epidémiologie quantitative et l'ecologie évolutionniste de plasmodium - les stratégies de...
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Épidémiologie théorique: Épidémiologie théorique:
Aide à la compréhension de la transmission du paludismeAide à la compréhension de la transmission du paludisme
Richard Paul, Entomologie Médicale
rantanPlan
1.1. Modèle de base de paludismeModèle de base de paludisme
2. Dynamique du système parasite-homme-moustique
3. Utilité du modèle
4. Intégration du modèle dans une perspective évolutionniste
Fisher: concept de RFisher: concept de R00
• Le valeur reproductive d’un individu….. ……..et un mesure de fitness
……et donc est un valeur à maximiser (sous pression sélection naturelle)
……mais rarement réalisé à cause des contraints (densité - (in)dépendent)
• Une caractéristique d’un espèce
µγ����
��
� =
Ross-Macdonald modèle de paludisme
1890s 1950s
R0 valeur reproductiveγγγγ taux de guérisonµµµµ taux mortalité du moustiquem densité de moustiques (par homme)a taux de piqûrec proportion repas sanguin sur individus infectés ET infectieux
b coefficient de transmission (propn. piqûres infectant qui induit une infection)
µγ����
��
� =
Ross-Macdonald modèle de paludisme
RR00 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primaire, le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primairedans une population dans une population naivenaive::
µγ����
��
� =Ross-Macdonald modèle de paludisme
R0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primairedans une population naive:
Le cas primaire reste infecté pendantLe cas primaire reste infecté pendant 1/1/γγγγγγγγ ..
µγ����
��
� =Ross-Macdonald modèle de paludisme
R0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primairedans une population naive:
Le cas primaire reste infecté pendant 1/γγγγ .
Pendant ce temps, Pendant ce temps, cet individu recevra (cet individu recevra (amam//γγγγγγγγ)) piqpiqûûresres de moustiques de moustiques dont dont c c sont infectieux aux moustiques, sont infectieux aux moustiques,
µγ����
��
� =Ross-Macdonald modèle de paludisme
R0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primairedans une population naive:
Le cas primaire reste infecté pendant 1/γγγγ .
Pendant ce temps, cet individu recevra (am/γγγγ) piqûres de moustiques dont c sont infectieux aux moustiques,
et qui donne doncet qui donne donc ((amcamc//γγγγγγγγ)) moustiques infectmoustiques infectéés.s.
µγ����
��
� =Ross-Macdonald modèle de paludisme
R0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primairedans une population naive:
Le cas primaire reste infecté pendant 1/γγγγ .
Pendant ce temps, cet individu recevra (am/γγγγ) piqûres de moustiques dont c sont infectieux aux moustiques,
qui donc donne (amc/γγγγ) moustiques infectés.
Chacun de ces moustiques vit (Chacun de ces moustiques vit (1/1/µµµµµµµµ )) et fait un total de (et fait un total de (abab//µµµµµµµµ)) piqpiqûûres res infectantes dans sa vie. infectantes dans sa vie.
µγ����
��
� =Ross-Macdonald modèle de paludisme
R0 , le nombre de cas secondaires à partir d’une infection primairedans une population naive:
Le cas primaire reste infecté pendant 1/γγγγ .
Pendant ce temps, cet individu recevra (am/γγγγ) piqûres de moustiques dont c sont infectieux aux moustiques,
qui donc donne (amc/γγγγ) moustiques infectés.
Chacun de ces moustiques vit (1/µµµµ ) et fait un total de (ab/µµµµ) piqûres infectantes dans sa vie.
