ENVIRONNEMENT et ENVIRONNEMENT et REPROUCTION:REPROUCTION:

Les causes de l’hypofertilitéLes causes de l’hypofertilité

Docteur SILVIA ALVAREZDocteur SILVIA ALVAREZ

PARISPARIS

REFLEXIONSREFLEXIONSAMP :AMP :

A partir de 1978 indications tubairesA partir de 1978 indications tubaires

Puis à partir de 1990 de plus en plus des Puis à partir de 1990 de plus en plus des indications masculinesindications masculines

Années 2000 Années 2000 masculines,endométrioses…génération masculines,endométrioses…génération 70/8070/80

Dr Silvia Alvarez

2004

RELEXIONSRELEXIONS COMPRENDRE l’influence des «COMPRENDRE l’influence des « facteurs facteurs

toxiquestoxiques » sur  » sur la la fonction ovarienne, la qualité fonction ovarienne, la qualité de l’ovocyte et de l’embryonde l’ovocyte et de l’embryon

Les facteurs toxiquesLes facteurs toxiques sont aussi présents sont aussi présents chez chez l’hommel’homme et ont et ont une incidence sur la qualité du une incidence sur la qualité du sperme et la qualité de l’embryonsperme et la qualité de l’embryon

ACTION de ces facteurs sur la capacité de ACTION de ces facteurs sur la capacité de l’embryon à s’implanter et de l’endomètre à l’embryon à s’implanter et de l’endomètre à l’accueillir : l’accueillir : OPTIMALISER LES RESULTAS en OPTIMALISER LES RESULTAS en AMPAMP

La finalitéLa finalité

AméliorerAméliorer la fécondité naturel du couple la fécondité naturel du couple

OptimaliserOptimaliser les résultats en AMP les résultats en AMP

LES FACTEURS TOXIQUESLES FACTEURS TOXIQUES

INCIDENCE DES FACTEURS INCIDENCE DES FACTEURS TOXIQUESTOXIQUES

Pendant la vie intra-Pendant la vie intra-utérine : Polluantsutérine : Polluants

(PE, tabac)(PE, tabac)

professionprofession

Au cours de la vieAu cours de la vie

Vie intra-utérine

Âge adulteLIFE STYLE

Parents

Actions de toxiquesActions de toxiques

POLLUANTS :POLLUANTS : modifications génétiques sur modifications génétiques sur le développement: chromosomiques, et le développement: chromosomiques, et épigenetiques (Norman, 2007)épigenetiques (Norman, 2007)

Qualité de VieQualité de Vie « Lifestyle » : stress, « Lifestyle » : stress,

Tabac, alcool, poids, qualité de Tabac, alcool, poids, qualité de l’alimentation, médicamentsl’alimentation, médicaments

TOXIQUESTOXIQUES

Deux groupes :Deux groupes :

Toxiques Toxiques comportementauxcomportementaux

Toxiques Toxiques non comportementaux :non comportementaux : environnement, maladies professionnels, environnement, maladies professionnels, médicamentsmédicaments

Les toxiques Les toxiques comportementauxcomportementaux

TROIS grandes catégories :TROIS grandes catégories :

1 - 1 - StimulantsStimulants : tabac, cocaïne, crack; ectasie, : tabac, cocaïne, crack; ectasie, dopants, amphétaminesdopants, amphétamines

2 - 2 - HallucinogènesHallucinogènes : cannabis, colles, LSD : cannabis, colles, LSD

3 - 3 - DépresseursDépresseurs : alcool, tranquillisants, : alcool, tranquillisants, opiacées.opiacées.

Les toxiques non comportementauxLes toxiques non comportementaux

Ethers glycol (EG):Ethers glycol (EG): 1 million de travailleurs1 million de travailleurs mais tout le monde est +/- concerné : lave vitres, mais tout le monde est +/- concerné : lave vitres,

produits cosmétiques, produits d’entretien, produits cosmétiques, produits d’entretien, peintures:peintures:

Conséquences :Conséquences : Effet sur le volume testiculaire, numération, Effet sur le volume testiculaire, numération,

avortement spontanés, effets sur le avortement spontanés, effets sur le développement fœtal : hypospadias, anomalies développement fœtal : hypospadias, anomalies de la face, etc.de la face, etc.

