자료제출의약품과제네릭의약품의 품질심사자료작성방법 … · -유기물,...

자료제출의약품과 제네릭의약품의

품질심사자료 작성 방법

- 국제공통기술문서 (CTD) -

- 국제공통기술문서 (CTD) -

식품의약품안전평가원

의약품심사부 의약품규격과

김 은 정

목 차

자료제출의약품과 제네릭의약품의 제출자료 범위

국제공통기술문서(CTD) 구성요소

CTD 제3부 작성시 주의사항


Ø 원료의약품 (Drug Substance) (3.2.S)

Ø 완제의약품 (Drug Product) (3.2.P)

CTD 제2.3부 작성시 주의사항


제출자료 범위


제출자료 범위

원료의약품의 제출자료 범위

제출자료

구분

1. 기원

개발

경위

2. 사용

현황3. 원료의약품

1)구조결정 2)물리화학 3)제조방법 4)기시기재 5)기시근거 6)시험성적 7)표준품 8)용기포장

3.3.P.2 3.2.S.3 3.2.S.1

/3

3.2.S.2 3.2.S.4.1

/4.2

3.2.S.4.3

/4.5

3.2.S.4.4 3.2.S.5 3.2.S.6

자료제출

의약품○ - X X X ○ ○ ○ △ X

제네릭

의약품X ○ X X X ○ △ ○ ○ ○

현행

제네릭

의약품

2014.11.19. 행정예고

제출자료

구분

1. 기원

개발

경위

2. 사용

현황3. 원료의약품

1)구조결정 2)물리화학 3)제조방법 4)기시기재 5)기시근거 6)시험성적 7)표준품 8)용기포장

3.3.P.2 3.2.S.3 3.2.S.1

/3

3.2.S.2 3.2.S.4.1

/4.2

3.2.S.4.3

/4.5

3.2.S.4.4 3.2.S.5 3.2.S.6

자료제출

의약품○ - △ △ △ ○ ○ ○ △ △

제네릭

의약품○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

제출자료

구분

4. 완제의약품5. 안정성

가. 원료의약품 나. 완제의약품

1)원약분량 2)제조방법 3)기시기재 4)기시근거 5)시험성적 6)표준품 7)용기포장 1)장기가속 2)가혹 1)장기가속 2)가혹

3.2.P.1

/4

3.2.P.3 3.2.P.5.1

/5.2

3.2.P.5.3

/5.4 & /5.6

3.2.P.5.4 3.2.P.6 3.2.P.7 3.2.S.7 3.2.P.8

자료제출

의약품△ △ ○ ○ ○ △ × × - ○ -

제네릭

의약품△ △ - △ ○ △ - - - - -

완제의약품의 제출자료 범위현행

제출자료

구분

4. 완제의약품5. 안정성

가. 원료의약품 나. 완제의약품

1)원약분량 2)제조방법 3)기시기재 4)기시근거 5)시험성적 6)표준품 7)용기포장 1)장기가속 2)가혹 1)장기가속 2)가혹

3.2.P.1

/4

3.2.P.3 3.2.P.5.1

/5.2

3.2.P.5.3

/5.4 & /5.6

3.2.P.5.4 3.2.P.6 3.2.P.7 3.2.S.7 3.2.P.8

자료제출

의약품△ △ ○ ○ ○ △ △ × × ○ ×

제네릭

의약품○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ - - ○ -

제네릭

의약품

2014.11.19. 행정예고

국제공통기술문서(CTD) 구성요소

CTD의 구조

Ø 제1부 신청내용 및 행정정보 등

Ø 제2부 국제공통기술문서의 자료 요약

- 2.1 목차

- 2.2 서론

- 2.3 품질평가자료 요약

- 2.4 비임상시험자료 개요

- 2.5 임상시험자료 개요

- 2.6 비임상시험자료 요약문 및 요약

- 2.7 임상시험자료 요약

Ø 제3부 품질평가자료

Ø 제4부 비임상시험자료

Ø 제5부 임상시험자료

Ø 제1부 신청내용 및 행정정보 등

Ø 제2부 국제공통기술문서의 자료 요약

- 2.1 목차

- 2.2 서론

- 2.3 품질평가자료 요약

- 2.4 비임상시험자료 개요

- 2.5 임상시험자료 개요

- 2.6 비임상시험자료 요약문 및 요약

- 2.7 임상시험자료 요약

Ø 제3부 품질평가자료

Ø 제4부 비임상시험자료

Ø 제5부 임상시험자료

CTD 2부. 국제공통기술문서의 자료 요약

2부. 국제공통기술문서의 자료 요약

2.1 목차

2.3 품질평가자료 요약

2.2 서론


2.3.S 원료의약품

2.3.P 완제의약품

2.3.A 부록

2.3.R 지역별 정보

2.4 비임상시험자료 개요 (이하생략)

CTD 2.3.S 원료의약품 구성요소


2.3.S.1 일반정보

2.3.S.2 제조

2.3.S.3 특성

2.3.S.3 특성

2.3.S.4 원료의약품의 관리

2.3.S.5 표준품 또는 표준물질

2.3.S.6 용기 및 포장

2.3.S.7 안정성

CTD 2.3.P 완제의약품 구성요소


2.3.P.1 완제의약품의 개요와 조성

2.3.P.2 개발경위

2.3.P.3 제조

2.3.P.3 제조

2.3.P.4 첨가제의 관리

2.3.P.5 완제의약품의 관리

2.3.P.6 표준품 및 표준물질

2.3.P.7 용기 및 포장

2.3.P.8 안정성

CTD 3부. 품질평가자료 구성요소

3부. 품질평가자료

3.1 목차

3.2 본문




3.2.A 부록


3.3 참고자료




3.2.S.2 제조

3.2.S.3 특성

3.2.S.3 특성




3.2.S.7 안정성





3.2.P.3 제조

3.2.P.3 제조





3.2.P.8 안정성


원료의약품 (Drug Substance) (3.2.S)

원료의약품 (Drug Substance) (3.2.S)

3.2.S.1 일반정보(General Information) (1/3)

3.2.S.1.1. 명칭(Nomenclature)

· 국제일반명칭 (INN)

· 공정서 수재명

· 화학명

· 회사 또는 실험실 코드

· 각 국가 허가 명칭

· CAS 등록번호

3.2.S.1.2. 구조(Structure)

· 상대/절대 입체화학 특성을 포함한 구조식, 분자식 및 분자량

예: R, S, D, L, d, ℓ, (+), (-)

· 분자량은 소수점 이하 셋째 자리에서 반올림하여 둘째 자리

Valsartan

N-(1-Oxopentyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol -5-yl)-(1,1'-biphenyl)-4-yl] methyl]-(L)-valine

USP: Valsartan

VAL

발사르탄

3.2.S.1.1. 명칭(Nomenclature)

· 국제일반명칭 (INN)

· 공정서 수재명

· 화학명

· 회사 또는 실험실 코드

· 각 국가 허가 명칭

· CAS 등록번호

3.2.S.1.2. 구조(Structure)

· 상대/절대 입체화학 특성을 포함한 구조식, 분자식 및 분자량

예: R, S, D, L, d, ℓ, (+), (-)

· 분자량은 소수점 이하 셋째 자리에서 반올림하여 둘째 자리

발사르탄

137862-53-4

m.w. 435.52


3.2.S.1.3. 일반적 특성(General Properties)

·성상, 융점/열분석치, 선광도, 용해도, 용액의 pH, 분배계수/ 분배비,

해리정수, 결정다형, 물리적 형태(결정형, 용매화물, 수화물 등),

생물학적 활성, 흡습성, 이성체비, 기타

. 결정다형이 있고 결정형에 따라 용해도가 달라지는 원료의약품의

경우, 결정형에 따른 용해도를 구분하여 기재

. 수용액의 경우 pH에 따른 용해도 기재 (37℃, pH 1.2 ~ 6.8)

3.2.S.1.3. 일반적 특성(General Properties)

·성상, 융점/열분석치, 선광도, 용해도, 용액의 pH, 분배계수/ 분배비,

해리정수, 결정다형, 물리적 형태(결정형, 용매화물, 수화물 등),

생물학적 활성, 흡습성, 이성체비, 기타

. 결정다형이 있고 결정형에 따라 용해도가 달라지는 원료의약품의

경우, 결정형에 따른 용해도를 구분하여 기재

. 수용액의 경우 pH에 따른 용해도 기재 (37℃, pH 1.2 ~ 6.8)

용해도의 기재 (완제의약품의 용출 등에 영향을 주므로 중요)


3.2.S.1.3. 일반적 특성(General Properties) (계속)

· 용해도 기재 예시

결정형 I 결정형 II

물. ooo 1 g을 녹이는 데 필요한 용매의 양 (mL)로 표시

. 대한민국 약전 통칙 표현 (썩 잘 녹는다, 녹는다, 녹기 어렵다 등으로 표시)

. ooo 1 g을 녹이는 데 필요한 용매의 양 (mL)로 표시

. 대한민국 약전 통칙 표현 (썩 잘 녹는다, 녹는다, 녹기 어렵다 등으로 표시)

아세톤

에테르

에탄올

0.1N HCl 수용액 (pH 1)

0.01N HCl 수용액 (pH 2)

0.15M 아세트산완충액 (pH 4.0)

0.15M 인산염완충액 (pH 6.0)

0.15M 인산염완충액 (pH 8.0)



3.2.S.2 제조

3.2.S.2 제조(Manufacture) (1/6)

3.2.S.2.1. 제조원(Manufacturer(s))

· 수탁업소를 포함한 제조 및 시험에 관한 모든 사업소 또는 시설에 대하여

제조원 명칭, 주소, 각 사업소 또는 제조소의 책임범위(responsibility),

contact person의 정보 기재

· 위·수탁 관계인 경우 위·수탁계약서 등을 제출

· 여러 시설이 있는 제조소는 건물 번호 등을 기재하여 해당 원료의약품이

제조되는 위치를 명확히 기재

· 무균 원료의약품을 제조하는 제조소의 경우, 무균지역(도면에 청정도

표시) 기재

3.2.S.2.1. 제조원(Manufacturer(s))

· 수탁업소를 포함한 제조 및 시험에 관한 모든 사업소 또는 시설에 대하여

제조원 명칭, 주소, 각 사업소 또는 제조소의 책임범위(responsibility),

contact person의 정보 기재

· 위·수탁 관계인 경우 위·수탁계약서 등을 제출

· 여러 시설이 있는 제조소는 건물 번호 등을 기재하여 해당 원료의약품이

제조되는 위치를 명확히 기재

· 무균 원료의약품을 제조하는 제조소의 경우, 무균지역(도면에 청정도

표시) 기재


3.2.S.2.2. 제조공정 및 공정관리 (계속)

(Description of Manufacturing Process and Process Controls)

·(실생산 공정에 대한) 제조공정 흐름도, 화학반응식, 상세 제조방법

. 출발물질, 중간체, 최종 물질의 화학구조, 분자식 및 분자량

. 각 공정에서의 원료약품 사용량(촉매, 시약, 용매 등) 및 수율

. 중요공정(critical step) 단계 여부

. 주요핵심물질의 기준 및 시험방법

. 공정 관리방법 및 기준

. 장비와 작업조건(온도, 압력, pH, 시간)

확인사항

3.2.S.2.2. 제조공정 및 공정관리 (계속)


·(실생산 공정에 대한) 제조공정 흐름도, 화학반응식, 상세 제조방법

. 출발물질, 중간체, 최종 물질의 화학구조, 분자식 및 분자량

. 각 공정에서의 원료약품 사용량(촉매, 시약, 용매 등) 및 수율

. 중요공정(critical step) 단계 여부

. 주요핵심물질의 기준 및 시험방법

. 공정 관리방법 및 기준

. 장비와 작업조건(온도, 압력, pH, 시간)

확인사항


3.2.S.2.2. 제조공정 및 공정관리


·재가공(reprocess) 또는 재작업(rework)이 있는 경우 명확히 기재하고,

그 타당성 기재.

