.

Toxicologia industrial - Estuda as enfermidades industriais e a insalubridade do ambiente de trabalho.

Toxicologia analítica - Visa a análise dos produtos tóxicos objetivando determinar sua toxicidade, sua concentração tóxica, metabolismo, etc.

Toxicologia forense - Estuda os aspectos médico-legais procurando esclarecer a “causa-mortis” em intoxicações, visando o esclarecimento a justiça da causa das intoxicações.

Fatores que infuenciam na Toxicidade

Fatores que dependem do sistema biológico - Idade, peso corpóreo, temperatura, fatores genéticos, estados nutricionais e patológicos.

Quantidade ou concentração do agente tóxico. Estado de dispersão - Importante a forma e o tamanho das partículas. Afinidade pelo tecido ou organismo humano. Solubilidade nos fluídos orgânicos. Sensibilidade do tecido ou organismo humano. Fatores da substância em si.

Principais Agentes Tóxicos

Tóxicos Gasosos Tóxicos Voláteis Tóxicos Orgânicos Fixos Tóxicos Orgânicos Metálicos Tóxicos Orgânicos Solúveis Outros

Causas mais freqüentes de Intoxicações

Falhas de técnicas, como vazamentos dos equipamentos, preparação e aplicação dos produtos sem a utilização de equipamento adequado de segurança, aplicação contra o vento. Trabalhadores que não trocam diariamente de roupa e não tomam banho diário. Trabalhadores que tomam banho em água quente, que dilata os poros facilitando a absorção do produto. Trabalhadores que nos horários de descanso se alimentam sem lavar as mãos, armazenamento inadequado dos produtos.

Outras causas, aplicação de produtos nas horas de maior temperatura, onde o calor intenso dilata os poros e facilita a absorção da pele, trabalhadores que voltam a trabalhar após uma intoxicação, ou em períodos de repouso de ouras doenças,




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trabalhadores com baixa resistência física são mais suscetíveis, trabalhadores que fazem aplicações sozinhos e em caso de intoxicação não recebem ajuda imediata, crianças e animais que tem contato com produtos químicos. As esposas dos operários que se intoxicam ao lavar as roupas utilizadas na aplicação e muitas outras formas.

Precauções a serem adotadas no Manuseio de Inseticidas

Seguir sempre a orientação de um técnico. Ler o rótulo com atenção, seguindo rigorosamente as instruções do fabricante. Utilizar produtos químicos somente quando necessário. Não aplicar produtos químicos sozinho, pois ema caos de intoxicação o operador

pode necessitar de ajuda. Utilizar equipamentos para aplicação em boas condições de uso sem vazamentos e

bem calibrados. Abrir as embalagens com cuidado, para evitar respingos, derramamento do produto,

ou levantamento de pó. Ao preparar e aplicar produtos químicos utilizar macacão ou camisa de manga

comprida, chapéu de abas largas e botas impermeáveis, utilizando também luvas, óculos, e mascaras adequadas, de acordo com a recomendação do rótulo.

Não efetuar misturas de produtos sem orientação técnica. Não retirar os defensivos de suas embalagens originais. Guardar os defensivos em depósito fechado, isolado do acesso de crianças, animais

domésticos, alimentos, rações e medicamentos. Não permitir a presença de crianças, animais ou pessoas estranhas ao trabalho,

durante a aplicação de produtos químicos. Não aplicar defensivos quando houver ventos fortes, contra o vento, dando

preferência as horas de temperatura mais amena. Nas aplicações aéreas use somente produtos e formulações permitidas para esta

finalidade, tomando o máximo cuidado para evitar a contaminação de rios, lagos, fontes, casas, depósitos ou propriedades vizinhas.

Observar rigorosamente o intervalo recomendado entre a última aplicação e a colheita, conforme indicação no rótulo.

Nunca utilize as embalagens vazias dos produtos para outro fim. Ao terminar o trabalho, tome banho frio com bastante água e sabão. A roupa de

serviço deve ser trocada e lavada diariamente. Não fume, não beba e nem se alimente durante a aplicação de qualquer produto

químico. Não lance restos de produtos, nem limpe equipamentos ou embalagens de produtos

em cursos d’água ou junto a poços de água potável. Evite a entrada de animais ou pessoas desprotegidas na área tratada durante 7 dais

após a aplicação. Nunca transporte alimentos, rações, animais ou pessoas junto ou sobre produtos

químicos. No caso de intoxicação procure imediatamente um médico, levando a ele o rótulo do

produto. Durante a época de aplicação de produtos químicos, providencie exames médicos

periódicos em todos os que estiverem envolvidos nessa operação Normas para armazenamento de produtos químicos




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Os depósitos para o armazenamento de produtos químicos devem reunir as seguintes condições:

1. Estar devidamente cobertos de maneira a protegerem os produtos contra as intempéries.

2. Ter boa ventilação. 3. Estar localizados o mais distante possível de habitações ou locais onde se

conservem ou se consumam alimentos, bebidas, drogas ou outros materiais, que possam entrar em contato com pessoas ou animais.

4. Propiciar a separação de diferentes produtos. 5. As embalagens dentro do depósito não devem estar em contato direto com o

piso,evitando assim a ação da umidade. 6. As embalagens para líquidos devem ser armazenadas com o fecho voltado

para cima. 7. O empilhamento das embalagens ou recipientes não deve exceder as

recomendações técnicas do fabricante.

Não utilizar os veículos que transportam produtos químicos antes da descontaminação dos mesmos.

Deve-se evitar que o veículo de transporte tenha pregos e ou parafusos sobresalientes nos espaços onde serão colocadas as embalagens.

Providências no caso de Vazamentos

Suspenda todo tipo de manobras, feche o veículo e isole a área contaminada, vigie para que ninguém entre na área contaminada.

Espere instruções e chegada de pessoal especializado para a descontaminação. Em depósitos os funcionários encarregados da manipulação dos produtos devem

estar equipados com equipamentos de segurança correspondentes. Em todos os casos em que as embalagens não estejam visíveis devem ser

colocados, em lugares visíveis, etiquetas cujo desenho e texto se ajustem à categoria toxicológica do defensivo.

Em casos de emergência estacionar o veículo em local onde o vazamento não possa atingir riachos, rios, lagoas ou fontes de água. Em seguida munido de equipamento de segurança isolar o vazamento com terra ou serragem evitando que o produto se espalhe e afastar os curiosos.

Notificar o fabricante ou representante mais próximo e pedir intrusões. Em caso de incêndio sinalizar o acidente e afastar curiosos, ficar longe da carga

incendiada e fora do alcance de fumaça, comunicar o corpo de bombeiros e o fabricante.

Equipamentos de Proteção

Máscara, luvas, botas, galochas, chapéus, camisas de mangas compridas, calça de tecido pouco absorvente e avental impermeável

Após a utilização, todo e qualquer equipamento de proteção deverá ser recolhido, descontaminado, cuidadosamente limpo e guardado.

Se alguma pessoa apresentar sintomas de intoxicação retirá-la imediatamente da área contaminada e seguir as instruções de primeiros socorros. Em seguida,




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encaminhar a pessoa ao serviço médico mais próximo, juntamente com o rótulo completo do produto.

Primeiros Socorros

Retirar a vítima de intoxicação do local de trabalho, banhar a vítima com água fria e sabão, trocar sua roupa, procurar imediatamente assistência médica, juntamente com o rótulo completo do produto.

Em caso de ingestão acidental só provoque vômito com recomendação e instruções constantes no rótulo do produto. Caso seja recomendado observar se a pessoa está consciente, lúcida, com capacidade para deglutir e se realmente está intoxicada por ingestão.

Em casos de contato com os olhos, caso isto aconteça, lave-os imediatamente com água corrente durante 15 minutos e se houver irritação, procure um médico.

Para casos de inalação do produto, leve a pessoa para um local arejado, se houver sinais de intoxicação procure um médico.

Em contatos com apele, lave as partes atingidas imediatamente com água e sabão em abundância e se houver sinais de irritação procure o médico.

Não fazer fricções ou massagens, a excitação pode vir a agravar o quadro clínico facilitando a absorção do produto pela pele.

Todo sistema sensorial do intoxicado está ativo, evitar despertar o paciente com tapinhas na face ou com chamados. Mantê-lo em local escuro, evitar ruídos, evitar movimentações desnecessárias do intoxicado.

Afastar curiosos. Não dar leite, pois em muitos casos ele agrava o quadro de intoxicação. Os

organoclorados absorvem-se com facilidade em presença de leite. Para inseticidas fosforados e carbamatos, quando houver demora de atendimento

médico, aplicar sulfato de atropina intramuscular, subcutânea ou endovenosa.

Tratamento e Sintomatologia de alguns Ingredientes Ativos

Inseticidas clorados

São substâncias que caracterizam-se pela ação crônica nos organismos, longa persistência e efeito residual no ambiente, com grande solubilidade em lipídeos onde se armazenam nos organismos, causam sérias lesões hepáticas e renais, atuando principalmente sobre o sistema nervoso central e no de defesa do organismo.

Os sintomas gerais apresentados são: dilatação da pupila e fotofobia; pálpebras trêmulas; dores de cabeça, cefaléia, alucinações; intumescimento da língua; agressividade; convulsões e coma; se forem absorvidos por inalação apresentam tosse e edema pulmonar; por ingestão cólicas e diarréia; por via dérmica dermatites.

Tratamento - se a pessoa não respira ou respira com dificuldade, fazer respiração artificial utilizando um pano fino; induzir ao vômito; se o veneno for ingerido proceder uma lavagem gástrica; se a pele está contaminada, lavar com água e sabão; se há convulsão, administrar diazepínicos; se está inconsciente, transportá-la ao centro médico mais próximo, juntamente com a embalagem ou rótulo do produto.




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Inseticidas fosforados

São ésteres do ácido fosfórico e seus derivados, constituem substâncias químicas que atuam bloqueando ou inibindo a colinesterase. Os efeitos são de maneira geral os seguintes: espasmos intestinais; estimulação das glândulas salivares e lacrimais e convulsões.

Os sintomas gerais apresentados são: redução do diâmetro das pupilas; lacrimejamento e rinite aguada; sudação intensa; vômito e tonturas; dores musculares e caibras; pressão arterial instável; confusão mental, cólicas e diarréias, o aparecimento dos sintomas de intoxicação ocorre, em média, nas primeiras doze horas; a morte ocorre geralmente nas primeiras 48 horas; a recuperação normalmente é completa se não ocorre falta de oxigenação no cérebro.

Tratamento - descontaminação do paciente; injetar inicialmente de 4 a 6 mg de sulfato de atropina; nunca aplicar oxinas em caso de intoxicação com carbamatos; são contra indicados tratamentos com morfina, teofilina, aminofilina, succinilcolina, fenotiazina, reserpina e tranquilizantes; não utilizar atropina como preventivo; dar especial atenção ao pulmão, pelo risco de secreções pulmonares; se a intoxicação for muito forte e passar de 5 dias é necessário traqueotomia; para lavagem estomacal, é recomendada uma solução a 5% de carbonato de sódio mais 15 a 30 g de sulfato de sódio em 0,51 de água. Entubar o paciente antes da lavagem.

Piretro e Piretróides

O piretro é um produto de origem vegetal, extraído da flor do Chrysanthemum cinerariefolium, tem basicamente dois grupos de princípios ativos as piretrinas e cinerinas. Estas substâncias são pouco tóxicas por via inalatória. Por ingestão, oferecem algum risco, porém são rapidamente excretadas pela urina. Podem exercer irritações de pele dependendo da sensibilidade de cada pessoa. Pessoas mais sensíveis podem apresentar dores abdominais, naúseas, vômitos e algumas vezes diarréias.

Em casos de ingestão principalmente por crianças ocorre cefaléia, incoordenação motora, excitação, convulsões e morte por paralisia respiratória. os principais sintomas destes produtos são: dermatites e conjuntivites; parestesias periorbitais e labial; espirros, desânimo, tosse, febre, secreção nasal cerosa e obstrução nasal; eritema leve; reações de hipersensibilidade; broncoespasmos; excitação dos sistema nervoso; convulsão.