MEDICAMENTSMEDICAMENTS Antihypertenseurs Antihypertenseurs : troubles fécondation?: troubles fécondation? Inhibiteurs calciquesInhibiteurs calciques: éjaculation rétrograde: éjaculation rétrograde Anabolisants Anabolisants : troubles sexualité: troubles sexualité Antidépresseurs tricycliqueAntidépresseurs tricyclique, lithium , lithium Prozac, ZoloftProzac, Zoloft : hyperprolactinemie, trouble éjaculatoire : hyperprolactinemie, trouble éjaculatoire AntibiotiquesAntibiotiques : : Nitrofurantoïne stoppe la Nitrofurantoïne stoppe la

spermatogenèse; tétracycline, érythromycinespermatogenèse; tétracycline, érythromycine CyclosporinesCyclosporines Colchicine et AllopurinolColchicine et Allopurinol, altèrent la fécondance, altèrent la fécondance SulfasalazineSulfasalazine : diminution : diminution Testostérone Testostérone CHIMIOTHERAPIE RADIOTHERAPIECHIMIOTHERAPIE RADIOTHERAPIE Produits anti-chute CHEVEUX : PROPETIAProduits anti-chute CHEVEUX : PROPETIA

Facteurs Facteurs comportementauxcomportementaux

LE TABACLE TABAC

TABAC : 4000 composantsTABAC : 4000 composants

Cotinine -HC -cadmium

Tabac : incidences avant la Tabac : incidences avant la naissancenaissance

Augmentation du risque de cryptorchidie Augmentation du risque de cryptorchidie bilatérale chez la femmes fumeusesbilatérale chez la femmes fumeuses

(>à 10 cig/jour) (>à 10 cig/jour)

Diminution des spermatozoïdes à l’âge Diminution des spermatozoïdes à l’âge adulteadulte

(Journal of Urology 2006; Thorup Cortes (Journal of Urology 2006; Thorup Cortes Petersen)Petersen)

Le tabac chez la femmeLe tabac chez la femme

Femme et tabacFemme et tabac

Augood, meta-analyse sur 12 études:Augood, meta-analyse sur 12 études:

Délai de conception de plus d’un an,Délai de conception de plus d’un an,

« Dose dépendant et la durée »« Dose dépendant et la durée »

(Adolescentes 48% tabac)(Adolescentes 48% tabac)

Fumeuses 2 fois de risque d’être infertiles Fumeuses 2 fois de risque d’être infertiles

RéversibleRéversible en cas d’arrêt (Samet, 2001) en cas d’arrêt (Samet, 2001)

Tabac chez la femmeTabac chez la femme

Diminution de la réserve ovarienne, Diminution de la réserve ovarienne,

du pronostic en AMP: taux AMH inférieure du pronostic en AMP: taux AMH inférieure dans le groupe tabac (Freour, RBM online dans le groupe tabac (Freour, RBM online 2008)2008)

Cycles courts, irréguliers,Cycles courts, irréguliers,

Certain dégrée d’insuffisance ovarienneCertain dégrée d’insuffisance ovarienne

DysménorrhéeDysménorrhée

Dose effet et REVERSIBLE…Dose effet et REVERSIBLE…

Tabac et défaillance ovarienneTabac et défaillance ovarienne

Cotinine, le cadmium le Peroxyde d’oxygène son Cotinine, le cadmium le Peroxyde d’oxygène son retrouvés dans le liquide folliculaireretrouvés dans le liquide folliculaire

Altération de la reprise de la méiose de l’ovocyteAltération de la reprise de la méiose de l’ovocyte HC de la cigarette interaction avec le récepteur HC de la cigarette interaction avec le récepteur

Ahr qui active l’apoptose médiée par Bax Ahr qui active l’apoptose médiée par Bax provoquant une provoquant une ovotoxicité (Matikainen)ovotoxicité (Matikainen)

L’incidence d’insuffisance ovarienne est plus L’incidence d’insuffisance ovarienne est plus élevée (Van Noord)élevée (Van Noord)

TABACTABAC

Chez l’hommeChez l’homme- - L’exposition maternel entraîneL’exposition maternel entraîne : :*une diminution de 20% de nb total de spermatozoïdes*une diminution de 20% de nb total de spermatozoïdes• une diminution du volume de testicules de 1,5 ml une diminution du volume de testicules de 1,5 ml

(Jensen 2004 cohorte 1770 hommes)(Jensen 2004 cohorte 1770 hommes)

Action sur la fonction érectileAction sur la fonction érectileAugmentation de la Fragmentation ADNAugmentation de la Fragmentation ADNAugmentation des anomalies chromosomiques dans les Augmentation des anomalies chromosomiques dans les

spermatozoïdesspermatozoïdes

AMP ET TABACAMP ET TABAC

Tabagisme chez l homme et la femme:Tabagisme chez l homme et la femme:Diminue de plus de 40% les chances en Diminue de plus de 40% les chances en