: 재가공 또는 재작업 발생 사유, 수행 빈도, 불순물 프로파일 등 품질

의 변화, 공정 전후 분석결과를 비교하여 고찰한 자료 등

3.2.S.2.2. 제조공정 및 공정관리


·재가공(reprocess) 또는 재작업(rework)이 있는 경우 명확히 기재하고,

그 타당성 기재.

: 재가공 또는 재작업 발생 사유, 수행 빈도, 불순물 프로파일 등 품질

의 변화, 공정 전후 분석결과를 비교하여 고찰한 자료 등

타당성 근거자료 예


3.2.S.2.3. 원료관리(Control of Materials)

· 원료의약품 제조에 사용되는 물질(출발물질, 시약, 용매, 보조물질)의

기준 및 시험방법, 사용목적 기재 (필요한 경우, 시험방법 밸리데이션

요약 자료 제출)

· 출발물질

- 제조자 정보(상호, 주소 등)

- 제조방법 - 제조공정 흐름도, 화학반응식, 상세자료 등

- 출발물질의 정당성 확보 자료 (출발물질 불순물 개요, 출발물질의

불순물이 제조 공정을 거쳐 제거/증가 또는 다른 물질로의 전환

가능성에 대한 정보)

※ 참고: 원료의약품 출발물질의 정의(ICH Q7)

< 원료의약품 출발물질의 정의 (ICH Q7) >

․ 원료의약품의 주요 구조적 부분(Significant Structural

fragment)을 구성하며, 합성에 이용되는 물질 (원료약품,

중간체 또는 원료의약품)

․ 상업적으로 얻을 수 있는 물질로, 하나 이상의 공급자로부터

계약을 체결하여 구매하거나, 제조원에서 자체 생산한 물질.

․ 일반적으로 구조 및 화학적 특성이 규명되어 있음.








3.2.S.2.3. 원료관리(Control of Materials)

· 원료의약품 제조에 사용되는 물질(출발물질, 시약, 용매, 보조물질)의

기준 및 시험방법, 사용목적 기재 (필요한 경우, 시험방법 밸리데이션

요약 자료 제출)

· 출발물질

- 제조자 정보(상호, 주소 등)

- 제조방법 - 제조공정 흐름도, 화학반응식, 상세자료 등

- 출발물질의 정당성 확보 자료 (출발물질 불순물 개요, 출발물질의

불순물이 제조 공정을 거쳐 제거/증가 또는 다른 물질로의 전환

가능성에 대한 정보)

※ 참고: 원료의약품 출발물질의 정의(ICH Q7)
















3.2.S.2.4. 중요공정 및 중요중간체 관리

(Controls of Critical Steps and Intermediates)

· 중요 공정 : 주요공정 관리를 위한 시험방법과 허용기준(실측치를

포함한 설정근거) 기재

· 중요중간체 : 공정 중 중요중간체의 품질관리 기준 및 시험방법 등

기재(함량시험과 불순물시험 포함)

< 중요공정의 정의 >

. 다양한 물질들의 혼합 공정

. 상 변화 및 상 분리 단계

. 온도 및 pH의 관리가 중요한 단계

. 필수 분자구조가 유도되는 중간체 또는 중요한 화학 치환 결과로

생성된 중간체 제조단계

. 원료의약품에 치명적인 불순물을 유입시킬 수 있는 중간체 제조

단계 또는 존재하는 불순물을 제거하는 중간체 제조단계

. 최종 정제 단계

. 원료의약품의 균질성에 영향을 끼칠 수 있는 단계

. 내용고형제 원료의약품의 경우, 용해도에 영향을 주는 특성

(입자도, 압축도, 기밀도 등)을 결정하는 단계













3.2.S.2.4. 중요공정 및 중요중간체 관리

(Controls of Critical Steps and Intermediates)

· 중요 공정 : 주요공정 관리를 위한 시험방법과 허용기준(실측치를

포함한 설정근거) 기재

· 중요중간체 : 공정 중 중요중간체의 품질관리 기준 및 시험방법 등

기재(함량시험과 불순물시험 포함)

























3.2.S.2.6. 제조공정 개발(Manufacturing Process Development)

· 개발단계 제조공정 기재

- 안정성시험용, 임상시험용, 의약품동등성시험용, 실생산 규모 등

- 각 배치 별 제조규모, 제조일자, 배치 사용 용도 등을 기재

· 초기 생산 공정과 실생산 제조공정 간 중요한 차이가 있는 경우 설명 및 고찰

· ICH Q8, Q9, Q10 등의 가이드라인이 반영된 품목의 경우에 관련 자료를 요약 기재


3.2.S.2.5. 공정밸리데이션 및 평가(Process Validation and/or Evaluation)

· 무균공정과 멸균에 대한 공정밸리데이션 및 결과를 기재

· 비무균제품인 경우 밸리데이션 여부 또는 실시계획을 간단하게 기재

3.2.S.2.6. 제조공정 개발(Manufacturing Process Development)

· 개발단계 제조공정 기재

- 안정성시험용, 임상시험용, 의약품동등성시험용, 실생산 규모 등

- 각 배치 별 제조규모, 제조일자, 배치 사용 용도 등을 기재

· 초기 생산 공정과 실생산 제조공정 간 중요한 차이가 있는 경우 설명 및 고찰

· ICH Q8, Q9, Q10 등의 가이드라인이 반영된 품목의 경우에 관련 자료를 요약 기재



3.2.S.3 특성

3.2.S.3 특성

3.2.S.3 특성(Characterization) (1/3)

3.2.S.3.1. 구조결정 및 기타 특성

(Elucidation of Structure and other Characteristics)

· 물리·화학적 기술을 이용하여 화학구조 결정

- 원소분석, IR, NMR, UV, Mass, X선 회절법 등 분석자료와 이의 해석

자료 (표준품과 동시분석자료 포함).

- 기하이성질체(시스/트랜스, E/Z), chiral center 등 입체적 특성, 결정

다형에 관한 자료

- 중합체 등 구조결정이 어려운 경우 균일한 조성(또는 역가)으로 생산

됨을 입증하는 자료

- 물리적 특성(융점, 흡습성 등)

3.2.S.3.1. 구조결정 및 기타 특성

(Elucidation of Structure and other Characteristics)

· 물리·화학적 기술을 이용하여 화학구조 결정

- 원소분석, IR, NMR, UV, Mass, X선 회절법 등 분석자료와 이의 해석

자료 (표준품과 동시분석자료 포함).

- 기하이성질체(시스/트랜스, E/Z), chiral center 등 입체적 특성, 결정

다형에 관한 자료

- 중합체 등 구조결정이 어려운 경우 균일한 조성(또는 역가)으로 생산

됨을 입증하는 자료

- 물리적 특성(융점, 흡습성 등)


3.2.S.3.2. 순도 (Impurities)

· 제조 방법, 분해산물 등을 고려하여 잠재적 유연물질의 프로파일 작성

- 유연물질명, 화학명, 구조, 발생기원, 관리방법, 실측치 등 기재

- 유기물, 무기물(촉매 포함), 잔류용매 및 시약 포함

- 안전성 입증 수준(QT) 및 구조규명 수준(IT)을 초과하여 검출되는

유연물질 모두 확인

- 공정서 수재 품목인 경우, 공정서에 설정된 특정 유연물질에 한정하지

않고, 제조 및 보관 중 발생될 수 있는 유연물질에 대하여 작성

· 잠재적 유전독성이 있는 유연물질에 대한 고찰자료

3.2.S.3.2. 순도 (Impurities)

· 제조 방법, 분해산물 등을 고려하여 잠재적 유연물질의 프로파일 작성


- 유기물, 무기물(촉매 포함), 잔류용매 및 시약 포함

- 안전성 입증 수준(QT) 및 구조규명 수준(IT)을 초과하여 검출되는

유연물질 모두 확인

- 공정서 수재 품목인 경우, 공정서에 설정된 특정 유연물질에 한정하지

않고, 제조 및 보관 중 발생될 수 있는 유연물질에 대하여 작성

· 잠재적 유전독성이 있는 유연물질에 대한 고찰자료


3.2.S.3.2. 순도 (Impurities) (계속)

· 유연물질 제출 자료

- 안전성 입증 수준(QT)을 초과하는 경우, 반복투여독성시험자료,

유전독성시험자료, 기타 필요한 독성시험자료 제출

1일 최대투여량

보고수준(RT)

구조규명 수준(IT)

안전성 입증 수준(QT)

≤ 2g 0.05 % 0.10 % 또는 1일 총섭취량1.0mg 중 적은 값

0.15 % 또는 1일 총섭취량1.0mg 중 적은 값

3.2.S.3.2. 순도 (Impurities) (계속)

· 유연물질 제출 자료

- 안전성 입증 수준(QT)을 초과하는 경우, 반복투여독성시험자료,

유전독성시험자료, 기타 필요한 독성시험자료 제출

≤ 2g 0.05 % 0.10 % 또는 1일 총섭취량1.0mg 중 적은 값

0.15 % 또는 1일 총섭취량1.0mg 중 적은 값

＞ 2g 0.03 % 0.05 % 0.05 %

3.2.S.4 원료의약품의 관리(Control of Drug Substance)(1/4)

3.2.S.4.1. 기준(Specification)

· 시험항목(성상, 확인, 순도, 수분, 잔류용매, 무균시험, 엔도톡신 등),

분석방법(육안, HPLC, GC, Karl-Fisher, pH meter 등) 및 허용기준 등에

대해 표로 작성

3.2.S.4.2. 시험방법(Analytical Procedures)

· 공정서 수재 또는 자사기준 여부 기재

· 원료의약품에 대하여 확정된 시험방법 기술 (개발기간 동안 변경된

시험방법은 3.2.S.4.4. (배치 분석) 또는 3.2.S.7.3. (안정성 자료)에 기술)

· 원료의약품과 완제의약품의 시험방법이 동일하더라도 각 시험방법을

해당 항에 기재

3.2.S.4.1. 기준(Specification)

· 시험항목(성상, 확인, 순도, 수분, 잔류용매, 무균시험, 엔도톡신 등),

분석방법(육안, HPLC, GC, Karl-Fisher, pH meter 등) 및 허용기준 등에

대해 표로 작성

3.2.S.4.2. 시험방법(Analytical Procedures)

· 공정서 수재 또는 자사기준 여부 기재

· 원료의약품에 대하여 확정된 시험방법 기술 (개발기간 동안 변경된

시험방법은 3.2.S.4.4. (배치 분석) 또는 3.2.S.7.3. (안정성 자료)에 기술)

· 원료의약품과 완제의약품의 시험방법이 동일하더라도 각 시험방법을

해당 항에 기재


3.2.S.4.3. 시험방법 밸리데이션(Validation of Analytical Procedures)