Le nombre total des cas secondaires est donc (Le nombre total des cas secondaires est donc (abab//µµµµµµµµ) ) ((amcamc//γγγγγγγγ))
µγ����
��
� =Ross-Macdonald modèle de paludisme
rantanPlan
1. Modèle de base de paludisme
2.2. Dynamique du système Dynamique du système parasiteparasite--hommehomme--moustiquemoustique
3. Utilité du modèle
4. Intégration du modèle dans une perspective évolutionniste
Non infecté(1-y)
Infecté(y)
Infecté(�)
Non infecté(1-�)
HUMAIN MOUSTIQUES
acac
ambamb��
γγγγγγγγ
Dynamique de la transmission de paludisme
Non infecté(1-y)
Infecté(y)
Infecté(�)
Non infecté(1-�)
HUMAIN
MOUSTIQUES
acac
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γγγγγγγγ
Dynamique de la transmission de paludisme
��������
�� γ−−= ������
Non infecté(1-y)
Infecté(y)
Infecté(�)
Non infecté(1-�)
HUMAIN
MOUSTIQUESacac
ambamb��
γγγγγγγγ
Dynamique de la transmission de paludisme
��������
�� γ−−= ������ �������
�������
� µ−−=
rantanPlan
1. Modèle de base de paludisme
2. Dynamique du système parasite-homme-moustique
3.3. Utilité du modèleUtilité du modèle
4. Intégration du modèle dans une perspective évolutionniste
00,10,20,30,40,50,60,70,80,9
1
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
Human prevalence rate
Mos
quito
pre
vale
nce
rate
Stable
ac/�
γ/abm
dy/dt=0
d�/dt=0
Utilité deUtilité de RR00 (1): Stabilité, instabilité et extinction(1): Stabilité, instabilité et extinction
R0>>1
00,10,20,30,40,50,60,70,80,9
1
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
Human prevalence rate
Mos
quito
pre
vale
nce
rate
Stable
ac/�
γ/abm
dy/dt=0
d�/dt=0
Utilité deUtilité de RR00 (1): Stabilité, instabilité et extinction(1): Stabilité, instabilité et extinction
R0>>1
Où moustiques piquent fréquemment (grand a), vivent longtemps (petit �),
le paludisme est stable et endémique
• Perturbations dans m ou a change peu la prévalence chez l’homme
Stabilité, instabilité et extinction
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
Instable
R0>1
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1
Extinction
ac/�
R0<1
γ/abm
Indice de Stabilité : ac/� > γγγγ/abm
Où moustiques piquent rarement (petit a), ont une courte durée de vie (grand �),
le paludisme est instable et épidémique
• Perturbations dans m ou a change largement la prévalence chez l’homme
Utilité deUtilité de RR00 (2): R(2): R00 et lutte contre les moustiqueset lutte contre les moustiques
Le développement sporogonique: un délai imposé
�����
� µτµγ
−= �����
Cibler les moustiques adultes sera plus efficace que de cibler les larves
L’impact des larves sur R0 ne joue que sur m (une sens linéaire)
L’impact des adultes joue sur exp(-�τ)/ �2 (une sens non-linéaire)
La probabilité de survie:
Utilité deUtilité de RR00 (3): R(3): R00 et vaccinationet vaccination
But: Eradication, R < 1
R ≤ R0 . ( 1-propn vaccinée)
Proportion critique à vacciner, pc = 1- (1/R0)
Estimation R0 pour le paludisme = 50-1000!!!!!! (calc. basé sur méthodes épidémiologie
vs. Ross-Macdonald qui est très « vecteur »!)
pc ≈≈≈≈ >>99% avant l’age de la première infection!!
Taux d’infection, λλλλ = (abm).�
Age moyenne de première infection, A ≈≈≈≈ 1/ λλλλ
Susceptible, X Infecté, Yλλλλ
RR00 , modèle de base, modèle de base
x (age,a) = e -λa (probabilité rester non-infecté à l’age, a, si transmission homogène)
R0 ≈≈≈≈ 1/X ≈≈≈≈ λλλλL ≈≈≈≈ L/A (L durée de vie humain)
Immune, Z
………….mais uniquement applicable quandla première infection induit une immunité stérilisante
Susceptible, X Infecté, Yλλλλ
γγγγ
Mais pour P. falciparum, acquisition d’immunité complexe et non-stérilisante
Immune, ZΣΣΣΣ λλλλ
R0 ≈≈≈≈ H/A (H durée d’immunité)
R0 ≈≈≈≈ D/A (D durée d’une infection)
Donc, à la place de L, durée de vie
La théorie de souche : un espoir?La théorie de souche : un espoir?(implication de la diversité génétique de P. falciparum)
Susceptible, X Immune, ZInfecté, Yλλλλ2 γγγγ2λλλλ3
λλλλ1
γγγγ3
γγγγ1
Le paludisme est une maladie provoqué par plusieurs agents indépendants
A = L/ ΣΣΣΣRi0
donc R0 observé est la somme des R0 de plusieurs souches
Mais pour vacciner, on se base sur le R0 le plus élevé, est. 5 et donc
pc = 80%
RR00: use : use andand abuseabuse
Fournir une cadre théorique simple:
•comprendre la dynamique du système
•identifier des paramètres clés
•prédire l’impact d’une perturbation du système
•souligner les facteurs biologiques à explorer
RR00: use : use andand abuseabuse
Fournir une cadre théorique simple:
•comprendre la dynamique du système
•identifier des paramètres clés
•prédire l’impact d’une perturbation du système
•souligner les facteurs biologiques à explorer
Pas utile pour élaborer une description détaillée du système
Des modèles qui ajoutent tous les paramètres imaginables,mènent a une amplification des erreurs!!!!
rantanPlan
1. Modèle de base de paludisme
2. Dynamique du système parasite-homme-moustique
3. Utilité du modèle
4.4. Intégration du modèle dans une perspective évolutionnisteIntégration du modèle dans une perspective évolutionniste
Cadre épidémiologique dans une perspective évolutionniste
Plasmodium est un protozoaire, nous sommes des métazoaires
…..mais nous sommes tous des eucaryotes!