O tratamento prevê: descontaminação do paciente; tratamento sintomático; anti-histamínicos para processos alérgicos; vitaminas A, B e C; compostos diazepínicos para crises neurotóxicas.

Parâmetros Toxicológicos

Toxicidade aguda - É aquela produzida por uma única dose, seja por via oral, dermal ou pela inalação dos vapores.

Toxicidade crônica - É aquela que resulta da exposição contínua a um defensivo, sendo que este não pode causar não causa toxicidade aguda por apresentar-se em baixas concentrações. A toxicidade crônica é mais importante que a toxicidade




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aguda, pois normalmente ocorre pela contaminação de alimentos ou lentamente no seu ambiente de trabalho.

Veneno - É todo e qualquer produto natural ou sintético, biológicamente ativo, que introduzido no organismo e absorvido, provoca distúrbios da saúde, inclusive morte, ou, se aplicado sobre tecido vivo e capaz de destruído.

Toxicidade - É a capacidade de uma substância química produzir lesões, sejam elas físicas, químicas, genéticas ou neuropsíquicas, com repercussões comportamentais.

Intoxicação - É um estado deletério manifestado pela introdução no organismo de produto potencialmente danoso.

DL50 (Dose Letal) - É a dose letal média de um produto puro em mg/Kg do peso do corpo. Esta terminologia pode ser empregada para intoxicação oral, dermal ou inalatória.

Dosagem Diária Aceitável (DDA) - Quantidade máxima de composto que, ingerida diariamente, durante toda a vida, parece não oferecer risco apreciável à saúde.

Carência - Compreende o período respeitado entre a aplicação do agrotóxico e a colheita dos produtos.

Efeito Residual - Tempo de permanência do produto nos produtos, no solo, ar ou água podendo trazer implicações de ordem toxicológica.

Antídoto - Toda substância que impede ou inibe a ação de um tóxico é chamada antídoto.

Toxicidade Aguda - O processo tóxico em que os sintomas aparecem nas primeiras 24 horas após a exposição às substâncias.

Toxicidade Crônica - Processo tóxico em que os sintomas aparecem após as primeiras 24 horas, ou mesmo de semanas ou meses após a exposição as substâncias.

Toxicidade Recôndita - É o processo tóxico em que ocorrem lesões, sem manifestações clínicas.

Bibliografia

GUERRA, M. S.; SAMPAIO, D. P. DE A. Receituário Agronômico. Editora Globo. Rio de Janeiro, 1988. 436 p. LIMA, A. F; RACCA FILHO, F. Dicionário de Pragas e Praguicidas; aspectos legais, toxicológicos e recomendações técnicas. Edição dos Autores. Rio de Janeiro, 1987. 122 p. MARICONI, F. A. M. Inseticidas e seu emprego no combate às pragas; como uma introdução sobre o estudo dos insetos. Tomo I, 3a edição. Editora Nobel. São Paulo, 1977. 305 p. VERNALHA, M. M.; DA SILVA, R. P; GABARDO, J. C.; RODRIGUES DA COSTA, F. A. Toxicologia dos inseticidas. Volume 7.

Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas. Curitiba - PR, 1977. 55 p.

Noções Básicas de Toxicologia

CONCEITOS BÁSICOS.

Toxicologia É a ciência que tem como objeto de estudo o efeito adverso de substâncias químicas sobre os organismos vivos, com a finalidade principal de prevenir o aparecimento deste efeito, ou seja, estabelecer o uso seguro destas substâncias químicas. A toxicologia se apoia, então, em 3 elementos básicos:




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1) O agente químico (AQ) capaz de produzir um efeito; 2) O sistema biológico (SB) com o qual o AQ irá interagir para produzir o efeito; 3) O efeito resultante que deverá ser adverso para o SB. Toxicologista É o profissional treinado ou capacitado a estudar os efeitos nocivos produzidos pelos agentes químicos e avaliar a probabilidade do aparecimento destes efeitos. As tarefas principais do toxicologista são: a) Avaliar o risco no uso de substâncias químicas. b) Estabelecer os limites de segurança para o uso das mesmas. c) Realizar análises toxicológicas que permitam a monitorização e o controle dos limites de segurança estabelecidos Áreas da Toxicologia A toxicologia é uma ciência multidisciplinar, que abrange uma vasta área de conhecimento, relacionando-se estritamente com diversas outras ciências, pois sem os conhecimentos interrelacionados, dificilmente poderá atingir seus objetivos: prevenir, diagnosticar e tratar. A toxicologia é desenvolvida por especialistas com diferentes formações profissionais, oferecendo cada um contribuições específicas em uma ou mais áreas de atividade permitindo assim, o aperfeiçoamento dos conhecimentos e o desenvolvimento das áreas de atuação. No âmbito da toxicologia, distinguem-se várias áreas, de acordo com a natureza do agente ou a maneira como este alcança o organismo. Destacam-se entre outras: Toxicologia Ambiental: que estuda os efeitos nocivos produzidos por substâncias

químicas presentes no macro ambiente dos seres vivos. Toxicologia Ocupacional: que estuda os efeitos nocivos produzidos pelas substâncias

químicas presentes no meio ocupacional (micro ambiente) do homem. Toxicologia de Alimentos: que estuda os efeitos adversos produzidos por agentes

químicos presentes nos alimentos, sejam estes de origem biogênica ou antropogênica. É a área da toxicologia que estabelece as condições nas quais os alimentos podem ser ingeridos sem causar danos à saúde.

Toxicologia de Medicamentos: que estuda os efeitos adversos decorrentes do uso inadequado de medicamentos, da interação medicamentosa ou da susceptibilidade individual.

Toxicologia Social: estuda o efeito nocivo dos agentes químicos usados pelo homem em sua vida de sociedade, seja sob o aspecto individual, social (de relação) ou legal. Toas estas áreas poderão ser estudadas sob três aspectos distintos: o clínico, o analítico e o experimental.

Toxicidade É a capacidade inerente a um agente químico, de produzir maior ou menor efeito nocivo sobre os organismos vivos, em condições padronizadas de uso. Uma substância muito tóxica causará dano a um organismo se for administrada em quantidades muito pequenas, enquanto que uma substância de baixa toxicidade somente produzirá efeito quando a quantidade administrada for muito grande.




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Como um agente químico pode causar um grande espectro de efeito nocivo, como avaliar ou medir a toxicidade do agente?

O conhecimento da toxicidade das substâncias químicas se obtém através de experimentos em laboratório utilizando animais. Os métodos são empregados com todo rigor científico com a finalidade de fornecer informações relativas aos efeitos tóxicos e principalmente para avaliar riscos que podem ser extrapolados ao homem.

É necessário selecionar uma manifestação tóxica a ser medida. Os parâmetros geralmente utilizados são a DL50 (dose necessária para matar 50% da população estudada) ou então a provável dose letal oral para homens. Estes parâmetros são falhos como determinante de toxicidade, uma vez que são estabelecidos em condições padronizadas de uso e, freqüentemente, através de estudos de exposição aguda. Pode-se classificar os AQ, segundo HODGES & HAGGARD, em 6 classes de toxicidade, de acordo com a provável dose letal para humanos: Classe Categoria de Toxicidade Provável DL oral/ humanos

1 Praticamente não-tóxica > 16 g/Kg 2 Ligeiramente tóxica 5-15 g/Kg 3 Moderadamente tóxica 0,5-5 g/Kg 4 Muito tóxica 50-500 mg/Kg 5 Extremamente tóxica 5-50 mg/Kg 6 Super tóxica < 5 mg/Kg

A Comunidade Comum Européia, mais recentemente, classificou as substâncias químicas em apenas 3 caregorias, a saber:

- Muito Tóxica: substâncias com DL50 para ratos menor do que 25 mg/kg - Tóxicas : substâncias com DL50 para ratos enrte 25 e 200 mg/kg - Nociva : substâncias com DL50 para ratos enrte 200 e 2000 mg/kg

Estas classificações têm pouca utilidade prática. Elas são qualitativas e servem apenas como orientação, ou algumas vezes, para responder a alguém de outra área, que pergunta: “Esta substância é muito tóxica?” ou ”Quão tóxica é esta substância?” Em situações práticas não se deve conhecer somente a toxicidade das substâncias, representadas geralmente pela DL50, pois tão importante como conhecer a toxicidade dos agentes químicos, é conhecer e saber avaliar o risco tóxico de uma substância química.

A toxicidade intrínseca é um parâmetro extremamente variável, influenciado por uma série de fatores como será visto a seguir: Fatores que influem na Toxicidade Fatores ligados ao agente químico

propriedade físico-química (solubilidade, grau de ionização, coeficiente de partição óleo/água, pKa, tamanho molecular, estado físico, etc.);

impurezas e contaminantes; fatores envolvidos na formulação (veículo, adjuvantes).

Fatores relacionados com o organismo espécie, linhagem, fatores genéticos; fatores imunológicos, estado nutricional, dieta; sexo, estado hormonal, idade, peso corpóreo; estado emocional, estado patológico.




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Fatores relacionados com a exposição via de introdução; dose ou concentração.

Fatores relacionados com o ambiente temperatura, pressão; radiações; outros (luz, umidade, etc.).

Assim, tão importante como conhecer a Toxicidade dos agentes químicos é saber avaliar o Risco Tóxico de uma substância. Risco tóxico É a probabilidade de uma substância produzir um efeito adverso, um dano, em condições específicas de uso. Nem sempre a substância de maior toxicidade é a de maior risco, ou seja, de maior “perigo” para o homem. Dependendo das condições de uso, uma substância classificada como muito tóxica (elevada toxicidade intrínseca) pode ser menos “perigosa” do que uma praticamente não-tóxica. Existindo um risco associado ao uso de uma substância química, há a necessidade de estabelecer condições de segurança. Portanto define-se como segurança, a certeza prática de que não resultarão efeitos adversos para um indivíduo exposto a uma determinada substância em quantidade e forma recomendada de uso. Ou seja, quando se fala em risco e segurança, significa a possibilidade ou não da ocorrência de uma situação adversa.

Um problema sério, no entanto, é estabelecer o que é um Risco aceitável no uso de substância química. Esta decisão é bastante complexa e envolve o binômio Risco-Benefício, ou seja, altos riscos podem ser aceitáveis no uso das chamadas Life Saving Drugs, ou seja, os fármacos essenciais à vida e não serem aceitáveis no uso de aditivos de alimentos, por exemplo. Alguns fatores a serem considerados na determinação de um Risco aceitável são: Necessidade do uso da substância; Disponibilidade e a adequação de outras substâncias alternativas para o uso

correspondente; Efeitos sobre a qualidade do ambiente; Considerações sobre o trabalho (no caso dela ser usada no meio ocupacional); Avaliação antecipada de seu uso público (ou seja, o que ela poderá causar sobre a

população em geral, onde existe, por exemplo, crianças, velhos, doentes, etc.); Considerações econômicas. Geralmente associado ao conceito de Risco tem-se o conceito de Segurança (probabilidade de uma substância química não provocar um efeito adverso, em condições específicas de uso) e ao conceito de Agente Tóxico (AT), o de Xenobiótico (qualquer substância química, quali ou quantitativamente estranha ao organismo) e o de Toxicante (agente químico que está exercendo a ação tóxica no organismo). Intoxicação É um conjunto de efeitos adversos produzidos por um agente químico (ou físico), em decorrência de sua interação com o sistema biológico. É, em outras palavras, o desequilíbrio orgânico ou o estado patológico provocado pela interação entre o agente




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químico e o organismo, sendo, via de regra, revelados clinicamente por um conjunto de sinais e sintomas tóxicos. Logicamente, o efeito tóxico só será produzido, se a interação com o receptor biológico apropriado ocorrer em dose e tempo suficientes para quebrar a homeostasia do organismo. Existem, então, na grande maioria das vezes, uma série de processos envolvidos, desde o contato do agente tóxico com o organismo, até o aparecimento dos sintomas clínicos que revelam esta interação. Isto permite dividir a intoxicação em 4 fases distintas, a saber: Fase de Exposição: corresponde ao contato do agente tóxico com o organismo. Fase Toxicocinética: consiste no movimento do AT dentro do organismo. É formada

pelos processos de Absorção, Distribuição e Eliminação (Bio-transformação e Excreção). Fase Toxicodinâmica: corresponde à ação do AT no organismo. Fase Clínica: corresponde à manifestação clínica dos efeitos resultantes da ação tóxica. Classificação dos Efeitos Tóxicos Inicialmente deve-se diferenciar efeito indesejável de efeito adverso e tóxico.