· 확인시험, 순도시험(정성, 정량), 정량법 등 시험방법 유형에 따라 평가

항목(정확성, 정밀성-반복성 및 실험실내 정밀성, 특이성, 검출한계,

정량한계, 직선성, 범위) 설정



·「의약품등 분석법의 밸리데이션에 대한 가이드라인」 및 「의약품 등

시험방법 밸리데이션에 대한 가이드라인 적용을 위한 해설서」 참조

·시험방법 밸리데이션 크로마토그램 제출. (특이성, 정량한계/검출한계 등

확인)


·「의약품등 분석법의 밸리데이션에 대한 가이드라인」 및 「의약품 등

시험방법 밸리데이션에 대한 가이드라인 적용을 위한 해설서」 참조

·시험방법 밸리데이션 크로마토그램 제출. (특이성, 정량한계/검출한계 등

확인)

3.2.S.4.4. 배치 분석(Batch Analyses)

· 생산한 각종 배치(의약품동등성시험용, 안정성시험용, 공정밸리데이션용 및

실생산 배치 등) 분석결과를 표로 기재

· 배치번호, 제조단위, 제조일자, 제조방법, 제조장소, 용도, 시험항목,

시험결과 기재


3.2.S.4.5. 기준설정 근거(Justification of Specification)

· 생산한 모든 배치의 분석 결과와 안정성 시험 결과를 고려

· 실생산 또는 파일럿(pilot) 크기를 근거로 하는 것을 권장

· 유연물질 정보, 안정성시험 결과, 독성시험 결과 등을 고려하되 실제

생산 및 품질관리 변수를 고려하여 설정

· 유연물질 기준 설정 근거는 1일 최대투여량과 설정한 기준의 자료제출

수준을 고려하며, 유연물질 유래 및 안정성시험 자료(가혹시험자료

포함)를 고려하여 설정

3.2.S.4.5. 기준설정 근거(Justification of Specification)

· 생산한 모든 배치의 분석 결과와 안정성 시험 결과를 고려

· 실생산 또는 파일럿(pilot) 크기를 근거로 하는 것을 권장

· 유연물질 정보, 안정성시험 결과, 독성시험 결과 등을 고려하되 실제

생산 및 품질관리 변수를 고려하여 설정

· 유연물질 기준 설정 근거는 1일 최대투여량과 설정한 기준의 자료제출

수준을 고려하며, 유연물질 유래 및 안정성시험 자료(가혹시험자료

포함)를 고려하여 설정

3.2.S.5 표준품 또는 표준물질(Refernce Standard or Material)

· 일차 표준품 (Primary Standard)

▶ 공인된 표준품(예: 대한민국약전 표준품, USP RS, EP CRS, BP CRS,

JP RS) : 출처, 배치번호 등 확인할 수 있는 자료 제출

▶ 상용표준품 :

- 표준품 구조결정 자료 제출 (Mass, NMR, UV, IR 등 분석자료와

고찰 포함)

- 제조방법, 정제방법 제출

- 정량용 표준품의 경우 절대량을 측정할 수 있는 시험방법과

분석결과 기재

· 이차 표준품 (Working Standard)

- 2차 표준품 설정방법, 시험성적서 첨부

·표준품의 함량은 99.0 % 이상을 원칙으로 함.






고찰 포함)



분석결과 기재




3.2.S.6 용기 및 포장(Container Closure System)

·용기 재질, 포장방법 기술

▶ 일차 포장재 : 구성성분, 규격, 시험방법 포함 상세 기재. 필요 시 도면 포함.

▶ 이차 포장재 : 비기능성 이차 포장재는 외관 형상에 대해 간결히 기술

기능성 이차 포장재는 그 기능에 관해 기술.

▶ 용기 및 포장의 적합성 기술 : 소재 선택, 방습성, 차광성, 원료의약품과의

적합성(compatibility), 소재의 안전성 등

- 예: 원료의약품의 용기에의 흡착, 용기로부터의 침출





▶ 용기 및 포장의 적합성 기술 : 소재 선택, 방습성, 차광성, 원료의약품과의

적합성(compatibility), 소재의 안전성 등

- 예: 원료의약품의 용기에의 흡착, 용기로부터의 침출



3.2.S.7 안정성

3.2.S.7 안정성(Stability)

· 온도, 습도, 빛 등에 의한 품질 변화를 평가

· 보관조건 및 사용(유효)기간 설정

· 장기보존시험, 가속시험, 광안정성시험, 중간조건시험, 가혹시험, 분해물

유도시험 등

· 안정성 시험계획서 작성, 시험자료 작성 및 사용(유효)기간 설정 등 →

「의약품등의 안정성시험기준」(식품의약품안전처 고시)에 따름.

· 온도, 습도, 빛 등에 의한 품질 변화를 평가

· 보관조건 및 사용(유효)기간 설정

· 장기보존시험, 가속시험, 광안정성시험, 중간조건시험, 가혹시험, 분해물

유도시험 등

· 안정성 시험계획서 작성, 시험자료 작성 및 사용(유효)기간 설정 등 →

「의약품등의 안정성시험기준」(식품의약품안전처 고시)에 따름.

3.2.S.7 안정성(Stability) [1/2]

3.2.S.7.1. 안정성시험 요약 및 결론(Stability Summary and Conclusions)

· 안정성시험 종류 및 계획서, 시험 결과 요약

→ 보관조건, 사용(유효)기간 등과 관련한 결론을 정리하고 고찰

· 시험항목 중 생략된 항목이 있는 경우 그 사유 제출

·안정성시험 종류

시험 시험조건

장기보존시험 실온보관 : 25±2℃/60±5% RH 또는 30±2℃/65±5% RH냉장보관 : 5±3℃냉동보관 : -20±5℃

중간조건시험 실온보관 : 30±2℃/65±5% RH

가속시험 실온보관 : 40±2℃/75±5% RH 또는 장기보존시험 온도 + 15℃ 이상냉장보관 : 25±2℃/60±5% RH

3.2.S.7.1. 안정성시험 요약 및 결론(Stability Summary and Conclusions)



· 시험항목 중 생략된 항목이 있는 경우 그 사유 제출

·안정성시험 종류

3.2.S.7 안정성(Stability) [2/2]

3.2.S.7.2. 허가 후 안정성시험 계획 및 이행 서약

(Postapproval Stability Protocol and Stability Commitment)

· 안정성시험 계획서 → 배치정보(배치 수 및 크기 등), 안정성시험의 기준

및 시험방법, 용기 및 포장, 시험 횟수(시험 시기), 보관조건 등

3.2.S.7.3. 안정성 자료(Stability Data)

· 안정성시험 결과는 표, 그래프, 설명 등으로 기재.

· 필요한 경우, 시험방법 밸리데이션 자료 제출.

3.2.S.7.2. 허가 후 안정성시험 계획 및 이행 서약


· 안정성시험 계획서 → 배치정보(배치 수 및 크기 등), 안정성시험의 기준

및 시험방법, 용기 및 포장, 시험 횟수(시험 시기), 보관조건 등

3.2.S.7.3. 안정성 자료(Stability Data)


· 필요한 경우, 시험방법 밸리데이션 자료 제출.


완제의약품 (Drug Product) (3.2.P)

완제의약품 (Drug Product) (3.2.P)

3.2.P.1 완제의약품의 개요와 조성 [1/3](Description and Composition of the Drug Product)

· 제형에 대한 사항 : 형태, 색상, 분할선의 유무, 제형 등

- 노란색의 납작한 정제 (x)

- 원형, 노란색의서방성 필름코팅정으로분할선이있고한쪽면에 “XX”가음각되어있음(o)

· 제제 조성 : 배합성분 및 단위 제형 당 분량(필요 시 과다투입량), 배합목적 및 규격

▶ 의약품 낱알식별 표시에 따른 인쇄잉크를 사용 시 그 조성

▶ 첨가제는 약어나 상품명이 아닌 화학명을 기재, 공정서 품목인 경우 공정서 명칭 기재

- Avicel → 미결정셀룰로오스

★ 의약품 성분표준명칭 알림”(2012.10.31., 식약처홈페이지>뉴스/알림>공지) 참조

▶ 제네릭의약품의 경우 필요 시 대조약과 비교하여 기재

▶ 보존제의 경우 「의약품의 품목허가∙신고∙심사 규정」 [별표8]의 허용한도 확인

▶ 주성분으로 사용되거나, 약리작용이 있는 첨가제의 경우 1일 사용량이

동일투여경로의 1일 최저 상용량의 1/5을 초과하는지 여부 확인

· 제제 조성 : 배합성분 및 단위 제형 당 분량(필요 시 과다투입량), 배합목적 및 규격

▶ 의약품 낱알식별 표시에 따른 인쇄잉크를 사용 시 그 조성

▶ 첨가제는 약어나 상품명이 아닌 화학명을 기재, 공정서 품목인 경우 공정서 명칭 기재

- Avicel → 미결정셀룰로오스

★ 의약품 성분표준명칭 알림”(2012.10.31., 식약처홈페이지>뉴스/알림>공지) 참조

▶ 제네릭의약품의 경우 필요 시 대조약과 비교하여 기재

▶ 보존제의 경우 「의약품의 품목허가∙신고∙심사 규정」 [별표8]의 허용한도 확인

▶ 주성분으로 사용되거나, 약리작용이 있는 첨가제의 경우 1일 사용량이

동일투여경로의 1일 최저 상용량의 1/5을 초과하는지 여부 확인


· 첨부용제가 있는 경우 그 설명

· 제제에 사용된 용기와 마개의 유형

예시

<△△△(제품명) 200 mg 정의 처방>

[기타사항]

1. △△△(제품명) 200 mg정은 원형, 노란색의 서방성 필름코팅정으로 분할선이 있으며 한 면에

“XX”가 음각되어 있다.

2. 236.4 mg “주성분 염산염” = 200 mg “주성분”에 해당한다.

3. 과립 제조 시 1 정 당 정제수 X mg을 사용하고, 코팅액 조제 시 1정 당 정제수 Y mg을 사용한다.

4. 히프로멜로오스2910의 점도는 6.0 cps이다.

배합목적 성분명 규격 이론처방량(mg/1정)% W/W

(1정 질량에 대한 성분의 %)

주성분 AAA USP ★mg

첨가제 BBB 별규


예시

<△△△(제품명) 200 mg 정의 처방>

[기타사항]

1. △△△(제품명) 200 mg정은 원형, 노란색의 서방성 필름코팅정으로 분할선이 있으며 한 면에

“XX”가 음각되어 있다.

2. 236.4 mg “주성분 염산염” = 200 mg “주성분”에 해당한다.

3. 과립 제조 시 1 정 당 정제수 X mg을 사용하고, 코팅액 조제 시 1정 당 정제수 Y mg을 사용한다.

4. 히프로멜로오스2910의 점도는 6.0 cps이다.

첨가제 BBB 별규

계 ○ mg 100.00

포장용기 PTP/AL XX 정

· 제형, 제제 설계, 제조공정, 용기 및 마개, 미생물학적 특성, 사용방법이

목적된 용도에 적절한지 증명하기 위해 수행된 개발과정 및 결과 기재

· 배치 간 재현성, 제제 성능, 제제 조성, 주요 공정조건 기재.

· 필요 시, 대조약(제품명)과의 특징을 비교하여 기술.

· 선정한 제형과 조성이 타당한지 기술.