AMPAMPTaux d’échec en ICSI 3 fois plus élevé Taux d’échec en ICSI 3 fois plus élevé

chez les fumeurs (Zitsmann, 2003; chez les fumeurs (Zitsmann, 2003; Berthiller 2005)Berthiller 2005)

AMP et TabacAMP et Tabac

En FIV/ICSIEn FIV/ICSI le risque de ne pas aboutir à le risque de ne pas aboutir à une grossesse est 4 fois plus élevé chez une grossesse est 4 fois plus élevé chez les fumeurs de plus de 5 ans (Augood)les fumeurs de plus de 5 ans (Augood)

La réversibilité ne pas démontré…La réversibilité ne pas démontré…Mais l’arrêt est ESSENTIEL pour stopper Mais l’arrêt est ESSENTIEL pour stopper

le processus négatif sur la fonction le processus négatif sur la fonction ovarienne!ovarienne!

AMP et TABAC : AMP et TABAC : stimulationstimulation Taux d’estradiol : moindreTaux d’estradiol : moindre Nb d ovocytes diminuésNb d ovocytes diminués Nb d’embryons obtenusNb d’embryons obtenusMOINS ELEVESMOINS ELEVES Par rapport au non fumeuses et aux non fumeuses et Par rapport au non fumeuses et aux non fumeuses et

aux fumeuses aux fumeuses Effet délétère des produits du tabac( HC, goudron) sur la Effet délétère des produits du tabac( HC, goudron) sur la

fonction ovarienne et la stimulationfonction ovarienne et la stimulation Augmentation de l’épaisseur de la ZP (Hatching?)Augmentation de l’épaisseur de la ZP (Hatching?)

(Klonoff-Cohen 2006)(Klonoff-Cohen 2006)

CannabisCannabis

Diminution du volume et nombre de spzDiminution du volume et nombre de spz Morphologie et mobilité idemMorphologie et mobilité idem Hyperactivité de spz : diminution de la capacité Hyperactivité de spz : diminution de la capacité

de fécondancede fécondance

(Etude Burkman, 2002 ASRM, 22 hommes fumant (Etude Burkman, 2002 ASRM, 22 hommes fumant 4 fois/semaine depuis 5 ans)4 fois/semaine depuis 5 ans)

A différence du tabac, A différence du tabac, le cannabis a une le cannabis a une élimination élimination très lentetrès lente et les effets délétères sont et les effets délétères sont plus importantsplus importants

ALCOOLALCOOL

La frontière est difficile à déterminer :La frontière est difficile à déterminer :

1à 3 verres/jour acceptable1à 3 verres/jour acceptable

Seuil de risque : 30 gr/jour = 3 verresSeuil de risque : 30 gr/jour = 3 verres

Marqueurs Marqueurs : GGT (60%) : GGT (60%) Hypertriglycéridémie Hypertriglycéridémie

ALCOOLALCOOL

Les connaissances sont moins claires que Les connaissances sont moins claires que pour les autres facteurs : pour les autres facteurs : tabac et cannabistabac et cannabis

ALCOOL ALCOOL ::Chez l’hommeChez l’homme: > 180 ml de brandy : > 180 ml de brandy

augmentation de FSH, LH, E2 et augmentation de FSH, LH, E2 et diminution Testostérone, altération diminution Testostérone, altération spermogrammespermogramme

Chez la femmeChez la femme : diminution du délai de : diminution du délai de conception avec consommation modérée conception avec consommation modérée de vin > de 2 verresde vin > de 2 verres

Les toxiques NON Les toxiques NON comportementauxcomportementaux

DES (1950-1977)DES (1950-1977)

Ches les filles, FCS, malformationsChes les filles, FCS, malformations

Chez les garçons, hypospadias (Klip, Chez les garçons, hypospadias (Klip, 2002)2002)

Effets trans-générationnels…Effets trans-générationnels…

POLLUANTSPOLLUANTS

Polluants : Perturbateurs Polluants : Perturbateurs Endocriniens chez la femme Endocriniens chez la femme

enceinteenceinteNotre santé est déterminée en grande partie Notre santé est déterminée en grande partie

dans notre vie intra-utérinedans notre vie intra-utérineNous avons TOUS 300 à 500 produits de Nous avons TOUS 300 à 500 produits de

synthèse chimiques qui n’existaient pas il y a synthèse chimiques qui n’existaient pas il y a seulement 50 ans…!seulement 50 ans…!