Efeitos indesejáveis: O espectro de efeitos indesejáveis é amplo. Por exemplo, na terapêutica, cada droga produz um número de efeitos, mas apenas um está relacionado com o papel terapêutico procurado. Todos os outros efeitos são indesejáveis, para aquela indicação terapêutica. No entanto, estes efeitos indesejáveis podem se tornar desejáveis para uma outra indicação terapêutica da droga. Exemplo: a secura da boca é um efeito desejado da atropina, quando ela é usada como medicação pré-anestésica, mas passa a ser indesejável, quando a atropina é usada no tratamento da úlcera péptica.

Efeitos Adversos ou nocivos: Os efeitos adversos são aqueles que: Ocorrem com uma exposição intermitente ou continuada e que dão lugar à diminuição

da capacidade funcional (determinada por parâmetros anatômicos, fisiológicos e bioquímicos ou de comportamento) ou a uma diminuição da capacidade para compensar tensões adicionais;

São reversíveis durante a exposição ou logo cessada esta, quando tais alterações causam diminuições detectáveis da capacidade do organismo para manter a homeostase; e

Realçam a suscetibilidade do organismo aos fatores nocivos de outras influências ambientais. Podem ser causados por fatores químicos, físicos, biológicos ou mecânicos.

Efeitos Tóxicos: São os efeitos adversos causados por substâncias químicas e são, na maioria das vezes, dose-dependentes. Todo o efeito tóxico é indesejável e adverso, mas nem todo efeito adverso é tóxico. Reações Idiossincráticas ou Idiossincrasias Químicas São respostas quantitativamente anormais a certos agentes tóxicos provocados, geralmente, por alterações genéticas. O indivíduo pode ter uma resposta adversa com doses baixas (não-tóxicas) ou então ter uma resposta extremamente intensa com doses mais elevadas. Exemplo: sensibilidade anormal aos nitritos e outros metemoglobinizantes, devido à deficiência, de origem genética, na NADH-metemoglobina redutase.




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Reações Alérgicas ou Alergia Química São reações adversas que ocorrem somente após uma prévia sensibilidade do organismo ao AT, ou a um produto quimicamente semelhante. Na primeira exposição, a substância age como um hapteno e promove a formação dos anticorpos, que em 2 ou 3 semanas estão em concentrações suficientes para produzir reações alérgicas em exposições subsequentes. Alguns toxicologistas não concordam que as alergias químicas sejam efeitos tóxicos, já que elas não obedecem ou apresentam uma curva dose-resposta (elas não são dose dependente como a grande maioria dos efeitos tóxicos). Entretanto, como a alergia química é um efeito indesejável e adverso ao organismo, pode ser reconhecido como efeito tóxico. Efeito Imediato, Crônico e retardado

Imediatos ou agudos são aqueles que aparecem imediatamente após uma exposição aguda, ou seja, exposição única ou que ocorre, no máximo, em 24 horas.

Efeitos crônicos são aqueles resultantes de uma exposição crônica, ou seja,

exposição a pequenas doses, durante vários meses ou anos. O efeito crônico pode advir de dois mecanismos:

a) somatória ou acúmulo do agente tóxico no organismo: a velocidade de eliminação é menor que a de absorção, assim ao longo da exposição o AT vai sendo acumulado no organismo, até alcançar um nível tóxico. b) somatória de efeitos: ocorre quando o dano causado é irreversível e, portanto, vai sendo aumentado a cada exposição, até atingir um nível detectável; ou, então, quando o dano é reversível, mas o tempo entre cada exposição é insuficiente para que o organismo se recupere totalmente.

Efeitos retardados são aqueles que só ocorrem após um período de latência, mesmo quando já não mais existe a exposição. O exemplo mais conhecido é o efeito carcinogênico, sendo que alguns deles podem ter um período de latência entre 20-30 anos.

Efeitos Reversíveis e Irreversíveis A manifestação de um ou outro efeito vai depender, via de regra, da capacidade do tecido lesado em se recuperar. Assim, lesões hepáticas são geralmente reversíveis, já que este tecido tem grande capacidade de regeneração, enquanto as lesões no sistema nervoso central (SNC) tendem a ser irreversíveis, uma vez que as células nervosas são pouco renovadas. Efeitos Locais e Sistêmicos O efeito local refere-se àquele que ocorre no local do primeiro contato entre o AT e o organismo. Já o sistêmico exige uma absorção e distribuição da substância, de modo a atingir o sítio de ação, onde se encontra o receptor biológico. Existem substâncias que apresentam os dois tipos de efeitos. (Ex.: benzeno, chumbo tetraetila, etc). Algumas vezes uma lesão local intensa pode levar ao aparecimento de um efeito sistêmico. Ex.: queimaduras intensas com ácidos podem levar a uma lesão renal, devido à perda excessiva de líquidos.




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Efeitos Resultantes da Interação de Agentes Químicos O termo interação entre substâncias químicas é utilizado todas as vezes que uma substância altera o efeito de outra. A interação pode ocorrer durante as fases de exposição, toxicocinética ou toxicodinâmica. Como conseqüência destas interações podem resultar diferentes tipos de efeitos:

Efeito Aditivo ou Adição É aquele produzido quando o efeito final dos dois agentes é igual à soma dos efeitos individuais, que aparecem quando eles são administrados separadamente (1 + 1 = 2). Ex.: inseticidas organofosforados.

Efeito Sinérgico ou Sinergismo Ocorre quando o efeito dos agentes químicos combinados é maior do que a soma dos efeitos individuais (1 + 1 = 10). Ex.: a hepatotoxicidade resultante da interação entre tetracloreto de carbono e álcool é muito maior do que aquela produzida pela soma das duas ações em separado, uma vez que o etanol inibe a biotransformação do solvente clorado.

Potenciação Ocorre quando um agente químico, que não tem ação sobre um determinado órgão, aumenta a ação de um outro agente sobre este órgão (0 + 1 = 10). Ex.: o isopropanol, que não é hepatotóxico, aumenta excessivamente a hepatotoxicidade do tetracloreto de carbono.

Efeito Antagônico ou Antagonismo Ocorre quando dois agentes químicos interferem um com a ação do

outro, diminuindo o efeito final. É, geralmente, um efeito desejável em Toxicologia, já que o dano resultante (se houver) é menor que aquele causado pelas substâncias separadamente.

AVALIAÇÃO TOXICOLÓGICA

Todas as substâncias químicas são tóxicas em certas condições de exposição. No

entanto, para toda substância deve haver alguma condição de exposição que seja segura no que se refere à Saúde Humana, com a possível exceção dos agentes carcinogênicos e mutagênicos. Ou seja, condições de exposição nas quais as substâncias químicas sejam mantidas abaixo do nível máximo permitido. E quando não for possível definir um limite máximo permitido, deve-se evitar a exposição.

Os dados sobre seres humanos relativos à toxicidade das substâncias químicas, obviamente são mais pertinentes para avaliação da segurança que os dados obtidos em animais experimentais. No entanto, as exposições controladas de seres humanos à substâncias perigosas ou potencialmente perigosas vêm-se restringidas por considerações éticas e por isso é necessário confiar na informação obtida por métodos clínicos e epidemiológicos. Todavia, quando esta informação não é disponível, como ocorre com substâncias químicas novas, deve-se obter dados somente mediante os testes de toxicidade realizados com animais.




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O grau de confiabilidade com o qual pode-se estimar os riscos para saúde humana baseado nos testes de toxicidade em animais depende da qualidade dos dados, assim como da quantidade e tipos dos testes realizados. Conceito A avaliação toxicológica compreende a análise de dados toxicológicos de uma substância química com o objetivo de classificá-la em categorias toxicológicas, e ao mesmo tempo, fornecer informações a respeito da forma correta e segura de uso, bem como medidas de prevenção e tratamento. Prioridades na seleção de substâncias que se submeterão aos testes toxicológicos

A princípio, todas as substâncias químicas novas devem se submeter a uma avaliação de seguridade antes de sua fabricação e venda. Entretanto, devido ao grande número de substâncias químicas que se representa um possível perigo para a saúde humana e a limitação de recursos é necessária dar prioridade a aquelas que são diretamente consumidas pelo homem, como fármacos, os aditivos alimentares e as que se utilizam amplamente como praguicidas ou produtos domissanitários.

As substâncias químicas industriais que podem estar presentes no meio ambiente geral ou do trabalho ou contaminar outros produtos representam outra categoria de problemas.

A máxima prioridade deve corresponder aos compostos de presumida toxicidade elevada, aguda, crônica ou diferenciada (como a carcinogenicidade) ou de maior persistência no meio ambiente. Isto se aplica também aos compostos que inibem a desativação metabólica de substâncias químicas, pois podem constituir uma forma mais insidiosa de toxicidade. As substâncias químicas resistentes ao metabolismo, em especial ao metabolismo pela microflora, terão uma elevada persistência ambiental. Muitos compostos halogenados se encontram nesta categoria e, em conseqüência, deverão Ter algum grau de prioridade. Também interessam os compostos que se acumulam nas cadeias alimentares que se depositam no organismo, por exemplo, o metilmercúrio e o DDT. Em suma os critérios essenciais para determinação da prioridade para seleção das substâncias químicas que se colocará à prova são os seguintes: indicação ou suspeita de perigo para a saúde humana e tipo de gravidade dos efeitos

potenciais à saúde. grau provável de produção e emprego potencial de persistência no meio ambiente potencial de acumulação na e no meio ambiente, e tipo e magnitude das populações que estarão expostas A substância química de primeira prioridade para as provas será aquela que se classifique em lugar destacado em virtude de todos estes critérios ou de sua maioria. Alcance que devem ter os testes de toxicidade

O alcance das provas de toxicidade necessárias (ou requeridas) dependerá de algumas considerações. Como primeiro passo poderá ser útil realizar uma estimativa aproximada de toxicidade com base na estrutura química e nas propriedades físico-químicas das substâncias e as correlações conhecidas destas variáveis com a atividade biológica. Estas considerações serão úteis para adotar decisões a respeito das medidas de segurança durante os trabalhos de laboratório.