· ICH Q8, Q9, Q10 가이드라인을 반영하여 개발한 경우 그 사항을 요약

하여 기재

- 예: 주요 품질 특성과 물질요소-공정요소 간 관계를 표로 요약하여 정리

3.2.P.2 개발경위(Pharmaceutical Development) [1/30]

· 제형, 제제 설계, 제조공정, 용기 및 마개, 미생물학적 특성, 사용방법이

목적된 용도에 적절한지 증명하기 위해 수행된 개발과정 및 결과 기재

· 배치 간 재현성, 제제 성능, 제제 조성, 주요 공정조건 기재.

· 필요 시, 대조약(제품명)과의 특징을 비교하여 기술.

· 선정한 제형과 조성이 타당한지 기술.

· ICH Q8, Q9, Q10 가이드라인을 반영하여 개발한 경우 그 사항을 요약

하여 기재

- 예: 주요 품질 특성과 물질요소-공정요소 간 관계를 표로 요약하여 정리

3.2.P.2.1. 완제의약품의 조성(Components of the Drug product)

3.2.P.2.1.1. 원료의약품(Drug Substance)

· 주성분과 첨가제의 배합적합성 기재.

- 특히 서방성제제 또는 특수제형의 경우 배합적합성 및 근거자료 제시

- 예: 첨가제 배합 조성에 따른 주성분 방출 양상 등

· 완제의약품 성능에 영향을 줄 수 있는 원료의약품의 중요한 물리화학적

특성(예: 수분, 용해도, 입자분포도, 결정다형 또는 고체형태 등) 기재.

· 복합제인 경우 → 원료의약품 간의 배합적합성 기재.

· 첨가제 사용의 타당성 기재.


3.2.P.2.1. 완제의약품의 조성(Components of the Drug product)

3.2.P.2.1.1. 원료의약품(Drug Substance)

· 주성분과 첨가제의 배합적합성 기재.

- 특히 서방성제제 또는 특수제형의 경우 배합적합성 및 근거자료 제시

- 예: 첨가제 배합 조성에 따른 주성분 방출 양상 등

· 완제의약품 성능에 영향을 줄 수 있는 원료의약품의 중요한 물리화학적

특성(예: 수분, 용해도, 입자분포도, 결정다형 또는 고체형태 등) 기재.

· 복합제인 경우 → 원료의약품 간의 배합적합성 기재.

· 첨가제 사용의 타당성 기재.

3.2.P.2.1.1. 원료의약품(Drug Substance) [계속]

· 첨가제 배합적합성 확인 [예시]


첨가제 적합성 요약표 (binary mixtures)*

혼합물 함량(%, w/w) 분해생성물(%, w/w)


첨가제A/주성분 (1:1) 99.8 불검출

첨가제B/주성분 (1:1) 99.6 불검출

첨가제C/주성분 (1:1) 98.4 불검출

첨가제D/주성분 (1:1) 95.1 분해생성물A : 4.4%

*조건: 40 ℃ / 75 % RH, open container, 1개월


· 첨가제 배합적합성 확인 [예시] [계속]


첨가제 적합성 요약표 (interaction study)*



모든 첨가제 99.4 불검출

첨가제A를 제외한 모든 첨가제 99.2 불검출

첨가제B를 제외한 모든 첨가제 99.8 불검출

첨가제C를 제외한 모든 첨가제 99.9 불검출

첨가제D를 제외한 모든 첨가제 99.3 불검출

*조건: 40 ℃ / 75 % RH, open container, 1개월


· 첨가제 배합적합성 확인 [예시] [계속]


배합적합성 결론

☞ 첨가제D는 활택제로 주성분과 1 : 1로 혼합할 때 주성분 함량이 감소하고

분해생성물 A가 생성되나, 모든 첨가제와의 영향 평가에서는 이러한 현상

을 보이지 않았음. 그러나 위해성(risk)이 없는 것은 아니므로 주성분을

포함하는 과립 조제 시 활택제로 첨가제 C를 사용하고, 최종 혼합 시에만

활택제로 첨가제 D를 사용하기로 하였음. 완제의약품의 안정성시험을

통하여 최종 위해성(risk) 평가를 수행할 예정임

☞ 첨가제D는 활택제로 주성분과 1 : 1로 혼합할 때 주성분 함량이 감소하고

분해생성물 A가 생성되나, 모든 첨가제와의 영향 평가에서는 이러한 현상

을 보이지 않았음. 그러나 위해성(risk)이 없는 것은 아니므로 주성분을

포함하는 과립 조제 시 활택제로 첨가제 C를 사용하고, 최종 혼합 시에만

활택제로 첨가제 D를 사용하기로 하였음. 완제의약품의 안정성시험을

통하여 최종 위해성(risk) 평가를 수행할 예정임

3.2.P.2.1.2. 첨가제(Excipients)

· 첨가제의 선택사유 및 분량, 완제의약품의 성능에 영향을 미칠 수 있는 특성 등을

각각의 기능(배합목적)에 연관하여 기재.

· 첨가제가 최종제품에 존재하지 않더라도(예: 공정보조물) 의약품 제조에 투입된

모든 성분 기재.

· 첨가제 사이의 조화성(예 : 이중보존 시스템의 보존제) 확인.

· 첨가제(예: 항산화제, 경피흡수촉진제, 붕해제, 방출조절제)의 배합목적을 입증

하고 사용(유효)기간 동안 유효한지 기재.

· 첨가제의 국제 일반명칭 및 규격, 국내외 사용근거 및 사용례 기재

- 처음 사용되는 첨가제의 경우 안전성(예: 독성시험결과 등)에 대한 내용 기재

. 보존제 사용 시, 그 효과에 대해서는 3.2.P.2.5. (미생물학적 특성)에 기재


3.2.P.2.1.2. 첨가제(Excipients)

· 첨가제의 선택사유 및 분량, 완제의약품의 성능에 영향을 미칠 수 있는 특성 등을

각각의 기능(배합목적)에 연관하여 기재.

· 첨가제가 최종제품에 존재하지 않더라도(예: 공정보조물) 의약품 제조에 투입된

모든 성분 기재.

· 첨가제 사이의 조화성(예 : 이중보존 시스템의 보존제) 확인.

· 첨가제(예: 항산화제, 경피흡수촉진제, 붕해제, 방출조절제)의 배합목적을 입증

하고 사용(유효)기간 동안 유효한지 기재.

· 첨가제의 국제 일반명칭 및 규격, 국내외 사용근거 및 사용례 기재

- 처음 사용되는 첨가제의 경우 안전성(예: 독성시험결과 등)에 대한 내용 기재

. 보존제 사용 시, 그 효과에 대해서는 3.2.P.2.5. (미생물학적 특성)에 기재

3.2.P.2.2. 완제의약품(Drug Product)

3.2.P.2.2.1. 제제 개발(Formulation Development)

· 완제의약품의 개발을 투여경로와 용법을 고려하여 간단하게 기재.

- 제형을 개발함에 있어 변화과정을 자세히 요약

- 의약품 구성성분, 제조공정 및 필요 시 유사 의약품 개발을 통해 얻은 경험도

고려하여 요약.

· 필요 시, 시험관내 비교시험(예: 용출시험) 또는 생체내 비교시험(예:생물학적

동등성시험) 결과를 기재.


3.2.P.2.2. 완제의약품(Drug Product)

3.2.P.2.2.1. 제제 개발(Formulation Development)

· 완제의약품의 개발을 투여경로와 용법을 고려하여 간단하게 기재.

- 제형을 개발함에 있어 변화과정을 자세히 요약

- 의약품 구성성분, 제조공정 및 필요 시 유사 의약품 개발을 통해 얻은 경험도

고려하여 요약.

· 필요 시, 시험관내 비교시험(예: 용출시험) 또는 생체내 비교시험(예:생물학적

동등성시험) 결과를 기재.

· 분할선이 있는 경우 사유와 타당성을 기재하고, 방출조절제제의 경우 방출기전 기재

· 제네릭의약품의 경우, 개발 과정에서 수행한 오리지널 의약품과의 비교자료 제출

- 예: 용출시험 등

3.2.P.2.2.2. 과다투입량(Overages)

· 과다 투입이 있는 경우 그 타당성 입증.

- 과다투입량

- 과다투입 사유(예: 예상되는 제조 손실 보정)

- 과다투입량의 타당성을 입증할 수 있는 자료

· 일반적으로 의약품의 사용(유효)기간/제조과정 중 주성분의 분해를

보정하거나, 사용(유효)기간을 연장하기 위해 주성분을 과다 투입하는

것은 바람직하지 않음.


3.2.P.2.2.2. 과다투입량(Overages)

· 과다 투입이 있는 경우 그 타당성 입증.

- 과다투입량

- 과다투입 사유(예: 예상되는 제조 손실 보정)

- 과다투입량의 타당성을 입증할 수 있는 자료

· 일반적으로 의약품의 사용(유효)기간/제조과정 중 주성분의 분해를

보정하거나, 사용(유효)기간을 연장하기 위해 주성분을 과다 투입하는

것은 바람직하지 않음.

3.2.P.2.2.3. 물리화학적 및 생물학적 특성

(Physicochemical and Biological Properties)

· 완제의약품의 성능 또는 제조가능성과 관련된 물리화학적, 생물학적 특성 기재.

▶ 물리화학적 특성: pH, 이온강도, 용출, 재분산, 재용해(reconstitution),

입자분포도, 응집, 결정다형(polymorphism),

유동학적 특성(rheological properties)

▶ 생물학적 특성: 생물학적 활성 또는 역가 및 면역학적 활성 등

· 용출시험방법 설정 근거 및 적합성에 관한 정보 기술

· 기준 및 시험방법의 설정 근거나 배경이 되는 시험자료(결과) 기재

★ 용출시험조건 개발 시 참고자료 : 경구용의약품의 용출규격 설정 가이드라인


3.2.P.2.2.3. 물리화학적 및 생물학적 특성

(Physicochemical and Biological Properties)

· 완제의약품의 성능 또는 제조가능성과 관련된 물리화학적, 생물학적 특성 기재.

▶ 물리화학적 특성: pH, 이온강도, 용출, 재분산, 재용해(reconstitution),

입자분포도, 응집, 결정다형(polymorphism),

유동학적 특성(rheological properties)

▶ 생물학적 특성: 생물학적 활성 또는 역가 및 면역학적 활성 등

· 용출시험방법 설정 근거 및 적합성에 관한 정보 기술

· 기준 및 시험방법의 설정 근거나 배경이 되는 시험자료(결과) 기재

★ 용출시험조건 개발 시 참고자료 : 경구용의약품의 용출규격 설정 가이드라인

3.2.P.2.3. 제조공정 개발(Manufacturing Process Development)

· 제조공정의 선정, 최적화에 대하여 기재

· 무균제품인 경우, 의약품 및 일차 포장 자재의 적절한 멸균방법 선택과

그 타당성 제시.

· 의약품동등성시험용(생물학적동등성시험 등) 또는 안정성시험용 배치

생산을 위한 제조공정과 상업용 생산배치의 공정 사이에 유의한 차이가

있다면, 기술.

- 제품 성능, 제조가능성, 품질에 미치는 영향 요약

- 생산배치의 식별정보(예: 제조번호) 및 용도(예 : 생물학적동등성시험),

제조소, 제조규모, 중요설비의 차이 포함하여 서술


3.2.P.2.3. 제조공정 개발(Manufacturing Process Development)

· 제조공정의 선정, 최적화에 대하여 기재

· 무균제품인 경우, 의약품 및 일차 포장 자재의 적절한 멸균방법 선택과

그 타당성 제시.