Cadre épidémiologique dans une perspective évolutionniste
Exploitation d’un hôte par un parasite afin d’optimiser sa transmission
����
� ×=�
�
Moustique Humain
c, proportion de piqûres sur homme infecté qui sont infectieux aux moustiques
γγγγ , taux de guérison d’une infection
mammifèremammifère
DEVELOPPEMENT SANGUINDEVELOPPEMENT SANGUIN
��
ASEXUEE
gamétocytesVoie de cVoie de c
Voie de Voie de γγγγγγγγ
������������ ����� ��������������� ����� ���
������
������
� ����������� ���� ����������� ��� ��� ���������������� �������������
γγγγγγγγ cc
Gamétocyte vs. Trophozoite: un « choix » développemental adaptatif?
Reproduction vs. survie?
Peut-on élucider les facteurs sélectives qui déterminent ce choix?
La question:
Le parasite a-t-il évolué une stratégie de « allocation des ressources » qui lui permet de maximiser son R0
Une démarche:
1. Explorer l’interaction de c et γ dans une contexte théorique le plus simple
2. Ajouter de la complexité basé sur des connaissances
3. Identifier des stratégies théoriquement optimales
4. Élaborer et tester une hypothèse
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0
eqm. prev humain
eqm
. pre
v m
osq
γγγγ=0.005γγγγ =0.05
1. 1. ExplorerExplorer: L’effet du «: L’effet du « cc » sur la prévalence d’infection» sur la prévalence d’infection
Imaginons ma2/µµµµ & b constant
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0
eqm. prev humain
eqm
. pre
v m
osq
γγγγ =0.005γγγγ =0.05
������������
�������������������������µµµµ���γγγγ /abm)
�����
�����
1. 1. ExplorerExplorer: L’effet du «: L’effet du « cc » sur la prévalence d’infection» sur la prévalence d’infection
2. 2. Ajouter la complexitéAjouter la complexité: Facteurs qui influent sur c et : Facteurs qui influent sur c et γγ
c:
•Quantité/qualité de gamétocytes*
•Compétence de vecteur
γγγγ :
•Développement d’immunité*
•Co-infection à plusieurs génotypes/espèces?*
* Variable avec l’intensité de transmission, λλλλ
x (age,a) = e -λλλλa
Stratification de la population par λλλλ et qui se révèle par age
2. 2. Ajouter la complexitéAjouter la complexité: Facteurs qui influent sur c et : Facteurs qui influent sur c et γγ
γγ - varie avec l’age et histoire d’infection
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0-1 1--5 6--10 11--15 16--20 adults aged
age group
Rec
ove
ry r
ate
(%)
0102030405060708090
0-1 1--5 6--10 11--15 16--20 adults aged
Age group
Pre
vale
nce
of i
nfec
tion
(%)
Mastbaum 1957
2. 2. Ajouter la complexitéAjouter la complexité: Facteurs qui influent sur c et : Facteurs qui influent sur c et γγ
cc - varie avec l’age (par mesure directe)
Gamétocyte densité: dépend de la parasitémie et associé à l’anémiequi varient avec l’age
0
10
20
30
40
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0-1 1--5 6--10 11--15 16--20 adults aged
Age group
%In
fect
ion
s ga
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te
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tive
02468
101214161820
0-1 1--5 6--10 11--15 16--20 adults aged
Age group
Par
asité
mie
Mastbaum 1957
2. 2. Ajouter la complexitéAjouter la complexité: Facteurs qui influent sur c et : Facteurs qui influent sur c et γγ
Mais Gamétocyte densité � cc
la relation entre cc et densité gamétocytes non-linéaire
Qualité des gamétocytes????
0
1
2
3
4
5
6
7
8
0--5 6--9 10--15 15+
Age group
Mo
yen
ne d
ensi
té
gam
éto
cyta
ire
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0,3
0,35
0--5 6--9 10--15 15+
Age group
Pro
por
tion
of
mo
squ
itoes
in
fect
ed
Bonnet et al. 2003
3. 3. Identifier des stratégies théoriquement optimaleIdentifier des stratégies théoriquement optimale
����
� ×=�
�
Exploration théorique: dans un endroit où (ma2/�) est constantc c et γγγγγγγγ sont liés..