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A avaliação preliminar de toxicidade deverá começar quando sintetizam as substâncias químicas na fase de Laboratório de Desenvolvimento de um processo industrial. A avaliação completa das substâncias químicas em questão, tanto a respeito da exposição profissional como da exposição da população geral, e a avaliação de possível contaminação de água, ou dos alimentos, deverão iniciar mais tarde, quando já se tem resolvido levar adiante a produção. Ou seja, no caso de medicamento, os testes toxicológicos são realizados após as triagens farmacológicas, uma vez comprovados seus efeitos terapêuticos. Os dados de toxicidade obtidos durante as etapas de desenvolvimento de um processo tecnológico podem ser fontes de dados a respeito dos perigos sobre a saúde, não somente das matérias primas, mas também de outras substâncias utilizadas ou produzidas, como produtos intermediários, no processo tecnológico. Além disso, a avaliação toxicológica pode facilitar a seleção de um processo tecnológico substitutivo que seja menos nocivo para a saúde. Na definição de normas ambientais e sanitárias é necessário dar preferência ‘as substâncias químicas que manifestem um grau significativo de toxicidade e constituem um perigo de saúde, as quais serão utilizadas amplamente na Indústria, na agricultura e os produtos de consumo. É importante considerar que, as mudanças e a evolução dos processos industriais, a formulação de novas substâncias químicas e as modificações no emprego das substâncias químicas conhecidas podem propor novos e maiores perigos. E isso requer uma constante reavaliação das prioridades. Relação dose - efeito e relação dose - resposta Os estudos das alterações causados pelas substâncias químicas têm por objetivo estabelecer as relações dose-efeito e dose-resposta que fundamentam todas as considerações toxicológicas necessárias para avaliação do risco à saúde. Nos estudos relativos à exposição química objetivando medidas de prevenção dos efeitos nocivos à saúde é necessário existir disponível uma medida quantitativa da relação entre a magnitude da exposição ao agente químico e o tipo e grau de resposta numa população exposta a esse agente. É somente com base nessa relação que se pode, seguramente, permitir uma dose tolerável do agente nocivo, em algum nível acima do zero, de tal modo que uma fração significativa do grupo exposto não experimente um indesejável efeito sobre a saúde. Para uma melhor compreensão da diferença entre os dois tipos de relações, torna-se necessário conceituar dose, efeito e resposta. A expressão Dose se emprega para especificar a quantidade de uma substância química administrada, a qual pode não ser idêntica à dose absorvida. Nas exposições ambientais pode-se estimar a dose com base na medição das concentrações ambientais em função do tempo. E a dose nos órgãos e tecidos que interessam, pode-se estimar com base na quantidade administrada ou ingerida; ou na medida da concentração em amostras biológicas. A informação para estimar a dose nos tecidos ou órgãos requer dimensionar os processos de absorção, distribuição, armazenamento, biotransformação e excreção da substância química ou seus metabólitos, em função do tempo. Quando a ação tóxica se manifesta no local de introdução ou muito próximo deste (por exemplo, a pele) a estimativa da dose no tecido pode ser muito confiável. Entretanto, quando a ação tóxica se manifesta em algum outro sítio distante do primeiro contato (por exemplo, células hepáticas), a estimativa da dose toxicologicamente significativa é menos confiável.




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Os termos Efeito e Resposta, muitas vezes podem ser usados como sinônimos para denominar uma alteração biológica, num indivíduo ou numa população em relação a uma exposição ou dose. Contudo, na Toxicologia se diferenciam, utilizando o termo “efeito” para denominar uma alteração biológica e o termo “resposta” para indicar a proporção de uma população que manifesta um efeito definido. Segundo esta terminologia, a resposta é a taxa de incidência de um efeito. Por exemplo, se pode dizer que o valor de DL50 é a dose que causará uma resposta de 50% em uma população em que se estuda o efeito letal de uma substância química. Alguns efeitos podem ser medidos em uma escala graduada de intensidade ou gravidade, relacionando sua magnitude diretamente com a dose e por isso são denominados Efeitos Graduados. Certos efeitos, no entanto, não permitem gradação e se podem expressar somente dizendo que estão “presentes” ou “ausentes”. Estes efeitos se denominam Efeitos Quânticos, como por exemplo, a morte ou ocorrência de um tumor. Como mencionado anteriormente, no estudo da relação dose/resposta, um grande número de animais experimentais deve ser ensaiado para que os resultados estatísticos obtidos sejam confiáveis. Essa exigência tem resultado ultimamente, em função de aspectos éticos e econômicos, no crescimento do uso dos chamados Testes de Dose Fixa nos estudos de toxicidade das substâncias. Esses testes baseiam-se nos estudos retrospectivos referentes à DL50 que mostram que mais de 80% dos compostos que produziam sinais de toxicidade, sem morte, em doses orais de 5, 50 e 500 mg/kg de peso apresentavam, respectivamente, valores de DL50 iguais a >25mg/kg, (substâncias classificadas pela Comunidade Européia na categoria Muito Tóxica); de 25 a 200 mg/kg de peso (categoria Tóxica) e de 200 a 2000 mg/kg de peso (categoria Nociva). De maneira resumida, os testes de dose fixa são realizados da seguinte maneira:

um grupo de 10 animais (5 fêmeas e 5 machos) é tratado com a substância a ser testada, na dose de 500 mg/kg de peso;

após 14 dias de observação, se nenhum sinal de toxicidade for observado nos animais, a substância não será classificada em qualquer uma das categorias de Toxicidade estabelecidas pela Comunidade Européia;

caso apareçam efeitos tóxicos, mas não morte, a substância será classificada como Nociva e, ocorrendo casos de morte, um novo teste deverá ser realizado empregando-se, agora, uma dose de 50 mg/kg de peso;

com a dose de 50 mg/kg de peso, ocorrendo efeitos tóxicos sem morte, a substância será classificada como Tóxica. Se com a mencionada dose aparecer, também, o efeito letal, a substância deverá ser testada na dose de 5 mg/kg de peso;

nesse ensaio, aparecendo efeitos tóxico ou letal, a substância será classificada como Muito Tóxica.

TIPOS DE TESTES DE TOXICIDADE

Para estudar o potencial tóxico de uma substância química é preciso, além de estabelecer uma relação dose-resposta, proceder à realização de outros estudos toxicológicos ou testes de toxicidade. Uma das finalidades dos Testes de toxicidade é fornecer dados que possam ser utilizados para avaliação do risco do uso de substâncias químicas para o homem e estabelecer limites de segurança na exposição aos agentes químicos.




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Após o “episódio” da Talidomida (epidemia de má formação congênita, 1959-1961, em crianças cujas respectivas mães haviam feito uso da talidomida no início da gravidez), as Instituições Governamentais, em diversos países, exigiram um maior rigor na realização dos testes toxicológicos objetivando acabar ou minimizar a ocorrência das chamadas reações adversas aos medicamentos. Não se tratando de medicamento, estes testes devem ser realizados para cada substância química produzida e comercializada, de acordo com os critérios já vistos anteriormente. Os tipos de testes a serem realizados, podem variar de um país para outro, no entanto devem considerar os principais critérios de avaliação de toxicidade: exame anatomo-patológico (aspectos macro e microscópico) peso dos órgãos crescimento do animal exames fisiológicos exames bioquímicos estudos do comportamento efeito sobre a fertilidade e feto DE50 e DL50 CE50 e CL50

No Brasil, a Resolução 1/78 (D.O. 17/10/78) do Conselho Nacional de Saúde, estabelece 5 tipos de ensaios de toxicidade: Aguda, Sub-aguda, Crônica, teratogênicidade, embriotoxicidade e estudos especiais (estudos de comportamento, carcinogênicidade e outros).

Teste de toxicidade aguda Este estudo é caracterizado pela administração ou exposição da substância química numa dose única (ou múltipla num espaço de 24 horas), utilizando pelo menos duas espécies. A DL50 (e CL50) é a prova mais comum de toxicidade aguda. Os principais objetivos deste estudo são: avaliar a toxicidade intrínseca do Agente Toxico ou Substância Química. avaliar a suscetibilidade das espécies identificar órgãos alvo promover informações para o delineamento e seleção dos níveis de dose para estudos

mais prolongados (toxicidade crônica) Testes de toxicidade sub-crônica

O tempo de exposição deste estudo é de 1 a 3 meses. São usadas 3 doses experimentais (mínima, intermediária e máxima). Sendo que a dose máxima não deve produzir um índice de letalidade acima de 10% (para que não inviabilize as avaliações histopatógicas e bioquímicas). Os principais objetivos deste estudo são: determinar a dose de nenhum efeito observado – DNEO (que significa a dose máxima

na qual não se observa efeito). estudar mais efetivamente órgãos alvos e determinar aqueles com mais suscetibilidade. prover dados sobre dosagens seletivas para estudo de toxicidade crônica. Testes de Toxicidade Crônica Este estudo é semelhante ao sub-crônico, porém o período de exposição é de 2 anos ou quase toda a vida do anima. Como no teste anterior, este também não procura




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letalidade e utiliza 3 níveis de dose pela via de administração segundo a via de uso prescrita. O protocolo experimental compreende as observações e alterações especificadas no estudo de toxicidade sub-crônica e outros parâmetros bioquímicos que permitem uma melhor avaliação de todos os órgãos e funções, principalmente função renal e hepática. Os principais objetivos deste estudo são: Verificar as concentrações/doses máximas das substâncias que não produzem efeitos

discerníveis de doença, quando administradas durante a maior parte da vida do animal. verificar os efeitos tóxicos que não são resultados dos estudos de toxicidade sub-

crônica procura-se determinar o mecanismo de ação tóxica das substâncias químicas. Testes de Carcinogenicidade:

As evidências primárias que podem apontar o potencial carcinogênico das substâncias químicas são de origem epidemiológica ou experimental em roedores. Esses efeitos devem ser observados em pelo menos, duas espécies de animais de laboratório, com uma duração máxima de 130 semanas em ratos, 120 semanas em camundongos e 130 semanas em hamsters. São utilizadas, no mínimo, 2 doses da substância. A maior dose é a dose máxima tolerada (DMT), definida como sendo aquela que não provoca no animal uma perda de peso superior a 10% e não induz mortalidade ou sinais clínicos de toxicidade. A menor dose corresponde à metade da DMT. Cada grupo experimental é constituído de, pelo menos, 50 animais. Todos animais utilizados no experimento são submetidos à necropsia completa. A avaliação final do risco de carcinogenicidade para o homem, além das evidências

primárias, é obtida pela execução de testes de curta duração (evidências secundárias).

Estes testes podem ser agrupados em 3 categorias gerais:

Testes que detectam lesão do DNA, incluindo o estudo da formação de ligações entre o DNA e os produtos ativos formados na biotransformação do agente tóxico, quebra de fitas, indução de profagos e reparo do DNA

Testes que evidenciam alterações dos produtos gênicos ou das funções celulares Testes que avaliam alterações cromossômicas. A evidência de carcinogenicidade é considerada limitada nas seguintes situações: - números reduzidos de experimentos - impropriedade de dose e vias de administração - emprego de uma única espécie animal - duração imprópria do experimento; - número reduzido de animais e - dificuldade em diferenciar as neoplasias malígnas e benígnas. A evidência inadequada é indicada nas seguintes situações: - a não exclusão do acaso nos estudos realizados; - a existência de vícios no delineamento experimental; - a existência de outros estudos que demonstrem a ausência de carcinogenicidade.




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Testes de Mutagenicidade Os efeitos mutagênicos das substâncias químicas podem ser avaliados através de ensaios como microorganismos e em organismos superiores, inclusive o homem. Os ensaios com microorganismos, realizados "in vitro", são indicados na triagem rotineira dos agentes tóxicos. Os ensaios com microorganismos avaliam basicamente o dano provocado ao DNA pela substância química estudada ou seu produto de biotransformação No estudo do potencial mutagênico de um composto, os ensaios com animais de laboratório oferecem grandes vantagens, especialmente a de reproduzir as condições de exposição do homem. Nestes ensaios, as alterações cromossômicas são identificadas na medula óssea do fêmur de ratos e camundongos expostos experimentalmente ao agente tóxico. Testes de Teratogenicidade A avaliação do efeito teratogênico de um composto químico, através de métodos experimentais em animais de laboratório é executada num complexo protocolo envolvendo 3 fases distintas. A primeira fase tem por objetivo avaliar o potencial tóxico do composto químico sobre a fertilidade e o desempenho reprodutivo. Compreende o tratamento dos animais, machos e fêmeas, durante um período de no mínimo 60 dias antes do acasalamento e, depois, para as fêmeas durante a gestação e lactação. Ao meio termo da gravidez procede-se o sacrifício da metade doas animais do grupo experimental para a constatação de anormalidades uterinas. Ao final, são observados o número, sexo, peso corpóreo e anormalidades externas em todos os filhotes. Na segunda fase, as informações são obtidas a partir da administração de doses diárias da substância química na dieta de animais fêmeas grávidas no período da organogênese. Neste estudo é feita uma avaliação minuciosa e detalhada da mão e filhotes. Os estudos da terceira fase avaliam os efeitos as substância sobre o desenvolvimento peri e pós natal. A administração da substância química é feita durante o período que compreende o último terço da gestação até o desmame. Neste estudo é avaliado o desenvolvimento somático, neromotor, sensorial e comportamento da prole. Testes comportamentais Devido uma maior preocupação da população relacionada os efeitos neurocomportamentais e os poluentes ambientais, o desenvolvimento de testes comportamentais em animais de laboratórios têm alcançado maior relevância. Temos o exemplo do chumbo, que foi proibido sua adição na gasolina não pela incidência de encefalopatias e sim pelos estudos no comportamento. Atualmente 25% dos limites de segurança para substâncias químicas derivam de estudos no comportamento. Estudos observados no homem São estudos que se realizam com o devido respeito pelos direitos da dignidade humana e submetidos a códigos de ética específicos estabelecidos por organizações nacionais e internacionais. EX: O instrumento internacional relativo a essa questão é a Declaração de Helsinki e o artigo 7 do Pacto Internacional de Direitos Civis e Políticos adotados pela Assembléia Geral da ONU em 1966




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Estes estudos geralmente estão relacionados à uma simulação de exposição ocupacional à agentes químicos, ou mesmo um estudo clínico desta exposição.