· 의약품동등성시험용(생물학적동등성시험 등) 또는 안정성시험용 배치

생산을 위한 제조공정과 상업용 생산배치의 공정 사이에 유의한 차이가

있다면, 기술.

- 제품 성능, 제조가능성, 품질에 미치는 영향 요약

- 생산배치의 식별정보(예: 제조번호) 및 용도(예 : 생물학적동등성시험),

제조소, 제조규모, 중요설비의 차이 포함하여 서술

3.2.P.2.3. 제조공정 개발(Manufacturing Process Development) (계속)

제조공정 중요공정변수중요공정변수

설정근거

해당 제조공정

선정 사유 및 근거제제의 품질과의 관련성

원료칭량

결합액 조제

혼합 예: 혼합시간, 속도 용출에 대한 영향 큼

제립 함량균일성에 대한 영향 큼


제립 함량균일성에 대한 영향 큼

건조 예: 건조온도, 시간 완제의약품의 순도에 대한 영향 큼

정립

활택

타정예: 타정속도,

타정압정제의 경도와 마손도에 영향 큼

필름코팅액 조제

필름코팅예: 코팅량, 급기온도,

배기온도용출에 대한 영향 큼

포장

3.2.P.2.4. 용기 및 포장(Container Closure System)

· 저장, 운반(선적) 및 보관을 위해 사용된 용기, 포장의 적합성 고찰.

- 포장재질의 선택, 습기와 빛으로부터의 보호, 집적용기 구성성분과 의약품과의

적합성(용기 흡착, 유리 포함), 직접용기 구성 재료의 안전성, 성능(첨부한 투약

용기의 재현성 등) 기재

· 용기 및 포장재로부터의 침출 및 추출물에 대한 정보 포함.

· 투약 장치를 사용하는 경우(예 : 점적피펫, 펜 주사장치, 건조분말흡입기) 제품

사용 상황 모의시험조건에서 정확한 투여량이 재현성 있게 전달되는지를 입증.

· 빛으로부터 보호하기 위한 용기 및 포장의 적합성을 기재하되(예: light

transmission data), 광안정성시험을 한 경우 3.2.P.8.3. (안정성자료)에 기재.

· 제네릭의약품의 경우, 직접용기 및 포장 재질이 오리지널과 다른 경우 타당성 입증


3.2.P.2.4. 용기 및 포장(Container Closure System)

· 저장, 운반(선적) 및 보관을 위해 사용된 용기, 포장의 적합성 고찰.

- 포장재질의 선택, 습기와 빛으로부터의 보호, 집적용기 구성성분과 의약품과의

적합성(용기 흡착, 유리 포함), 직접용기 구성 재료의 안전성, 성능(첨부한 투약

용기의 재현성 등) 기재

· 용기 및 포장재로부터의 침출 및 추출물에 대한 정보 포함.

· 투약 장치를 사용하는 경우(예 : 점적피펫, 펜 주사장치, 건조분말흡입기) 제품

사용 상황 모의시험조건에서 정확한 투여량이 재현성 있게 전달되는지를 입증.

· 빛으로부터 보호하기 위한 용기 및 포장의 적합성을 기재하되(예: light

transmission data), 광안정성시험을 한 경우 3.2.P.8.3. (안정성자료)에 기재.

· 제네릭의약품의 경우, 직접용기 및 포장 재질이 오리지널과 다른 경우 타당성 입증

3.2.P.2.5. 미생물학적 특성(Microbiological Attributes)

· 미생물학적 특성 고찰

▶ 비무균 의약품 : 미생물한도시험 실시여부 및 그 사유

▶ 보존제 함유 제품 : 보존시스템 선정 및 효과

- 개발 단계에서 보존력 증명 (보존제 함량 시험이 의약품 규격에 설정된 경우

에도 실시)

- 보존제를 최저 농도로 사용해도 미생물 관리에 효과적임을 증명하고, 필요한

경우 환자의 사용 상황을 최대한 고려한 미생물 챌린지시험을 실시하고 기술.

▶ 내재적으로 항균성을 갖는 제품 : 항균 효과

▶ 무균 제품 : 미생물 오염 예방과 관련한 용기 및 포장의 완전성(Integrity)


3.2.P.2.5. 미생물학적 특성(Microbiological Attributes)

· 미생물학적 특성 고찰

▶ 비무균 의약품 : 미생물한도시험 실시여부 및 그 사유

▶ 보존제 함유 제품 : 보존시스템 선정 및 효과

- 개발 단계에서 보존력 증명 (보존제 함량 시험이 의약품 규격에 설정된 경우

에도 실시)

- 보존제를 최저 농도로 사용해도 미생물 관리에 효과적임을 증명하고, 필요한

경우 환자의 사용 상황을 최대한 고려한 미생물 챌린지시험을 실시하고 기술.

▶ 내재적으로 항균성을 갖는 제품 : 항균 효과

▶ 무균 제품 : 미생물 오염 예방과 관련한 용기 및 포장의 완전성(Integrity)

3.2.P.2.6. 적합성(Compatibility)

· 의약품을 용제에 녹이거나 희석하여 사용하는 경우, 희석액과 투약용기

및 포장, 장치 등과의 상호적합성에 관한 정보와 첨부문서 등에 표시할

필요한 정보 기재.

- 용액 중 원료의약품의 침전

- 주사용기에 흡착

- 안정성 (용제에 녹이거나 희석하여 안정성시험을 수행한 경우]

3.2.P.8.3.(안정성 자료)에 기재.

· 제네릭의약품의 경우 대조약과 다른 재질의 직접용기를 사용했을 때

적합성 평가 자료가 특히 필요함.


3.2.P.2.6. 적합성(Compatibility)

· 의약품을 용제에 녹이거나 희석하여 사용하는 경우, 희석액과 투약용기

및 포장, 장치 등과의 상호적합성에 관한 정보와 첨부문서 등에 표시할

필요한 정보 기재.

- 용액 중 원료의약품의 침전

- 주사용기에 흡착

- 안정성 (용제에 녹이거나 희석하여 안정성시험을 수행한 경우]

3.2.P.8.3.(안정성 자료)에 기재.

· 제네릭의약품의 경우 대조약과 다른 재질의 직접용기를 사용했을 때

적합성 평가 자료가 특히 필요함.

개요 대조약 분석의약품 조성

(주성분, 첨가제)

제네릭의약품 개발 경위 작성 예시제네릭의약품 개발 경위 작성 예시


완제의약품 정보제조 공정 개발용기 포장

물리화학적 및

생물학적 특성적합성 결론




. 대조약과의 효능효과 비교

. 대조약 라벨 표시내용 (용법용량 등)

. 대조약 포장, 용기

. 대조약 분석 결과



물리화학적 및




. 대조약 분석 결과 (함량, 유연물질, 용출시험, pH 등)




물리화학적 및


- 분석 결과

시험 항목오리지널의약품 10 mg

(제조번호: 1234, 제조일자 2015.4.)

오리지널의약품 20 mg

(제조번호: 5678, 제조일자 2015.4.)

성상

확인시험

함량시험 95.0 ~ 105.0 % 95.0 ~ 105.0 %

유연물질

유연물질 1

유연물질 2

유연물질 3

최대 미지 유연물질

총 유연물질


유연물질

유연물질 1

유연물질 2

유연물질 3

최대 미지 유연물질

총 유연물질

0.25 % 이하

0.45 % 이하

0.20 % 이하

0.20 % 이하

3.0 0 % 이하

0.25 % 이하

0.45 % 이하

0.20 % 이하

0.20 % 이하

3.0 0 % 이하

함량 균일성

용출시험30분, 75% 이상

(pH 6.6 900 mL, 제2법, 50 rpm)

30분, 75% 이상

(pH 6.6 900 mL, 제2법, 50 rpm)



· 주성분 개요

- 화학명, 구조, 분자량, 용해도, 수용액의 pH, 흡습성, 선광도, 결정다형(결정형), 안정성

(수용액에서의 안정성, 고체 상태에서의 안정성)

· 첨가제

- 첨가제 사용목적을 대조약과 비교하여 기재

- 첨가제 규격 기재

· 주성분과 첨가제와의 배합적합성

- 예: 개발 배치에 대한 6개월 간의 가속시험 결과 첨가제와 주성분의 배합적합성이

인정됨.




물리화학적 및


· 주성분 개요

- 화학명, 구조, 분자량, 용해도, 수용액의 pH, 흡습성, 선광도, 결정다형(결정형), 안정성

(수용액에서의 안정성, 고체 상태에서의 안정성)

· 첨가제

- 첨가제 사용목적을 대조약과 비교하여 기재

- 첨가제 규격 기재

· 주성분과 첨가제와의 배합적합성

- 예: 개발 배치에 대한 6개월 간의 가속시험 결과 첨가제와 주성분의 배합적합성이

인정됨.






물리화학적 및


· 완제의약품의 조성 개발

원료약품명 사용량 사용목적 규격

주성분 ... ... mg/정 주성분 EP를 참조하여 자사기준 설정

부형제 1 ... mg/정 부형제 KP

부형제 2 ... mg/정 부형제 KP

붕해제 1 ... mg/정 붕해제 NF

활택제 1 ... mg/정 활택제 EP


활택제 1 ... mg/정 활택제 EP

오파드라이 123 ... mg/정 코팅제 별규

정제수 ... mL/정 용매 (공정 중 제거됨) KP

- 오리지널의약품과 조성 면에서 차이가 없으므로 별도의 배합적합성 시험은 하지 않고,

실험실 배치와 허가제출용 배치의 안정성시험을 통하여 주성분-첨가제의 배합적합성을

확인함.

· 오리지널의약품과의 비교

원료약품명 사용목적자사 개발 제품

오리지널 의약품

(라벨 확인 내용)

10 mg/정 20 mg/정 10 mg/정 20 mg/정

주성분 ... 주성분 10.40 mg 20.80 mg 10.40 mg 20.80 mg

부형제 1 부형제 89.50 mg 179.00 mg - -

부형제 2 부형제 29.82 mg 59.64 mg 적량 적량


붕해제 1 붕해제 10.90 mg 21.80 mg 적량 적량

… … … …

· 제제 개발을 위하여 제조한 배치 정보(제조번호, 제조수량, 사용된 공정, 스케일)

· 제제 조성 최적화 과정 기재

· 시험실 규모로 제조한 제조단위의 안정성 시험 결과 기재 (ex: 가속 6 개월, 장기 6 개월)

- 오리지널 의약품과 비교하여 포장형태를 사용한 사유를 안정성시험 결과와 함께 고찰

· 물리화학적 특성: pH, 함량 및 유연물질, 수분 등이 의약품의 중요한 특성이며

이에 대해 개발 과정 중 시험한 결과를 고찰






물리화학적 및


· 제조공정 개요

- 제조공정 조건: 동 제제는 습도에 민감하므로 제조 공정 동안 낮은 습도를 유지

하고, 제조실의 온도를 20 - 30 ℃로 유지한다.

- 제조는 다음의 5 단계로 이루어진다.

1. 원료칭량

2. 혼합

3. 체과

4. 타정

5. 필름코팅액 조제

6. 필름코팅

7. 포장


· 제조공정 개요

- 제조공정 조건: 동 제제는 습도에 민감하므로 제조 공정 동안 낮은 습도를 유지

하고, 제조실의 온도를 20 - 30 ℃로 유지한다.

- 제조는 다음의 5 단계로 이루어진다.