Incorporation d’une réalisme biologique: c c et γγγγγγγγ varie avec l’age
Stratégie (d’allocation des ressources) optimale:
Maximise RR00 par cc dans groupe d’age où γγγγγγγγ le plus bas
3. 3. Identifier des stratégies théoriquement optimalesIdentifier des stratégies théoriquement optimales
Comment différencier une stratégie (adaptative) d’un simple lien……
……..quand l’expérimentation est impossible?
3. 3. Identifier des stratégies théoriquement optimaleIdentifier des stratégies théoriquement optimale
Comment différencier une stratégie (adaptative) d’un simple lien?
Le parasite a-t-il évolué vers une stratégie d’allocation de ressourcesqui lui permet de maximiser son R0 ?
3. 3. Identifier des stratégies théoriquement optimaleIdentifier des stratégies théoriquement optimale
Comment différencier une stratégie (adaptative) d’un simple lien?
Stratégie d’ allocation de ressourcesdont un phénotype observable est la densité gamétocytaire
Le parasite a-t-il évolué vers une stratégie d’allocation de ressourcesqui lui permet de maximiser son R0 ?
3. 3. Identifier des stratégies théoriquement optimaleIdentifier des stratégies théoriquement optimale
Comment différencier une stratégie (adaptative) d’ un simple lien?
Faire référence aux connaissances d’autres disciplines (ici Ecologie):
Quand l’habitat est hétérogène, les adaptations sont plus précises dans les habitats de
meilleure qualité
Le parasite a-t-il évolué vers une stratégie d’allocation de ressourcesqui lui permet de maximiser son R0 ?
Stratégie d’ allocation de ressourcesdont un phénotype observable est la densité gamétocytaire
4. 4. Élaborer et tester l’hypothèseÉlaborer et tester l’hypothèse
Hypothèses:
Les groupes d’age qui infectent les moustiques le mieux sont ceux qui guérissent le moins vite
Et dans lesquels le parasite va « montrer » une allocation en gamétocytes plus précise
4. 4. Élaborer et tester l’hypothèseÉlaborer et tester l’hypothèse
Tester hypothèse 2: variation (précision) de gamétocytes et transmission
0,000,050,100,150,200,250,300,350,400,450,50
0,5 1,0 1,5 2,0 2,5
Normalised age-structured variation in gametocyte density
Pro
port
ion
of m
osqu
itoes
infe
cted
La variation dans la densité de gamétocytes est plus faible chez les individus de groupes d’age qui infectent plus de moustiques (c)…………………
Mendis et al. 1990; Gamage-Mendis et al. 1991; Githeko et al. 1992; Bonnet et al. 2003
Et alors?
Et alors?����
� ×=�
�
Et alors?����
� ×=�
�
+ réalité épidémiologique via stratification par age
Et alors?����
� ×=�
�
+ réalité épidémiologique via stratification par age
Afin d’explorer le processus de transmission
Et alors?����
� ×=�
�
+ réalité épidémiologique via stratification par age
Afin d’explorer le processus de transmission
•Identifier le réservoir humain d’infection•Suggérer une capacité adaptative du parasite•Soulever des questions biologiques sur ce mécanisme
Bibliographie
Anderson RM, May RM: Infectious diseases of humans: Dynamics and Control. Oxford: OUP; 1991.
Bonnet, S et al.: (2003) Trans R Soc Trop Med Hyg. 97: 53-59.
Gamage-Mendis et al.: (1991) Am J Trop Med Hyg. 45(4):479-87.
Githeko AK et al.: (1992) Trans R Soc Trop Med Hyg. 86(4):355-8.
Gupta S et al.: (1994) Science 263: 961-3.
Macdonald G: The epidemiology and control of malaria. London: OUP. 1957.
Mastbaum O: (1957) J. Trop. Med. Hyg. 60: 119-127.
Mendis C, et al.: (1990) Am J Trop Med Hyg. 42(4):298-308.
Ross R: The prevention of malaria. London: Murray; 1911.
RemerciementsOlivier Domarle for inviting me, Jean Bernard Duchemin for his perspicacity, Vincent Robert forthe article we’re about to write, Frédéric Gay for the stats in the aforementioned article, NohalElissa for her photoshop dexterity and the students for being tenacious. Nelawléen bu néex.