EXTRAPOLAÇÃO DOS DADOS TOXICOLÓGICOS Os testes toxicológicos que utilizam animais de laboratório são realizados em

condições rigorosamente padronizadas visando estabelecer os possíveis efeitos tóxicos das substâncias em humanos a partir da extrapolação dos dados encontrados. A finalidade dos Testes Toxicológicos é portanto fornecer dados que possam ser utilizados para avaliação do risco no uso da substância química para o homem e estabelecer Limites de Segurança para a exposição química. Em muitos casos os estudos com animais permitem prognosticar os efeitos tóxicos das substâncias químicas no homem. Contudo, é importante compreender que os modelos de animais experimentais apresentam limitações e que a exatidão e fidedignidade de uma predição quantitativa de toxicidade no homem dependem de certas condições, como a espécie de animal escolhida, o desenho dos experimentos e os métodos de extrapolação dos dados de animais ao homem. O problema mais difícil na extrapolação dos dados de animais para o homem é a conversão de uma espécie a outra. Para a maior parte das substâncias químicas a patogênese da intoxicação é idêntica no homem e outros mamíferos, razão pela qual os sinais de intoxicação também são iguais. Consequentemente, são mais comuns as diferenças quantitativas na resposta tóxica do que as qualitativas. Embora o homem possa ser mais sensível que certos animais de laboratório, também há muitos casos nos quais algumas espécies de animais são mais sensíveis que o homem. Por exemplo, o rato é mais sensível à atropina, já o cão tolera a atropina em dose 100 vezes superior a dose letal para o homem. Entretanto o cão é mais sensível que o homem ao ácido cianídrico. Em geral, a magnitude do fator de segurança dependerá: natureza do efeito tóxico tipo e tamanho da população exposta quantidade e qualidade dos dados toxicológicos

Um fator de 2 a 5 ou menos pode-se considerar suficiente quando o efeito contra o qual se protege aos indivíduos ou à uma população não se considera muito grave, quando somente um pequeno grupo de trabalhadores está sujeito à uma exposição provável e quando a informação toxicológica se deriva de dados humanos. Por outro lado, pode ser necessário recorrer a um fator de seguridade de 1000, ou mais quando o possível efeito é muito grave, quando tem que proteger uma população em geral e quando os dados toxicológicos se derivam de experimentos limitados com animais de laboratório. Em relação à maior parte dos aditivos alimentares que não se consideram carcinogênicos, aceita-se dividir o DNEO em animais por 100, afim de determinar a Ingetão Diária Aceitável (IDA) no homen. Nos casos dos praguicidas e certas substâncias químicas ambientais se utilizam fatores de segurança que vão de menos de 100 a mais de 1000. Nos casos de algumas exposições ocupacionais e certos contaminantes ambientais são propostos fatores de segurança muito pequenos, como 2 a 5. Também são propostos fatores de segurança para as substâncias carcinogênicas que vão de 100 a 5000.

FASES DA INTOXICAÇÃO Desde o momento em que o agente químico entra em contato com o agente biológico, até o momento em que a intoxicação é visualizada através dos sinais e sintomas clínicos,




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ocorrem uma serie de etapas metabólicas que compõem a chamada Fases da Intoxicação que são quatro:

Fase de Exposição, Fase Toxicocinética Fase Toxicodinâmica Fase Clínica

É essencial lembrar que: Mais do que da dose administrada, a resposta é função da concentração do AT

que interage com o receptor biológico; e que, a concentração do AT no sítio de ação é dependente das duas primeiras fases da intoxicação.

Fase de Exposição Exposição é a medida do contato entre o AT e a superfície corpórea do organismo e sua intensidade depende de fatores, tais como: Via ou local de exposição As principais vias de exposição, através das quais os AT são introduzidos no organismo são: - via gastrintestinal (ingestão) - via pulmonar (inalação) - via cutânea (contato) Embora não tão importante para a Toxicologia como estas três, existe também a via parenteral. A via de introdução influi tanto na potência quanto na velocidade de aparecimento do efeito tóxico. A ordem decrescente de eficiência destas vias é: via endovenosa > pulmonar > intraperitoneal > sub-cutânea > intra muscular > intra-dérmica > oral, cutânea. Estas vias ganham maior ou menor importância, de acordo com a área da Toxicologia em estudo. Assim, a via pulmonar e a cutânea são as mais importantes na Toxicologia Ambiental e Ocupacional, a via gastrointestinal na Toxicologia de Alimentos, de Medicamentos, em casos de suicídios e homicídios, e a via parenteral tem certa importância na Toxicologia Social e de Medicamentos (Farmacotoxicologia). Duração e freqüência da exposição A duração de uma exposição é importante na determinação do efeito tóxico, assim como na intensidade destes. Geralmente a exposição pode ser classificada, quanto à duração em: - exposição aguda: exposição única ou múltipla que ocorra em um período máximo de 24 horas - exposição sub-aguda: aquela que ocorre durante algumas semanas (1 mês ou mais) - exposição sub-crônica: aquela que ocorre durante alguns meses (geralmente por 3 meses) - exposição crônica: ocorre durante toda a vida. Quanto à freqüência da exposição observa-se que, geralmente, doses ou concentrações fracionadas podem reduzem o efeito tóxico, caso a duração da exposição não seja aumentada. Assim, uma dose única de um agente que produz efeito imediato e severo, poderá produzir menos do que a metade ou nenhum efeito, quando dividida em duas ou mais doses, administradas durante um período de várias horas ou dias. No




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entanto, é importante ressaltar que a redução do efeito provocado pelo aumento de freqüência (ou seja, do fracionamento da dose) só ocorrerá quando: - a velocidade de eliminação é maior do que a de absorção, de modo que os processos de biotransformação e/ou excreção ocorram no espaço entre duas exposições; - o efeito tóxico pela substância é parcial ou totalmente revertido antes da exposição seguinte. Se nenhuma destas situações ocorrerem, o aumento de freqüência resultará em efeitos tóxicos crônicos.

Fase Toxicocinética Nesta fase tem-se a ação do organismo sobre o agente tóxico, procurando diminuir ou impedir a ação nociva da substância sobre ele. É de grande importância, porque dela resulta a quantidade de AT disponível para reagir com o receptor biológico e, consequentemente, exercer a ação tóxica. A fase toxicocinética é constituída dos seguintes processos: - absorção - distribuição - eliminação: biotransformação e excreção Pode-se notar que nesta fase o agente tóxico deverá se movimentar pelo organismo e para tal terá que, freqüentemente, transpor membranas biológicas. Assim, é muito importante o conhecimento dos fatores que influem no transporte das substâncias químicas pelas membranas. Fatores relacionados com a substância química Lipossolubilidade Devido à constituição lipoprotéica das membranas biológicas, as substâncias químicas lipossolúveis, ou seja, apolares, terão capacidade de transpo-la facilmente, pelo processo de difusão passiva. Já as substâncias hidrossolúveis não transporão estas membranas, a não ser que tenham pequeno tamanho molecular e possam ser filtradas, através dos poros aquosos. Grau de ionização ou de dissociação Os agentes tóxicos são, em sua maioria, ácidos fracos ou bases fracas que possuem um ou mais grupos funcionais capazes de se ionizarem. A extensão desta ionização dependerá do pH do meio em que a substância está presente e do seu próprio pKa. É importante relembrar que a forma ionizada é polar, hidrossolúvel e com pouca ou nenhuma capacidade de transpor membranas por difusão passiva. O grau de ionização das substâncias, em diferentes pH, poderá ser obtido através da aplicação da fórmula de Henderson-Hasselbach, para ácidos fracos e bases fracas.

Absorção É a passagem do AT do meio externo para o meio interno, atravessando membranas biológicas. O meio externo na absorção pode ser o estômago, os alvéolos, o intestino, ou seja, dentro do organismo, mas fora do sangue. Existem três tipos de absorção mais importantes para a Toxicologia.




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Absorção pelo trato gastrintestinal (TGI) ou Oral Uma vez no TGI, um agente tóxico poderá sofrer absorção desde a boca até o reto, geralmente pelo processo de difusão passiva. São poucas as substâncias que sofrem a absorção na mucosa bucal, principalmente porque o tempo de contato é pequeno no local. Estudos feitos experimentalmente, no entanto, mostram que cocaína, estricnina, atropina e vários opióides podem sofrer absorção na mucosa bucal. Esta absorção é dependente, principalmente, do coeficiente de partição óleo/água (quanto maior este coeficiente mais fácil a absorção) e resulta em níveis sangüíneos elevados, já que as substâncias não sofrerão a ação dos sucos gastrintestinais. Não sendo absorvido na mucosa bucal, o AT tenderá a sofrer absorção na parte do TGI onde existir a maior quantidade de sua forma não-ionizada (lipossolúvel). Absorção Cutânea A pele íntegra é uma barreira efetiva contra a penetração de substâncias químicas exógenas. No entanto, alguns xenobióticos podem sofrer absorção cutânea, dependendo de fatores tais como a anatomia e as propriedades fisiológicas da pele e propriedades físico-químicas dos agentes. A pele é formada por duas camadas, a saber: epiderme e derme. A epiderme, que é a camada mais externa da pele é constituída por cinco regiões distintas: região córnea: possui duas sub-camadas, o extrato córneo descontínuo (mais

superficial) e o extrato córneo contínuo. Esta região é constituída de células biologicamente inativas, que são continuamente renovadas (geralmente a cada 2 semanas no adulto), sendo substituídas por células provenientes das regiões mais profundas da epiderme. Durante esta migração para a superfície, as células sofrem um processo de desidratação e de polimerização do material intracelular, que resulta na queratinização celular, ou seja, na formação de proteína filamentosa denominada queratina.

região gordurosa: é constituída de lípides provenientes, principalmente, da ruptura de lipoproteínas durante o processo de queratinização.

região lúcida: constituída de células vivas em fase inicial de queratinização. região germinativa: local onde ocorre a formação das células da epiderme e também da

melanina. Na derme, que é formada por tecido conjuntivo, pode-se observar a presença de vasos sangüíneos, nervos, folículos pilosos, glândulas sebáceas e sudoríparas. Estes três últimos elementos da derme permitem o contato direto com o meio externo, embora não existem dados que demonstrem haver absorção através das glândulas citadas. As substâncias químicas podem ser absorvidas, principalmente, através das células epidérmicas ou folículos pilosos: Absorção transepidérmica:

A absorção dos agentes químicos pela pele tem sua velocidade limitada pela região córnea da epiderme, mais precisamente pelo extrato córneo contínuo. As substâncias lipossolúveis penetram por difusão passiva através dos lípides existentes entre os filamentos de queratina, sendo a velocidade desta absorção indiretamente proporcional à viscosidade e volatilidade do agente. Já as substâncias polares, de baixo peso molecular, penetram através da superfície externa do filamento de queratina, no extrato hidratado. A absorção transepidérmica é o tipo de




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absorção cutânea mais freqüente, devido ao elevado número de células epidérmicas existente, embora não seja uma penetração muito fácil para os AT.