1. 원료칭량

2. 혼합

3. 체과

4. 타정

5. 필름코팅액 조제

6. 필름코팅

7. 포장

· 주요 공정 설명

공정명 공정 상세 설명

칭량

주성분이 흡습성이 있으므로 주의하여 칭량한다. 상대습도 … % RH에서

칭량하고, 칭량기록지에 칭량시간과 습도를 기재한다. 주성분이 실온에

노출되는 시간은 5 시간을 넘어서는 안 된다. 원료약품은 즉시 사용되지

않을 경우 실온에 노출되어서는 안되고, 칭량하여 소분한 이후에는 …

시간까지 2 - 8 ℃에서 보관이 가능하다.


주성분이 흡습성이 있으므로 주의하여 칭량한다. 상대습도 … % RH에서

칭량하고, 칭량기록지에 칭량시간과 습도를 기재한다. 주성분이 실온에

노출되는 시간은 5 시간을 넘어서는 안 된다. 원료약품은 즉시 사용되지

않을 경우 실온에 노출되어서는 안되고, 칭량하여 소분한 이후에는 …

시간까지 2 - 8 ℃에서 보관이 가능하다.

혼합위와 같이 공정 중 주의할 사항(온도, 습도 차광여부 등), 원료약품을 다

룰 때 주의할 점, 공정 중 기기 가동 조건에 대하여 상세히 설명한다.

※. 타정 공정: 20 mg 제제에서 타정 속도가 중요하다.함.

정제 질량이 크므로(450 mg), 너무 높은 타정 속도에서는 질량편차가

커질 수 있다.

체과

타정

필름코팅액 조제

필름

포장

· 제조공정도: 공정명과 공정관리조건 기재

공정명 공정관리

원료 칭량. 상대습도

. 실온 노출 시간

↓

. 색상

. 성상

. 직경

. 두께

. 마손도

. 경도

. 붕해시간

. 질량

· 제조공정 최적화

- 다음 배치에 대해 배치 제조를 위한 제조

공정의 변경 과정을 기재

. 최초 시험용 배치

. 제조규모확대용 배치 및 기술 이전용 배치


타정

. 색상

. 성상

. 직경

. 두께

. 마손도

. 경도

. 붕해시간

. 질량

↓

(이하 생략)






물리화학적 및


용기 구성용기 특징 기술

10 mg/정 20 mg/정

병 성상, 재질, 용량, 규격, 제조원 기재 성상, 재질, 용량, 규격, 제조원 기재

마개

블리스터



· 물리화학적 특성

▶ 함량

- 품질검사 시 반드시 함량 기준을 만족해야 함.

- 공정 밸리데이션 평가 항목 중 하나이며, 품질검사 시 시험하는 항목임.

▶ 함량균일성

- 공정 밸리데이션 평가 항목이며, 품질검사 시 시험하는 항목임.

▶ 용출

- 개발 과정 중 용출 양상에 대해 평가함. 용출시험 방법과 밸리데이션에 대한 사항은

‘3.2.P.5.2.4. 시험방법’ 및 ‘3.2.R.3.P.3. 지역별 정보’를 참조.

- 용출률은 공정 밸리데이션 평가 항목이며, 품질검사 시 시험하는 항목임.




물리화학적 및


· 물리화학적 특성

▶ 함량

- 품질검사 시 반드시 함량 기준을 만족해야 함.

- 공정 밸리데이션 평가 항목 중 하나이며, 품질검사 시 시험하는 항목임.

▶ 함량균일성

- 공정 밸리데이션 평가 항목이며, 품질검사 시 시험하는 항목임.

▶ 용출

- 개발 과정 중 용출 양상에 대해 평가함. 용출시험 방법과 밸리데이션에 대한 사항은

‘3.2.P.5.2.4. 시험방법’ 및 ‘3.2.R.3.P.3. 지역별 정보’를 참조.

- 용출률은 공정 밸리데이션 평가 항목이며, 품질검사 시 시험하는 항목임.






생물학적 특성 적합성 결론

· 적합성

- 동 정제에 대해 재용해 하거나, 정량용 기구가 사용되지 않으므로 해당사항이

없다.






생물학적 특성 적합성 결론

· 개발 과정 결론

- 주성분 … mg, … mg 정제를 개발하여 타정 공정 및 필름코팅 조건을 확립하

였다. 가속 시험 결과 1차 포장용기와의 적합성이 입증되었다. 개발 과정에서

제조한 시험실 스케일에서 스케일업이 성공적으로 진행되었다.

3.2.P.3 제조



3.2.P.3 제조

3.2.P.3.1. 제조원(Manufacturers)

· 완제의약품 제조, 포장 및 품질관리에 관련된 모든 시설의 소재지에

대해 기술하고, 어느 공정을 책임지고 있는지 명확히 표시.

· 위수탁제조 및 품질관리 포함하여 기술.

3.2.P.3.2. 배치 조성(Batch Formula)

· 제조과정에서 사용되는 제형의 모든 조성, 과다투입량을 포함하여

배치당 분량, 규격을 기재.

· 3.2.P.1. (완제의약품의 개요와 조성)에 기재한 내용으로 갈음 가능

· 과다투입하는 경우 배치 조성에 포함하여 기재.

3.2.P.3 제조(Manufacture) [1/3]

3.2.P.3.1. 제조원(Manufacturers)

· 완제의약품 제조, 포장 및 품질관리에 관련된 모든 시설의 소재지에

대해 기술하고, 어느 공정을 책임지고 있는지 명확히 표시.

· 위수탁제조 및 품질관리 포함하여 기술.

3.2.P.3.2. 배치 조성(Batch Formula)

· 제조과정에서 사용되는 제형의 모든 조성, 과다투입량을 포함하여

배치당 분량, 규격을 기재.

· 3.2.P.1. (완제의약품의 개요와 조성)에 기재한 내용으로 갈음 가능

· 과다투입하는 경우 배치 조성에 포함하여 기재.

3.2.P.3.3. 제조공정 및 공정관리


· 제조공정 단계, 어느 단계에서 물질이 공정에 투입되는 지에 대한 흐름도 기재.

- 주요 공정(critical step)과 공정관리, 반제품의 시험, 또는 최종제품 품질관리

단계 기재 .

· 단계별 제조공정과 생산규모 상세 기재. (포장 공정 포함)

- 새로운 공정/품질에 직접 영향을 미치는 공정과 포장공정은 보다 상세하게 기재.

- 장비는 관련된 유형과 작업용량 기재.

- 각 제조공정 단계별로 시간, 온도, pH 등 공정 확인지표 기재. (범위로 표시 가능)

- 필요한 경우, 환경 조건 기재 (예: 발포정 제조 시 낮은 습도).


3.2.P.3.3. 제조공정 및 공정관리


· 제조공정 단계, 어느 단계에서 물질이 공정에 투입되는 지에 대한 흐름도 기재.

- 주요 공정(critical step)과 공정관리, 반제품의 시험, 또는 최종제품 품질관리

단계 기재 .

· 단계별 제조공정과 생산규모 상세 기재. (포장 공정 포함)

- 새로운 공정/품질에 직접 영향을 미치는 공정과 포장공정은 보다 상세하게 기재.

- 장비는 관련된 유형과 작업용량 기재.

- 각 제조공정 단계별로 시간, 온도, pH 등 공정 확인지표 기재. (범위로 표시 가능)

- 필요한 경우, 환경 조건 기재 (예: 발포정 제조 시 낮은 습도).

3.2.P.3.4. 중요공정 및 중요중간체 관리(Controls of Critical Steps and Intermediates)

· 중요공정 : 주요공정에서 실시한 공정시험방법과 기준을 기재.

· 중요중간체 : 공정 중 중요중간체 품질관리 정보 기재. 적부판정 전까지 보관 조건 명시

- 필요한 경우, 반제품 안정성시험 자료를 통해 반제품 보관 기한 설정 가능

3.2.P.3.5. 공정 밸리데이션 및 평가(Process Validation and/or Evaluation)

· 중요 공정과 중요 공정 중 분석에 대한 밸리데이션 및 평가 결과 상세 기재.

- 예: 멸균공정, 무균 공정 또는 무균 충전 밸리데이션

· 공정 밸리데이션 시기

- 임상 제2상 제제 시험생산 단계


- 안정성시험 제제를 시험 생산하는 단계(파일럿 스케일)

- 실생산 배치를 시험 생산하는 단계

· 공정 밸리데이션은 실생산 규모에 대해 실시하고 분석하여 평가.


3.2.P.3.4. 중요공정 및 중요중간체 관리(Controls of Critical Steps and Intermediates)

· 중요공정 : 주요공정에서 실시한 공정시험방법과 기준을 기재.

· 중요중간체 : 공정 중 중요중간체 품질관리 정보 기재. 적부판정 전까지 보관 조건 명시

- 필요한 경우, 반제품 안정성시험 자료를 통해 반제품 보관 기한 설정 가능

3.2.P.3.5. 공정 밸리데이션 및 평가(Process Validation and/or Evaluation)

· 중요 공정과 중요 공정 중 분석에 대한 밸리데이션 및 평가 결과 상세 기재.

- 예: 멸균공정, 무균 공정 또는 무균 충전 밸리데이션

· 공정 밸리데이션 시기



- 안정성시험 제제를 시험 생산하는 단계(파일럿 스케일)

- 실생산 배치를 시험 생산하는 단계

· 공정 밸리데이션은 실생산 규모에 대해 실시하고 분석하여 평가.

3.2.P.4.1. 기준(Specifications)

· 첨가제에 대한 규격 기재

- 공정서 규격인 경우 수재여부를 확인하고, 상세기재 사항 확인. 근거자료 제출.

예: 포비돈 K 값, 미결정셀룰로오스의 부피밀도, 평균중합도, 건조감량 등

- 새로운 첨가제(제제에 처음 사용하거나 새로운 투여경로)는 제조방법, 특성 및

품질관리방법에 대한 자료 제출. 안전성·유효성 심사자료(「의약품의 품목허가

·신고·심사 규정」 제5조)를 참고로하여 그 개요 기재.

3.2.P.4.2. 시험방법(Analytical Procedures)

· 첨가제 시험방법 기재

- 시험에 필요한 장비 및 시약, 시액 기재.

- 공정서에 수재된 경우 공정서명을 기재하는 것으로 갈음 가능.

3.2.P.4 첨가제 관리(Control of Excipients) [1/4]


· 첨가제에 대한 규격 기재

- 공정서 규격인 경우 수재여부를 확인하고, 상세기재 사항 확인. 근거자료 제출.

예: 포비돈 K 값, 미결정셀룰로오스의 부피밀도, 평균중합도, 건조감량 등

- 새로운 첨가제(제제에 처음 사용하거나 새로운 투여경로)는 제조방법, 특성 및

품질관리방법에 대한 자료 제출. 안전성·유효성 심사자료(「의약품의 품목허가

·신고·심사 규정」 제5조)를 참고로하여 그 개요 기재.


· 첨가제 시험방법 기재

- 시험에 필요한 장비 및 시약, 시액 기재.

- 공정서에 수재된 경우 공정서명을 기재하는 것으로 갈음 가능.

3.2.P.4.3. 시험방법의 밸리데이션(Validation of Analytical Procedures)

· 사용한 첨가제 시험방법이 분석 밸리데이션이 필요한 경우 실측치를

포함하여 기재.

- 「의약품등 분석법의 밸리데이션에 대한 가이드라인」(식품의약품

안전처) 또는 기타 공인된 방법(예: ICH Guideline, 공정서)에 따라 검증.