Absorção transfolicular: O número de folículos pilosos varia de 40 a 800 por cm2, o que representa apenas 0,1 a 1% da superfície total da pele. Sendo assim, esta absorção não é tão significativa quanto a transepidérmica. Algumas substâncias químicas podem penetrar pelos folículos pilosos, alcançando rapidamente a derme. É uma penetração fácil para os agentes químicos, uma vez que eles não necessitam cruzar a região córnea. Qualquer tipo de substância química, seja ela lipo ou hidrossolúvel, ionizada ou não, gás ou vapor, ácida ou básica, pode penetrar pelos folículos. É uma absorção também importante para alguns metais.

Fatores que influem na absorção cutânea São vários os fatores que podem influir na absorção através da pele. Geralmente eles são agrupados em quatro classes diferentes:

Fatores ligados ao organismo: Superfície corpórea: a superfície corpórea total no homem é maior do que

na mulher (média de 1,70 a 1,77 m2 no homem e de 1,64 a 1,73 m2 na mulher). Este fato pode aumentar a absorção transepidérmica no homem (maior superfície de contato com o xenobiótico).

Volume total de água corpórea: Quanto maior o volume aquoso corpóreo, maior a hidratação da pele e consequentemente, a absorção pela pele. Quando comparado à mulher, o homem possui maior volume aquoso total, extra e intracelular o que favoreceria a absorção cutânea. Este fato deve ser considerado, também, quando se compara mulheres grávidas e não grávidas. As gestantes apresentam maior volume aquoso corpóreo e, em conseqüência, maior hidratação do extrato córneo. Isto possibilita maior absorção cutânea de xenobióticos.

Abrasão da pele: com a descontinuidade da pele, a penetração torna-se fácil;

Fluxo sangüíneo através da peIe: estudos demonstram que, em média, 5% do sangue bombeado pelo coração passa pela pele, em um fluxo em torno de 120 mL/kg/min. Inflamação ou fatores que levam à hiperemia aumentarão a absorção cutânea. Um fato a ser considerado é a gravidez. Durante a gestação ocorre alterações significativas no fluxo sangüíneo das mãos (aumentam 6 vezes) e pés (aumentam 2 vezes). Esse aumento no fluxo sangüíneo poderá influir na absorção cutânea de xenobióticos nas gestantes expostas. Não foi detectada diferença entre o fluxo sangüíneo cutâneo de homens e mulheres não gestantes. Um fator a ser considerado é a vascularização das áreas expostas, uma vez que, quanto mais vascularizada a região, maior o fluxo sangüíneo no local.

Queimaduras químicas e/ou térmicas: apenas as leves ou moderadas, já que as severas destroem totalmente o tecido, formando uma crosta de difícil penetração;

Pilosidade: nas áreas em que existem pêlos, a absorção cutânea pode ser 3,5 a 13 vezes maior do que nas regiões glabras;




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Fatores ligados ao agente químico: Volatilidade e viscosidade; Grau de ionização; Tamanho molecular.

Fatores ligados à presença de outras substâncias na pele:

Vasoconstritores: estes vão reduzir a absorção cutânea, devido à diminuição da circulação sangüínea.

Veículos: podem auxiliar na absorção, mas não promovem a penetração de substâncias que, normalmente, não seriam absorvidas pela pele íntegra. Alguns veículos podem, também, absorver o ar de dentro dos folículos e da mesma maneira aumentar a absorção transfolicular.

Água: a pele tem normalmente 90 g de água por grama de tecido seco. Isto faz com que a sua permeabilidade seja 10 vezes maior do que aquela do extrato totalmente seco. O contato prolongado com água pode aumentar a hidratação da pele em 3 a 5 vezes, o que resultará em um aumento na permeabilidade cutânea em até 3 vezes.

Agentes tenso-ativos: os sabões e detergentes são substâncias bastante nocivas para a pele. Eles provocam alteração na permeabilidade cutânea, mesmo quando presentes em pequenas concentrações. Alteram principalmente a absorção de substâncias hidrossolúveis, devido a modificações que provocam na estrutura do filamento de queratina. Estes agentes tensoativos se ligam à queratina e com isto provocam a sua reversão de para hélice.

Solventes orgânicos: estes aumentam a absorção cutânea para qualquer tipo de agente químicos, pois removem lípides e lipoproteínas presentes no extrato córneo, tornando-o poroso e menos seletivo. Os solventes mais nocivos são aqueles com características hidro e lipossolúveis. Destaca-se, como um dos mais nocivos, a mistura clorofórmio: metanol (2:1).

Fatores ligados às condições de trabalho (quando se tratar de exposição

ocupacional): tempo de exposição; temperatura do local de trabalho: pode haver um aumento de 1,4 a 3 vezes

na velocidade de penetração cutânea de agentes químicos, para cada 10oC de aumento na temperatura.

Ação dos agentes tóxicos sobre a pele No contato dos agentes químicos com a pele podem ocorrer:

Efeito nocivo local sem ocorrer absorção cutânea. Ex.: ácidos e bases fortes. Efeito nocivo local e sistêmico. Ex.: o arsênio, benzeno, etc. Efeito nocivo sistêmico, sem causar danos no local de absorção: é o caso, por

exemplo, dos inseticidas carbamatos (exceção feita ao Temik que é um carbamato com potente ação local).

Absorção pelo trato pulmonar A via respiratória é a via de maior importância para Toxicologia Ocupacional. A grande maioria das intoxicações ocupacionais é decorrente da aspiração de substâncias




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contidas no ar ambiental. A superfície pulmonar total é de aproximadamente 90 m2, a superfície alveolar de 50 a 100 m2 e o total de área capilar é cerca de 140 m2. O fluxo sangüíneo contínuo exerce uma ação de dissolução muito boa e muitos agentes químicos podem ser absorvidos rapidamente a partir dos pulmões. Os agentes passíveis de sofrerem absorção pulmonar são os gases e vapores e os aerodispersóides. Estas substâncias poderão sofrer absorção, tanto nas vias aéreas superiores, quanto nos alvéolos. Gases e Vapores Vias Aéreas Superiores (VAS) Geralmente não é dada muita atenção para a absorção destes compostos nas vias aéreas superiores. Deve-se considerar, no entanto, que muitas vezes a substância pode ser absorvida na mucosa nasal, evitando sua penetração até os alvéolos. A retenção parcial ou total dos agentes no trato respiratório superior, está ligada à hidrossolubilidade da substância. Quanto maior a sua solubilidade em água, maior será a tendência de ser retido no local. Visto sob este ângulo, a umidade constante das mucosas que revestem estas vias, constitui um fator favorável. Há, no entanto, a possibilidade da ocorrência de hidrólise química, originando compostos nocivos, tanto para as vias aéreas superiores quanto para os alvéolos. Isto é importante porque estes produtos formados, além dos efeitos irritantes, favorecem também a absorção deles ou de outros agentes pela mucosa já lesada. Assim, nem sempre, a retenção de gases e vapores nas vias aéreas superiores é sinônimo de proteção contra eventuais efeitos tóxicos. Alvéolos Nos alvéolos pulmonares duas fases estão em contato: - uma gasosa formada pelo ar alveolar; e - outra líquida representada pelo sangue. Em relação ao solvente, deve-se considerar a constituição do sangue. Este tecido orgânico apresenta tanto uma característica aquosa (3/4 do sangue é água) quanto orgânica (proteínas, lípides, etc.). Sendo assim, mais do que a lipo ou hidrossolubilidade de um agente tóxico, deve-se aqui, considerar a sua solubilidade no sangue. A importância deste fator surge de maneira mais evidente, quando se recorda que a duração do contato entre o ar alveolar e o sangue é de uma fração de segundo apenas. Então, para os gases e vapores que não estabelecem combinações químicas, apenas suas solubilidades no sangue assegurarão uma boa absorção pulmonar. Uma maneira prática de se observar a solubilidade de uma substância no sangue é determinar o chamado coeficiente de distribuição (K). O coeficiente de distribuição (K) é expresso pela relação entre a concentração do agente tóxico no ar alveolar/concentração do AT no sangue, no momento em que se instala o equilíbrio. Alguns autores utilizam a correlação: concentração do AT no sangue/concentração do AT no ar alveolar, para avaliar a solubilidade da substância. Pode-se observar que dois fatores foram destacados até aqui: a pressão parcial do gás ou vapor e sua solubilidade no sangue. Não foi considerada a presença das membranas alveolares e capilares interpostas entre o ar e o sangue. Isto porque estas membranas tem espessura muito pequena (cerca de 1) e superfície muito grande, não representando um obstáculo à absorção das substâncias químicas. Se o agente tóxico tem pequeno tamanho molecular e boa solubilidade no sangue, poderá ser absorvido pelos pulmões.




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É importante considerar também fatores fisiológicos, tais como a freqüência cardíaca e respiratória, que podem aumentar ou diminuir a saturação sangüínea e consequentemente a absorção. A influência destes fatores difere de acordo com o tipo de substância analisada. Assim, para substância de K baixo, ou seja, muito solúveis em água, o aumento da freqüência respiratória favorecerá a absorção. Já para a substância de K elevado (pouco solúvel no sangue), a absorção será favorecida pelo aumento na freqüência cardíaca. Importante ressaltar que, no caso do sexo feminino, o estado gestacional pode alterar esses parâmetros fisiológicos e, em conseqüência, a intensidade da absorção pulmonar. Material particulado ou aerodispersóides Aerodispersóides são partículas sólidas ou líquidas de pequeno tamanho molecular, que ficam em suspensão no ar, por um período longo de tempo. Geralmente, somente as partículas com diâmetro menor ou igual a 1 atingirão os alvéolos e poderão sofrer absorção. As partículas que possuem diâmetro maior ficarão retidas nas regiões menos profundas do trato respiratório. A penetração e retenção dos aerodispersóides no trato pulmonar depende de fatores como: Diâmetro da partícula: o diâmetro das partículas nem sempre indica o seu

comportamento no aparelho respiratório. É importante considerar o diâmetro aerodinâmico que é função do tamanho (diâmetro físico) e da densidade da partícula. Quanto maior o diâmetro aerodinâmico, menor a penetração ao longo das vias aéreas superiores. Assim, se existem duas partículas com o mesmo diâmetro físico, a de maior densidade terá o maior diâmetro aerodinâmico e penetrará menos ao longo das vias aéreas superiores (VAS).

Hidrossolubilidade: devido à umidade existente nas VAS, as partículas hidrossolúveis tenderão a ficar retidas na parte superior do trato pulmonar, sem alcançar os alvéolos.

Condensação: o tamanho das partículas no aparelho respiratório pode ser alterado pela aglomeração ou por adsorsão de água, originando partículas maiores. Influem na condensação a carga da partícula, as propriedades físico-químicas da substância, o tempo de retenção no trato respiratório, etc.

Temperatura: ela pode aumentar o movimento browniano (movimento natural e ao acaso de partículas coloidais pequenas), o que provocará maior colisão das partículas e, consequentemente, sua maior condensação e maior retenção.

Mecanismos de retenção dos aerodispersóides As partículas que medem mais do que 30 não conseguem penetrar no trato pulmonar, uma vez que, devido à força da gravidade, elas se sedimentarão rapidamente no ambiente. Entretanto, quando a “força” de inspiração é aumentada (por exemplo em trabalhos pesados), pode ocorrer a penetração dessas partículas. Região traqueobronquial: partículas com diâmetro aerodinâmico entre 5 e 1 se

depositam nessa região, por sedimentação. Como o ar não tem muita velocidade e nem há mudanças bruscas de direção nesta região, as partículas ficam mais tempo no local e se sedimentam devido à força de gravidade.

Região alveolar: apenas partículas com diâmetro menor do que 1 conseguem atingir esta região, onde se depositam por um processo de difusão. Como a velocidade do ar é praticamente nula, e a força da gravidade pouco influi (as partículas são muito pequenas), os aerodispersóides, devido ao movimento browniano, vão se chocando com




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as partículas dos gases presentes nos alvéolos (O2 e CO2) e assim difundem-se até às paredes, onde se depositam.