3.2.P.4.4. 기준설정 근거(Justification of Specifications)

· 필요 시, 첨가제 규격에 대한 설정 근거 기재.

- 공정서의 기준, 독성 및 품질시험 자료, 안정성시험 결과 등을 활용.

- 각 첨가제 별로 제조자 및 사용자 COA 첨부



· 사용한 첨가제 시험방법이 분석 밸리데이션이 필요한 경우 실측치를

포함하여 기재.

- 「의약품등 분석법의 밸리데이션에 대한 가이드라인」(식품의약품

안전처) 또는 기타 공인된 방법(예: ICH Guideline, 공정서)에 따라 검증.


· 필요 시, 첨가제 규격에 대한 설정 근거 기재.

- 공정서의 기준, 독성 및 품질시험 자료, 안정성시험 결과 등을 활용.

- 각 첨가제 별로 제조자 및 사용자 COA 첨부

3.2.P.4.5. 사람 또는 동물 유래 첨가제

(Excipients of Human or Animal Origin)

· 사람이나 동물 유래의 첨가제에 대해서 외인성 물질에 관한 정보 기재

- 예: 기원 및 규격, 실시된 시험에 대한 설명, 바이러스성 안전성 시험

· 반추동물(소 등) 유래 성분의 경우 TSE 감염 방지를 위한 원료선택(원산국,

연령 등) 및 처리 방법에 대한 자료 제출

· 상세한 내용은 3.2.A.2. (외인성 물질에 대한 안전성 평가)에 기술


3.2.P.4.5. 사람 또는 동물 유래 첨가제

(Excipients of Human or Animal Origin)

· 사람이나 동물 유래의 첨가제에 대해서 외인성 물질에 관한 정보 기재

- 예: 기원 및 규격, 실시된 시험에 대한 설명, 바이러스성 안전성 시험

· 반추동물(소 등) 유래 성분의 경우 TSE 감염 방지를 위한 원료선택(원산국,

연령 등) 및 처리 방법에 대한 자료 제출

· 상세한 내용은 3.2.A.2. (외인성 물질에 대한 안전성 평가)에 기술

3.2.P.4.6. 새로운 첨가제(Novel Excipients)

· 새로운 첨가제는 안전성 입증 자료(비임상시험 및 임상시험자료) 및 제조, 특성,

품질관리에 대해 원료의약품 양식에 따라 기재

· 국내에 사용례가 없는 새로운 첨가제를 배합하는 경우 → 안전성·유효성 심사

자료 제출

· 3.2.A.3. (첨가제)에 자세히 기술한 경우 개요만 기술

- 사용례가 없는 경우/다른 투여경로로 사용하는 경우/기허가보다 많은 양을

사용하는 경우 품질에 미칠 수 있는 영향에 대해 기술


3.2.P.4.6. 새로운 첨가제(Novel Excipients)

· 새로운 첨가제는 안전성 입증 자료(비임상시험 및 임상시험자료) 및 제조, 특성,

품질관리에 대해 원료의약품 양식에 따라 기재

· 국내에 사용례가 없는 새로운 첨가제를 배합하는 경우 → 안전성·유효성 심사

자료 제출

· 3.2.A.3. (첨가제)에 자세히 기술한 경우 개요만 기술

- 사용례가 없는 경우/다른 투여경로로 사용하는 경우/기허가보다 많은 양을

사용하는 경우 품질에 미칠 수 있는 영향에 대해 기술


· 원료의약품과 동일한 양식으로 기재하며 시험에 소요되는 검체 수량 기재

시험항목 기준 (예시) 시험방법

성상 백색~회백색의 원형 정제 육안관찰

확인시험함량시험법에 따라 시험 시 표준액과 동일한 피크유지시간

- 모든 주성분에 대하여 확인시험 설정HPLC

유연물질 A 1.5 % 이하

유연물질 B 0.5 % 이하

유연물질 C 0.3 % 이하

개개 유연물질 각각 0.2 % 이하

총 유연물질 2.5 % 이하

3.2.P.5 완제의약품의 관리(Control of Drug Product) [1/9]

순도시험

유연물질 A 1.5 % 이하

유연물질 B 0.5 % 이하

유연물질 C 0.3 % 이하

개개 유연물질 각각 0.2 % 이하

총 유연물질 2.5 % 이하

HPLC

용출시험 30 분, 80 % (Q) 이상 HPLC

제제균일성시험 KP 함량균일성시험

함량시험 95.0 ~ 105.0 % HPLC

엔도톡신 0.5 EU/mL 이하KP 엔도톡신시험법,

겔화법

무균시험 무균이어야 함KP 무균시험법,

멤브레인필터법


· 완제의약품을 시험하는데 사용된 시험방법을 기재

▶ 시험에 필요한 장비와 시약, 시액에 대해 명확하고 자세히 기술

- 시약은 정확한 구조식과 화학명, 조제 방법 명시

- 계산식과 계산식 상수의 의미 기재.

- 분석기기 사용 시 시험조건을 각 항목별(HPLC의 경우 : 검출기, 칼럼의 종류,

칼럼온도, 이동상, 이동상조제법, 유량, 시스템 적합성)로 나누어 기술.

▶ 확정된 시험방법 기술

- 개발과정 중 변경된 시험방법 또는 안정성시험의 시험방법은 3.2.P.5.4

[배치분석] 또는 3.2.P.8.3 [안정성 자료]에 기재

▶ 원료의약품과 시험방법이 동일하더라도 다시 기재



· 완제의약품을 시험하는데 사용된 시험방법을 기재

▶ 시험에 필요한 장비와 시약, 시액에 대해 명확하고 자세히 기술

- 시약은 정확한 구조식과 화학명, 조제 방법 명시

- 계산식과 계산식 상수의 의미 기재.

- 분석기기 사용 시 시험조건을 각 항목별(HPLC의 경우 : 검출기, 칼럼의 종류,

칼럼온도, 이동상, 이동상조제법, 유량, 시스템 적합성)로 나누어 기술.

▶ 확정된 시험방법 기술

- 개발과정 중 변경된 시험방법 또는 안정성시험의 시험방법은 3.2.P.5.4

[배치분석] 또는 3.2.P.8.3 [안정성 자료]에 기재

▶ 원료의약품과 시험방법이 동일하더라도 다시 기재


· 공정서에 수재되어 있지 않은 경우 분석방법이 적합함을 입증

· 제제의 종류, 물리화학적 성질, 안정성 등에 따라 밸리데이션 항목, 방법, 목표

등이 달리질 수 있으므로, 제제에 적합항 시험항목과 시험방법을 설정하고

분석법 밸리데이션 실시.


3.2.P.5.4. 배치 분석(Batch Analyses)

· 배치에 대한 정보와 배치 분석 결과 기재

- 기준설정 근거자료에 사용된 생산 배치와 의약품동등성시험/안정성

시험 배치 등 모든 관련된 배치에 대한 정보 및 분석 결과를 기재

- 배치 정보: 제조번호, 배치크기, 제조일자(년월일), 제조원, 제조목적

(의약품동등성시험용, 안정성시험용 등), 원료의약품 제조번호


3.2.P.5.4. 배치 분석(Batch Analyses)

· 배치에 대한 정보와 배치 분석 결과 기재

- 기준설정 근거자료에 사용된 생산 배치와 의약품동등성시험/안정성

시험 배치 등 모든 관련된 배치에 대한 정보 및 분석 결과를 기재

- 배치 정보: 제조번호, 배치크기, 제조일자(년월일), 제조원, 제조목적

(의약품동등성시험용, 안정성시험용 등), 원료의약품 제조번호

3.2.P.5.5. 불순물의 특성(Characterization of Impurities)

· 제조 및 안정성시험 시 관찰된 모든 불순물 요약.


- 분해산물, 잔류용매 등 포함

- 공정부산물 및 분해산물에 대해 생성 기전 명시

· 제제에서 유의적인 변화를 보이는 불순물의 경우 규격에 포함시켜 적부

판정기준을 기재.

- 허용기준은 원료의약품에서의 허용기준, 안전성 입증 수준, 안정성

시험 시 증가여부, 사용(유효)기간 등을 고려하여 설정

- 분석방법을 밸리데이션하여 특이성 입증 필요

- 기준설정 근거는 3.2.P.5.6. (기준설정근거)에 기재


3.2.P.5.5. 불순물의 특성(Characterization of Impurities)

· 제조 및 안정성시험 시 관찰된 모든 불순물 요약.


- 분해산물, 잔류용매 등 포함

- 공정부산물 및 분해산물에 대해 생성 기전 명시

· 제제에서 유의적인 변화를 보이는 불순물의 경우 규격에 포함시켜 적부

판정기준을 기재.

- 허용기준은 원료의약품에서의 허용기준, 안전성 입증 수준, 안정성

시험 시 증가여부, 사용(유효)기간 등을 고려하여 설정

- 분석방법을 밸리데이션하여 특이성 입증 필요

- 기준설정 근거는 3.2.P.5.6. (기준설정근거)에 기재


· 완제의약품의 기준설정 근거 기재

▶ 자사 규격으로 관리하는 시험항목의 기준 설정근거 및 필요 시 밸리데이션

자료 첨부

▶ 분해생성물 : 규격 설정한 분해생성물의 설정 근거, 기준설정 근거 및 분해

생성물의 안전성 입증 기재

- 규격 설정한 분해생성물의 설정 근거

: 제조공정 및 보관조건에서 생성된다고 예측되는 분해생성물에 대해 각

분해생성물에 대한 규격 설정여부의 판단 근거 제시

- 기준 설정 근거

: 분해생성물의 안전성 확인 결과, 안정성시험 결과, 원료의약품 규격에

설정된 기준, 신청 예정 사용기간 및 저장방법을 바탕으로 일반적인 제조

및 분석 상의 변동과 보존 중의 변화에 대응할 수 있는 폭으로 설정



· 완제의약품의 기준설정 근거 기재

▶ 자사 규격으로 관리하는 시험항목의 기준 설정근거 및 필요 시 밸리데이션

자료 첨부

▶ 분해생성물 : 규격 설정한 분해생성물의 설정 근거, 기준설정 근거 및 분해

생성물의 안전성 입증 기재

- 규격 설정한 분해생성물의 설정 근거

: 제조공정 및 보관조건에서 생성된다고 예측되는 분해생성물에 대해 각

분해생성물에 대한 규격 설정여부의 판단 근거 제시

- 기준 설정 근거

: 분해생성물의 안전성 확인 결과, 안정성시험 결과, 원료의약품 규격에

설정된 기준, 신청 예정 사용기간 및 저장방법을 바탕으로 일반적인 제조

및 분석 상의 변동과 보존 중의 변화에 대응할 수 있는 폭으로 설정


· 불순물 제출 자료

- 안전성 입증 수준(QT)을 초과하는 경우, 반복투여독성시험자료, 유전독성시험자료,

기타 필요독성시험자료 제출

보 고 수 준 (RT)

1일 최대 투여량 수준

≤ 1 g＞ 1 g

0.1%0.05%

구조규명 수준 (IT)




· 불순물 제출 자료

- 안전성 입증 수준(QT)을 초과하는 경우, 반복투여독성시험자료, 유전독성시험자료,

기타 필요독성시험자료 제출


＜ 1 mg1 mg ~ 10 mg> 10 mg ~ 2 g

> 2 g

1.0% 또는 1일 총섭취량 5 ㎍ 중 적은 값을 초과하여 함유하는 경우0.5% 또는 1일 총섭취량 20 ㎍ 중 적은 값을 초과하여 함유하는 경우0.2% 또는 1일 총섭취량 2 mg 중 적은 값을 초과하여 함유하는 경우

0.10%

안전성 입증 수준 (QT)


＜ 10 mg10 mg ~ 100 mg> 100 mg ~ 2 g

> 2 g

1.0% 또는 1일 총섭취량 50 ㎍ 중 적은 값을 초과하여 함유하는 경우0.5% 또는 1일 총섭취량 200 ㎍ 중 적은 값을 초과하여 함유하는 경우0.2% 또는 1일 총섭취량 3 mg 중 적은 값을 초과하여 함유하는 경우

0.15%


▶ 분해생성물 (계속)

- 원료의약품 공정불순물이 완제의약품의 분해생성물이 아니면 완제의약품

에서 관리/규명할 필요는 없음. 이 경우 완제의약품에서는 원료의약품과

동일한 수준으로 관리할 수 있음.