Mecanismos de Remoção dos Aerodispersóides do Trato Pulmonar Nem todas partículas que se depositam no aparelho pulmonar serão retidas nele. Se assim fosse, calcula-se que, após 20-30 anos de trabalho, os mineiros deveriam ter cerca de 1 kg de partículas retidas em seus pulmões. No entanto, os estudos detectaram apenas cerca de 20g o que demonstra um eficiente sistema de remoção ou de “clearence” pulmonar. Os mecanismos de remoção vão depender do local de deposição. Assim: Região nasofaríngea: as partículas são removidas pelo muco, associado ao movimento

dos cílios, que vibram em direção à faringe. É o chamado movimento mucociliar. Região traqueobronquial: o processo de remoção é o mesmo anterior (movimento

mucociliar), sendo que a tosse, ocasionada pela presença de corpo estranho na região, pode auxiliar nesta remoção. Algumas substâncias tais como o SO2, amônea e também a fumaça de cigarro diminuem a velocidade de remoção nesta região.

Região alveolar: os epitélios dos bronquíolos e dos alvéolos são desprovidos de cílios. O muco está presente devido à secreção das células epiteliais. Esse muco se move em direção ao epitélio ciliado, através de um processo de migração, ainda bastante discutido. Sabe-se que este mecanismo é capaz de remover as partículas em direção às vias aéreas superiores e que ele é estimulado pela presença das próprias partículas nos alvéolos. Outro mecanismo de remoção é a fagocitose, realizada pelos macrófagos presentes em grande número na região.

Os fagócitos contendo as partículas podem migrar em duas direções: - até aos brônquios onde são eliminados pelo movimento mucociliar (que é o mais comum); - até ao sistema linfático, através da penetração pelas paredes dos alvéolos. A fagocitose pode remover até 80% das partículas presentes nos alvéolos. A velocidade do clearence no trato pulmonar pode variar também de acordo com a região: Na região nasofaríngea a velocidade é muito rápida. A remoção ocorre em minutos. Na região traquebronquial a velocidade é rápida e a remoção ocorre em minutos ou

horas. Em regiões mais profundas dos brônquios esta velocidade de remoção é moderada (cerca de horas).

Na região alveolar a velocidade de clearence é lenta, podendo levar de dias até anos para ocorrer. Ela vai depender do tipo de partícula e do mecanismo de remoção. As partículas presentes nos alvéolos, que não foram removidas ou absorvidas, podem ficar retidas na região, causando as chamadas Pneumoconioses.

Distribuição Após a entrada do AT na corrente sangüínea, seja através da absorção ou por administração direta, ele estará disponível para ser distribuído pelo organismo. Normalmente a distribuição ocorre rapidamente e a velocidade e extensão desta dependerá principalmente do: Fluxo sangüíneo através dos tecidos de um dado órgão; Facilidade com que o tóxico atravessa a membrana celular e penetra nas células de um

tecido.




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Efeitos tóxicos severos pode aparecer, quando há um deslocamento anormal dos xenobióticos de seus sítios de ligação protéica. Alguns dos fatores que influem nesta ligação são: Competição entre fármacos: as proteínas plasmáticas não possuem sítios específicos de

ligação e duas ou mais substâncias que se ligam ao mesmo sítio protéico, irão competir entre si por esta ligação. Esta competição pode ocorrer entre dois ou mais xenobióticos ou entre xenobióticos e substratos endógenos. Como conseqüência ocorrerá um aumento na concentração livre de um dos fármacos e, portanto, o risco de intoxicação. Ex.: sulfonamidas e bilirrubina competem pelo mesmo sítio da albumina; o warfarin (anticoagulante) é geralmente deslocado pelo AAS.

Condições patológicas: algumas doenças alteram a conformação do sítio de ligação na proteína, outras alteram o pH do plasma e podem provocar a ionização do complexo agente-proteína e outras, ainda, modificam a quantidade de proteínas plasmáticas. Ex.: a síndrome nefrótica, que permite a eliminação da albumina através da urina, causando hipoalbuminemia.

Concentração do agente: quanto maior a concentração do fármaco no plasma, maior a ligação protéica. Ex.: fenitoína. Se a concentração deste anticonvulsivante for muito elevada no plasma a ligação protéica aumenta mais do que o esperado e a fração livre disponível para a distribuição e ação é pequena. Neste caso o efeito terapêutico pode nem ser alcançado.

Concentração protéica: o aumento das proteínas plasmáticas resulta em maior ligação plasmática dos xenobióticos. Ex.: aumento de lipoproteína implica em maior ligação da imipramina.

pH: para alguns fármacos o pH do plasma altera a ligação às proteínas. Ex.: a teofilina terá uma maior ligação às proteínas plasmáticas quando o pH do sangue está aumentado.

Idade: a concentração de algumas proteínas plasmáticas é alterada com a idade. Ex.: as crianças tem uma quantidade de albumina menor do que o adulto. Consequentemente, os fármacos que se ligam essencialmente à albumina estarão mais livres e podem ser mais rapidamente distribuídos, causando efeitos tóxicos mais severos, mesmo com doses não muito grandes.

Espécie e variedade Armazenamento Os agentes tóxicos podem ser armazenados no organismo, especialmente em dois tecidos distintos: Tecido adiposo: Como a lipossolubilidade é uma característica fundamental para o transporte por membranas, é lógico imaginar que os agentes tóxicos de uma maneira geral poderão se concentrar no tecido adiposo. Os xenobióticos são armazenados no local através da simples dissolução física nas gorduras neutras do tecido. Assim, um agente tóxico, com elevado coeficiente de partição óleo/água, pode ser armazenado no tecido adiposo em grande extensão e isto diminuirá a concentração do AT disponível para atingir o sítio alvo. O tecido adiposo constitui 50% do peso de um indivíduo obeso e 20% de um magro. Sendo o armazenamento um mecanismo de defesa é lógico imaginar que a toxicidade de um AT não será tão grande para a pessoa obesa como para uma pessoa magra. Mais real, no entanto, é pensar na possibilidade de um aumento súbito da concentração do AT no sangue e sítio de ação, devido a uma rápida mobilização das gorduras.




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Tecido Ósseo: Um tecido relativamente inerte como o ósseo pode também servir como local de armazenamento de agentes químicos inorgânicos, tais como flúor, chumbo e estrôncio. “Barreira” Placentária Durante anos, o termo “barreira” placentária demonstrou o conceito que a principal função da placenta era proteger o feto contra a passagem de substâncias nocivas provenientes do organismo materno. Sabe-se hoje que ela possui funções mais importantes, tais como a troca de nutrientes (O2, CO2,etc.). Este material vital necessário para o desenvolvimento do feto é transportado por processo ativo, com gasto de energia. Já a maioria dos xenobióticos que se difundem através da placenta o fazem por difusão passiva. Atualmente sabe-se que a placenta não representa uma barreira protetora efetiva contra a entrada de substâncias estranhas na circulação fetal. Anatomicamente a placenta é o resultado de várias camadas celulares interpostas entre a circulação fetal e materna. O número de camadas varia com a espécie e com o período de gestação e isto provavelmente afeta a sua permeabilidade. Na espécie humana ela possui ao todo seis camadas, três de origem materna e três de origem fetal.

ELIMINAÇÃO Aceita-se, atualmente, que a eliminação é composta de dois processos distintos: a biotransformação e a excreção. A biotransformação pode ocorrer em qualquer órgão ou tecido orgânico como por exemplo no intestino, rins, pulmões, pele, etc. No entanto, a grande maioria das substâncias, sejam elas endógenas ou exógenas serão biotransformadas no FÍGADO. Importância da Biotransformação para as Análises Toxicológicas Esta reside no fato de que a forma mais comum de se encontrar o agente tóxico em material biológico é como produto biotransformado. Assim, quando da ingestão ou intoxicação com a metanfetamina, o produto principal a ser pesquisado na urina deverá ser a anfetamina. Os solventes clorados do tipo CHCl3 e CCl4 são muito pouco biotransformados no organismo e quando isto ocorre o produto formado é geralmente o CO2, que será, assim como os precursores, eliminados pelo ar expirado. Logo não adianta solicitar ou receber amostras de urina para serem analisadas. Já um outro solvente clorado, o tricloretileno, é muito biotransformado no organismo produzindo principalmente ácido tricloacético (TCA) e tricloetanol (TCE), eliminados na urina. Para este xenobiótico a urina é amostra biológica adequada. Excreção Este processo é, muitas vezes, denominado Eliminação, embora pelo conceito atual a eliminação é também o processo de biotransformação. A excreção pode ser vista como um processo inverso ao da absorção, uma vez que os fatores que influem na entrada do xenobiótico no organismo, podem dificultar a sua saída. Basicamente existem três classes de excreção: eliminação através das secreções, tais como a biliar, sudorípara, lacrimal, gástrica,

salivar, láctea. eliminação através das excreções, tais como urina, fezes e catarro. eliminação pelo ar expirado. O processo mais importante para a Toxicologia e a excreção urinária.




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Excreção Urinária Sabe-se que a capacidade de um órgão em realizar uma determinada função está intimamente relacionada com sua anatomia e que os rins possuem um elevado desenvolvimento anatômico, voltado para a excreção de substâncias químicas. Outro processo de excreção renal é a difusão tubular passiva. Substâncias lipossolúveis, ácidas ou básicas, que estejam presentes nos capilares que circundam os túbulos renais, podem atravessar a membrana por difusão passiva e caírem no lúmem tubular. Dependendo do seu pKa e do pH do meio, elas podem, ou não, se ionizarem e, consequentemente, serem excretadas ou reabsorvidas. O terceiro processo de excreção renal é a secreção tubular ativa. Existem dois processos de secreção tubular renal, um para substâncias ácidas e outro para as básicas estando estes sistemas localizados, provavelmente, no túbulo proximal. Excreção Fecal e Catarral Não são processos muito importantes para a Toxicologia. Os AT encontrados nas fezes correspondem à fração ingerida e não absorvida ou então ao AT que sofreu secreção salivar, biliar ou gástrica. As partículas que penetram pelo trato pulmonar podem ser eliminadas pela expectoração no TGI e, se não forem reabsorvidas, serão, também, excretadas pelas fezes. Secreção Biliar Dentre as secreções orgânicas, a mais significativa para a excreção de xenobióticos é a biliar. O fígado tem uma posição vantajosa na remoção de substâncias exógenas do sangue, principalmente daquelas absorvidas pelo trato gastrintestinal. Outras secreções A eliminação através da secreção sudorípara já é conhecida há alguns anos. Desde 1911 sabe-se que substâncias tais como iodo, bromo, ácido benzóico, ácido salicílico, chumbo, arsênio, álcool, etc., são excretadas pelo suor. O processo parece ser o de difusão passiva e pode ocorrer dermatites em indivíduos suscetíveis, especialmente quando se promove a sudorese para aumentar a excreção pela pele. A secreção salivar é significativa para alguns xenobióticos. Os lipossolúveis podem atingir a saliva por difusão passiva e os não lipossolúveis podem ser eliminados na saliva, em velocidade proporcional ao seu peso molecular, através de filtração. Geralmente as substâncias secretadas com a saliva sofrem reabsorção no TGI. Excreção pelo ar expirado Gases e vapores inalados ou produzidos no organismo são parcialmente eliminados pelo ar expirado. O processo envolvido é a difusão pelas membranas que, para substâncias que não se ligam quimicamente ao sangue, dependerá da solubilidade no sangue e da pressão de vapor. Estes xenobióticos são eliminados em velocidade inversamente proporcional à retenção no sangue, assim, gases e vapores com K elevado (pouco solúveis no sangue) são rapidamente eliminados, enquanto os de K baixo (muito solúvel no sangue) são lentamente excretados pelo ar expirado. A freqüência cardíaca e respiratória influem na excreção destes agentes: a primeira nos de K alto e a segunda nos de K baixo. Em relação à pressão de vapor, os líquidos mais voláteis serão, quase exclusivamente, excretados pelo ar expirado.