- 제네릭의약품의 경우, 기준설정 근거로 오리지널의약품을 사용하는 경우

분석결과 기재



▶ 분해생성물 (계속)

- 원료의약품 공정불순물이 완제의약품의 분해생성물이 아니면 완제의약품

에서 관리/규명할 필요는 없음. 이 경우 완제의약품에서는 원료의약품과

동일한 수준으로 관리할 수 있음.

- 제네릭의약품의 경우, 기준설정 근거로 오리지널의약품을 사용하는 경우

분석결과 기재


▶ 잔류용매

- 제조에 사용한 원료의약품 잔류용매 시험 결과 값이 ICH 가이드라인 권고치

이하인 경우 제제에서 잔류용매 기준을 설정하고 시험할 필요가 없으나

계산치가 권고치를 초과하는 경우는 그 용매 잔류량이 제제화 과정에서

감소하였는지를 확인하기 위해 제제에서 시험할 필요가 있음.

- 제제의 제조공정에서 유기용매가 사용되는 경우에도 시험할 필요가 있음.

- 기준은 분석의 정밀성, 제조 능력, 제조공정에서 발생할 수 있는 편차를

고려하여 품질의 항상성을 보증할 수 있도록 설정.

▶ 용출시험

- 내용고형제의 경우 「경구용 의약품의 용출규격설정 가이드라인」을 참조

하여 용출시험 조건과 기준 설정 근거 제시.



▶ 잔류용매

- 제조에 사용한 원료의약품 잔류용매 시험 결과 값이 ICH 가이드라인 권고치

이하인 경우 제제에서 잔류용매 기준을 설정하고 시험할 필요가 없으나

계산치가 권고치를 초과하는 경우는 그 용매 잔류량이 제제화 과정에서

감소하였는지를 확인하기 위해 제제에서 시험할 필요가 있음.

- 제제의 제조공정에서 유기용매가 사용되는 경우에도 시험할 필요가 있음.

- 기준은 분석의 정밀성, 제조 능력, 제조공정에서 발생할 수 있는 편차를

고려하여 품질의 항상성을 보증할 수 있도록 설정.

▶ 용출시험

- 내용고형제의 경우 「경구용 의약품의 용출규격설정 가이드라인」을 참조

하여 용출시험 조건과 기준 설정 근거 제시.






고찰 포함)



분석결과 기재




3.2.P.6 표준품 및 표준물질(Reference Standard or Material)






고찰 포함)



분석결과 기재




3.2.P.7 용기 및 포장(Container Closure System)





▶ 용기 및 포장의 적합성 : 3.2.P.2 [개발경위]에 기재





▶ 용기 및 포장의 적합성 : 3.2.P.2 [개발경위]에 기재



3.2.P.8 안정성

· 원료의약품과 동일한 형식으로 기재

· 안정성시험은 온도, 습도, 빛 등에 대해 시간 경과에 따라 의약품의 품질

변화 여부를 확인하고, 그에 따라 사용(유효)기간과 보관 조건 설정.

▶ 검체의 선정 :

- 시판 제제와 동일 처방, 동일 포장 용기인 3 로트 이상

- 실생산 규모로 제조되는 의약품의 품질을 대표

- 가능한 제제의 각 로트는 다른 원료의약품 로트를 사용하여 제조

▶ 용해/희석 후 제제의 안정성 : 첨부용제로 녹여 사용하는 주사제의

경우, 용해/희석 후의 사용기간에 대한 표시 제공

- 용해/희석 전과 후 각각 실시

3.2.P.8 안정성(Stability) [1/4]

· 원료의약품과 동일한 형식으로 기재

· 안정성시험은 온도, 습도, 빛 등에 대해 시간 경과에 따라 의약품의 품질

변화 여부를 확인하고, 그에 따라 사용(유효)기간과 보관 조건 설정.

▶ 검체의 선정 :

- 시판 제제와 동일 처방, 동일 포장 용기인 3 로트 이상

- 실생산 규모로 제조되는 의약품의 품질을 대표

- 가능한 제제의 각 로트는 다른 원료의약품 로트를 사용하여 제조

▶ 용해/희석 후 제제의 안정성 : 첨부용제로 녹여 사용하는 주사제의

경우, 용해/희석 후의 사용기간에 대한 표시 제공

- 용해/희석 전과 후 각각 실시

▶ 안정성시험 종류

시험 시험조건 CTD 제출 시 최소 제출 자료

자료제출의약품 제네릭의약품

장기보존시험 실온보관 : 25±2℃/60±5% RH또는 30±2℃/65±5% RH

냉장보관 : 5±3℃냉동보관 : -20±5℃

6개월 6개월

중간조건시험 실온보관 : 30±2℃/65±5% RH (가속시험에서 유의적 변화가 있을 시)


중간조건시험 실온보관 : 30±2℃/65±5% RH (가속시험에서 유의적 변화가 있을 시)

가속시험 실온보관 : 40±2℃/75±5% RH또는 장기보존시험 온도 + 15℃ 이상

냉장보관 : 25±2℃/60±5% RH

6개월 6개월

* 제제에서유의적인변화:

①시험시작시점보다함량이5 % 이상변화한경우, (생물학적/면역학적 방법에서)역가가판정기준에서일탈한경우

②특정분해생성물이판정기준을초과한경우

③외관, 물리적항목이판정기준을일탈한경우(예: 색, 상분리, 재현탁성, 케이킹, 경도, 1회당투여량).

다만, 가속시험조건에서는물리적특성의변화가예상되는경우도있다. (예: 좌제의연화, 크림의융해)

④그외설정된시험항목의판정기준을일탈한경우

3.2.P.8.1. 안정성시험 요약 및 결론(Stability Summary and Conclusions)



· 필요 시, 사용 시 보관조건과 사용기간(유효기간)을 기재하고, 그 근거

자료 제출 (점안제의 경우 개봉 후 안정성 시험자료 제출).

[기재 예] : 냉장에서 꺼낸 후 24시간 실온에서 보관할 수 있다.

개봉 후 2주 동안 사용할 수 있다,

사용 시 조제 후에는 반드시 냉장보관 한다


3.2.P.8.1. 안정성시험 요약 및 결론(Stability Summary and Conclusions)



· 필요 시, 사용 시 보관조건과 사용기간(유효기간)을 기재하고, 그 근거

자료 제출 (점안제의 경우 개봉 후 안정성 시험자료 제출).

[기재 예] : 냉장에서 꺼낸 후 24시간 실온에서 보관할 수 있다.

개봉 후 2주 동안 사용할 수 있다,

사용 시 조제 후에는 반드시 냉장보관 한다

3.2.P.8.2. 허가 후 안정성시험 계획 및 이행 서약


· 허가 후 수행할 안정성시험 계획서 및 이에 대한 이행 서약 기재.

3.2. P.8.3. 안정성 자료(Stability Data)


· 필요한 경우, 안정성시험에 사용한 기준 및 시험방법, 밸리데이션 자료 제출.

· 기준 및 시험방법에 설정한 전항목을 시험하는 것을 원칙, 시험항목 중

생략된 항목이 있는 경우 그 사유 제출.

·브래케팅디자인 또는 매트릭스디자인을 사용하는 경유 사유 또는 타당성 기재.

·통계분석한 경우, 보고서는 3.2.P.8.3 [안정성 자료]에 기재하고, 요약

또는 결론은 3.2.P.8.1 [안정성 요약과 결론]에 기재.


3.2.P.8.2. 허가 후 안정성시험 계획 및 이행 서약


· 허가 후 수행할 안정성시험 계획서 및 이에 대한 이행 서약 기재.

3.2. P.8.3. 안정성 자료(Stability Data)


· 필요한 경우, 안정성시험에 사용한 기준 및 시험방법, 밸리데이션 자료 제출.

· 기준 및 시험방법에 설정한 전항목을 시험하는 것을 원칙, 시험항목 중

생략된 항목이 있는 경우 그 사유 제출.

·브래케팅디자인 또는 매트릭스디자인을 사용하는 경유 사유 또는 타당성 기재.

·통계분석한 경우, 보고서는 3.2.P.8.3 [안정성 자료]에 기재하고, 요약

또는 결론은 3.2.P.8.1 [안정성 요약과 결론]에 기재.

CTD 제2.3부 작성시 주의사항

CTD 2부. 국제공통기술문서의 자료 요약

2부. 국제공통기술문서의 자료 요약

2.1 목차


2.2 서론




2.3.A 부록


2.4 비임상시험자료 개요 (이하생략)

CTD 2부. 국제공통기술문서의 자료 요약2.3 품질평가자료 요약(Quality Overall Summary, QOS)

· QOS는 제3부에 있는 자료의 범위와 구성에 따라 요약하는 것임.

· QOS는 제3부 또는 CTD의 다른 부분에서 언급되지 않은 정보, 자료 또는

정의는 포함하지 않음.

· QOS는 심사자에게 제3부의 개요를 제공할 수 있도록 각 부분의 정보를

충분히 포함해야 함.

· QOS 작성 시 규정을 따르지 않는 경우 그 타당성을 설명하고, 신청

의약품의 주요사항을 명확히 하여야 함.

· QOS는 다른 부분에 있는 관련 자료를 종합적으로 고려한 중요 사항에

대한 고찰을 포함해야 함(다른 부분 인용 시 인용한 부분의 목차명과

쪽수 기재)

· QOS는 표나 그림을 제외한 본문이 일반적으로 40쪽을 넘지 않아야 함.

2.3 품질평가자료 요약(Quality Overall Summary, QOS)

· QOS는 제3부에 있는 자료의 범위와 구성에 따라 요약하는 것임.

· QOS는 제3부 또는 CTD의 다른 부분에서 언급되지 않은 정보, 자료 또는

정의는 포함하지 않음.

· QOS는 심사자에게 제3부의 개요를 제공할 수 있도록 각 부분의 정보를

충분히 포함해야 함.

· QOS 작성 시 규정을 따르지 않는 경우 그 타당성을 설명하고, 신청

의약품의 주요사항을 명확히 하여야 함.

· QOS는 다른 부분에 있는 관련 자료를 종합적으로 고려한 중요 사항에

대한 고찰을 포함해야 함(다른 부분 인용 시 인용한 부분의 목차명과

쪽수 기재)

· QOS는 표나 그림을 제외한 본문이 일반적으로 40쪽을 넘지 않아야 함.

CTD 품질요약자료[Module 2] 작성 가이드라인

Thank you J

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자료제출의약품과제네릭의약품의 품질심사자료작성방법 … · -유기물,...

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