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Fatores que influem na velocidade e via de excreção Via de Introdução: a via de introdução influi na velocidade de absorção, de

biotransformação e, também, na excreção. Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos: geralmente o agente tóxico na sua

forma livre está disponível à eliminação. Facilidade de ser biotransformada: com o aumento da polaridade a secreção urinária

está facilitada. Freqüência respiratória: em se tratando de excreção pulmonar, uma vez que,

aumentando-se a freqüência respiratória, as trocas gasosas ocorrerão mais rapidamente.

- Função renal: sendo a via renal a principal via de excreção dos xenobióticos, quaisquer disfunção destes órgãos interferirá na velocidade e proporção de excreção.

TOXICODINÂMICA Esta é a terceira fase da intoxicação e envolve a ação do agente tóxico sobre o organismo. O AT interage com os receptores biológicos no sítio de ação e desta interação resulta o efeito tóxico. O órgão onde se efetua a interação agente tóxico-receptor (sítio de ação) não é, necessariamente, o órgão onde se manifestará o efeito. Além disto, de um AT apresentar elevadas concentrações em um órgão, não significa obrigatoriamente, que ocorrerá aí uma ação tóxica. Geralmente os AT se concentram no fígado e rins (locais de eliminação) e no tecido adiposo (local de armazenamento), sem que haja uma ação ou efeito tóxico detectável. Quando se considera a complexidade dos sistemas biológicos (do ponto de vista químico e biológico), pode-se imaginar o elevado número de mecanismos de ação existentes para os agentes tóxicos. Síntese letal Neste tipo de mecanismo de ação, o agente tóxico é, também, um antimetabólito. Ele é incorporado à enzima e sofre transformações metabólicas entrando em um processo bioquímico, dando como resultado um produto anormal, não funcional e muitas vezes tóxico. Em outras palavras, há a síntese de substâncias que não são farmacologicamente úteis e, dependendo da concentração deste produto anormal, pode haver morte celular, tecidual ou de sistemas biológicos. Interferência com o sistema genético Ação citostática Alguns agentes tóxicos impedem a divisão celular e, consequentemente, o crescimento do tecido. Esta ação pode ser desenvolvida através de distintos mecanismos, tais como a inibição enzimática (já estudada) ou o encaixe entre as duplas hélices do DNA. Neste último caso estão as substâncias denominadas de Alquilantes, que ao se intercalarem entre as base de cada hélice, inibem o crescimento celular. São usadas no tratamento do câncer, mas não tem ação seletiva. Ação mutagênica e carcinogênica Certas substâncias químicas têm a capacidade de alterarem o código genético, ou seja, de produzirem um erro no código genético. Se esta alteração ocorrer nos genes de




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células germinativas, ou seja, que serão enviadas à próxima geração (células hereditárias), pode ocorrer um efeito mutagênico. Este efeito possui um período de latência relativamente grande, se manifestando apenas algumas gerações após a ação. Isto porque, geralmente, a mutação ocorre em genes recessivos e só será manifestada se houver o cruzamento com outro gen recessivo que tenha a mesma mutação. Logicamente, os estudos que comprovam esse efeito (e não a ação, que é relativamente frequente) são bastante difíceis de serem realizados e avaliados, o que faz com que, atualmente, poucas substâncias provoquem, comprovadamente, o efeito mutagênico. O mais comum existir substâncias com ação mutagênica mas incapazes de provocarem o aparecimento de mutações. A ação carcinogênica vem sendo mais intensamente estudada nos últimos anos. Nesta ação os xenobióticos provocam alterações cromossômicas que fazem com que as células se reproduzam de maneira acelerada. Esta reprodução incontrolável não produzem células harmônicas e perfeitas. Embora o mecanismo exato de desenvolvimento do câncer não seja totalmente conhecido, aceita-se que esta ação ocorra em duas fases distintas: a conversão neoclássica ou fase de iniciação e o desenvolvimento neoclássico ou promoção. Na fase de iniciação, um xenobiótico ou produto de biotransformação promove a alteração a nível do DNA. Esta lesão origina a chamada célula neoplástica, que através da interferência de outras substâncias químicas e/ou fatores, muitas vezes desconhecidos, sofre processo de crescimento, originando o neoplasma e o câncer instalado. Entre as duas fases do processo carcinogênico existe, geralmente, um período de latência que pode variar de meses a anos. A teratogênese resulta de uma ação tóxica de xenobióticos sobre o sistema genético de células somáticas do embrião/feto, levando ao desenvolvimento defeituoso ou incompleto da anatomia fetal. (NOTA: neoplasma: massa ou colônia anormal de células. A neoplasia pode ser benigna (tumor não invasivo) ou maligna). Irritação direta dos tecidos Os xenobióticos que tem ação irritante direta sobre os tecidos, reagem quimicamente, no local de contato, com componentes destes tecidos. Dependendo da intensidade da ação pode ocorrer irritação, efeitos cáusticos ou necrosantes. Os sistemas mais afetados são pele e mucosas do nariz, boca, olhos, garganta e trato pulmonar. Destaca-se neste grupo, a ação dos gases irritantes (fosgênio, gás mustarda, NO2, Cl) e lacrimogênicos (acroleína, Br, Cl). Outra ação irritante de tecidos é a dermatite química. Os xenobióticos que apresentam esta ação tóxica (substâncias vesicantes como as mustardas nitrogenadas ou agentes queratolíticos como o fenol), lesam a pele e facilitam a penetração subsequente de outras substâncias químicas. Reações de hipersuscetibilidade Corresponde ao aumento na suscetibilidade do organismo. Aparece após exposição única ou após meses/anos de exposição; os efeitos desta ação diferem essencialmente daqueles provocados pelo xenobiótico originalmente. Os principais tipos de reações de hipersuscetilidade são: Alergia química (sulfonamidas) Este tipo de ação tóxica, só é desenvolvida após absorção do xenobiótico pelo organismo e ligação com a proteína formando o antígeno (o agente tóxico funciona como hapteno). Com a formação do antígeno, ocorre, consequentemente, o desenvolvimento de anticorpos e do complexo antígeno/anticorpo. Este complexo se liga às células teciduais ou




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basófilos circulantes, sensibilizando-as, ou seja desenvolvendo grânulos internos, contendo histamina, bradicinina, etc. Quando ocorre uma segunda exposição do organismo ao mesmo xenobiótico, os anticorpos previamente desenvolvidos promovem a alteração da superfície celular com conseqüente desgranulização celular. Estes grânulos secretam na corrente sangüínea histamina e bradicinina, que são os responsáveis pela sintomatologia alérgica. Esta sintomatolgia é bastante semelhante, independente do tipo de xenobiótico que a desencadeou. Os órgãos mais afetados são pulmões e pele. Fotoarlegia ( prometazina, sabões, desodorante hexaclorofeno) As características deste tipo de ação tóxica são bastante semelhantes às da alergia química. A diferença primordial entre os dois é que, na fotoarlegia, o xenobiótico necessita reagir com a luz solar (reação fotoquímica), para formar um produto que funciona como hapteno. Após a sensibilização, sempre que houver exposição ao sol, na presença do xenobiótico, haverá o aparecimento dos sintomas alérgicos. É importante ressaltar que a fotoalergia só aparece após repetidas exposições. Fotossensiblização (agentes branqueadores, furocumarinas) Estes xenobióticos, quando em contato com a luz solar, formam radicais altamente reativos que produzem lesões na pele, muito semelhante às queimaduras de sol. Esta reação pode aparecer logo na primeira exposição. As lesões resultantes da fotossensibilização podem persistir sempre que houver contato com o sol, mesmo sem nova exposição ao agente químico.

IV - BIBLIOGRAFIA AMDUR, M. O.; DOULL, J.; KLAASEN, C. D. - Casareth and Doull's Toxicology-The basic science of poison. 4º ed.,New

York:Pergamon Press, 1991. ARIËNS, E.J.; LEHMANN,P.A.; SIMONIS,A.M. - Introduccion a la Toxicologia General. Ed. Diana, México, 1978 LARINI, L. - Toxicologia - 2ª Ed., Editora Manole, 1993. FREDDY HAMBURGUER; JOHN A. HAYES; EDWARD W. PELIKAN - A guide to general Toxicology., Karger Continuing Education

series, V.5, 1983 ERNEST HOGGSON & PATRICIA E. LEVI - Introduction to Biochemical Toxicology. 2º ed. Appleton & Lange Norwalk, Connecticut,

1992 FERNÍCOLA,N.A.G.G. - Nociones basicas de Toxicologia, ECO/OPAS, México, 1985 OGA, S. (Ed.) - Fundamentos de Toxicologia. Atheneu:São Paulo, 2a. edição, 2003

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Hino do Estado do Ceará

Poesia de Thomaz LopesMúsica de Alberto NepomucenoTerra do sol, do amor, terra da luz!Soa o clarim que tua glória conta!Terra, o teu nome a fama aos céus remontaEm clarão que seduz!Nome que brilha esplêndido luzeiroNos fulvos braços de ouro do cruzeiro!

Mudem-se em flor as pedras dos caminhos!Chuvas de prata rolem das estrelas...E despertando, deslumbrada, ao vê-lasRessoa a voz dos ninhos...Há de florar nas rosas e nos cravosRubros o sangue ardente dos escravos.Seja teu verbo a voz do coração,Verbo de paz e amor do Sul ao Norte!Ruja teu peito em luta contra a morte,Acordando a amplidão.Peito que deu alívio a quem sofriaE foi o sol iluminando o dia!

Tua jangada afoita enfune o pano!Vento feliz conduza a vela ousada!Que importa que no seu barco seja um nadaNa vastidão do oceano,Se à proa vão heróis e marinheirosE vão no peito corações guerreiros?

Se, nós te amamos, em aventuras e mágoas!Porque esse chão que embebe a água dos riosHá de florar em meses, nos estiosE bosques, pelas águas!Selvas e rios, serras e florestasBrotem no solo em rumorosas festas!Abra-se ao vento o teu pendão natalSobre as revoltas águas dos teus mares!E desfraldado diga aos céus e aos maresA vitória imortal!Que foi de sangue, em guerras leais e francas,E foi na paz da cor das hóstias brancas!

Hino Nacional

Ouviram do Ipiranga as margens plácidasDe um povo heróico o brado retumbante,E o sol da liberdade, em raios fúlgidos,Brilhou no céu da pátria nesse instante.

Se o penhor dessa igualdadeConseguimos conquistar com braço forte,Em teu seio, ó liberdade,Desafia o nosso peito a própria morte!

Ó Pátria amada,Idolatrada,Salve! Salve!

Brasil, um sonho intenso, um raio vívidoDe amor e de esperança à terra desce,Se em teu formoso céu, risonho e límpido,A imagem do Cruzeiro resplandece.

Gigante pela própria natureza,És belo, és forte, impávido colosso,E o teu futuro espelha essa grandeza.

Terra adorada,Entre outras mil,És tu, Brasil,Ó Pátria amada!Dos filhos deste solo és mãe gentil,Pátria amada,Brasil!

Deitado eternamente em berço esplêndido,Ao som do mar e à luz do céu profundo,Fulguras, ó Brasil, florão da América,Iluminado ao sol do Novo Mundo!

Do que a terra, mais garrida,Teus risonhos, lindos campos têm mais flores;"Nossos bosques têm mais vida","Nossa vida" no teu seio "mais amores."

Ó Pátria amada,Idolatrada,Salve! Salve!

Brasil, de amor eterno seja símboloO lábaro que ostentas estrelado,E diga o verde-louro dessa flâmula- "Paz no futuro e glória no passado."

Mas, se ergues da justiça a clava forte,Verás que um filho teu não foge à luta,Nem teme, quem te adora, a própria morte.

Terra adorada,Entre outras mil,És tu, Brasil,Ó Pátria amada!Dos filhos deste solo és mãe gentil,Pátria amada, Brasil!

epidemologia atoxicologia st

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