Les polluant chimiques, Les polluant chimiques, perturbateurs endocriniens (PE)perturbateurs endocriniens (PE)

Agents non biodégradables qu interfèrent Agents non biodégradables qu interfèrent sur le système endocrinien en raison de sur le système endocrinien en raison de de la tendance estrogéno-mimetique de de la tendance estrogéno-mimetique de nos hormonesnos hormones

Leur activité androgénique leur permet de Leur activité androgénique leur permet de s’opposer aux hormones mâless’opposer aux hormones mâles

PolluantsPolluants

Insecticide Chlordécone CD : diminue la Insecticide Chlordécone CD : diminue la fertilité masculinefertilité masculine

DioxinesDioxinesPBCPBCFuranesFuranesAutres pesticidesAutres pesticides

Sont de substances liposolublesSont de substances liposolubles et et une longue durée de vie : elles une longue durée de vie : elles

s’accumulent dans le tissu adipeux, s’accumulent dans le tissu adipeux, au fil du temps et passent à la au fil du temps et passent à la

génération suivante génération suivante par le placenta par le placenta et l’allaitement (Shen, 2007, 2008)et l’allaitement (Shen, 2007, 2008)

Les insecticides…Les insecticides…

DDT et autres organochlorés, se concentrent dans DDT et autres organochlorés, se concentrent dans le lait maternel et placenta:le lait maternel et placenta:

Origine de malformations urogénitales: Origine de malformations urogénitales: cryptorchidie et hypospadiascryptorchidie et hypospadias

Il est difficile de dire si c est une pollution intra-Il est difficile de dire si c est une pollution intra-utérine ou celles du laitutérine ou celles du lait

La contamination intra-utérine est plus La contamination intra-utérine est plus préoccupante car plus précoce que le laitpréoccupante car plus précoce que le lait

LESLES DIOXINESDIOXINES

Les dioxinesLes dioxines

La plus toxique La plus toxique TCDDTCDDDioxine se lie au récepteur AhRDioxine se lie au récepteur AhRPénètre les défenses du noyau Pénètre les défenses du noyau

AGISSENT comme une hormoneAGISSENT comme une hormoneL’endométriose : dérèglement endocrinien L’endométriose : dérèglement endocrinien

et immunitaire et immunitaire

Polluants et endométriosePolluants et endométriose

Exposition aux TCDD, PCB et Exposition aux TCDD, PCB et endométriose chez le singe (Rier, Yang, endométriose chez le singe (Rier, Yang, Campbell)Campbell)

Les catastrophes Les catastrophes environnementales(Yusho, Seveso): environnementales(Yusho, Seveso): dioxine, PCB, TCDD; n’ont pas confirmé, dioxine, PCB, TCDD; n’ont pas confirmé, mais…mais…

Les cas témoinsLes cas témoins

Dioxines et endométrioseDioxines et endométriose Dioxine altère la signalisation cellulaireDioxine altère la signalisation cellulaire En particulier les gènes CYP 1A1, 1A2 et 1B1En particulier les gènes CYP 1A1, 1A2 et 1B1 Les effets toxiques passent par induction des Les effets toxiques passent par induction des

cytochromes P450 après activation du récepteurcytochromes P450 après activation du récepteur Il existe un polymorphisme dans les capacités de Il existe un polymorphisme dans les capacités de

réponse à la dioxineréponse à la dioxine Des preuves concrètes suggèrent que les Des preuves concrètes suggèrent que les

contaminations environnementales pourraient jour un contaminations environnementales pourraient jour un rôle dans la pathogenèse de l’endométriose. rôle dans la pathogenèse de l’endométriose.

Le polymorphisme pourrait moduler l’impact des Le polymorphisme pourrait moduler l’impact des contaminants et expliquer les susceptibilités contaminants et expliquer les susceptibilités individuelles!individuelles!

Comment agir dans la prise en Comment agir dans la prise en charge en AMP?charge en AMP?

STRATEGIESTRATEGIE

Polluants Vie anténatale

Polluants âge adulte

STRESS au travail Alimentation

Surpoids

Faible poids?

Médicaments

Alcool

TABACCANABIS

CAFE

ActionsActions

RepérerRepérer les facteurs toxiques: fiche les facteurs toxiques: fiche couple, remplissage avant la consultationcouple, remplissage avant la consultation

Prendre en charge les mesuresPrendre en charge les mesures::- Sevrage tabagique du coupleSevrage tabagique du couple- Diminution de consommation alcoolDiminution de consommation alcool- Rééducation alimentaireRééducation alimentaire- Considérer les facteurs de stress avec le Considérer les facteurs de stress avec le

couple: travail,angoisse de l’infertilitécouple: travail,angoisse de l’infertilité

FICHE COUPLEFICHE COUPLE FemmeFemme ProfessionProfession Poids Taille BMIPoids Taille BMI Tabac Alcool Cannabis Tabac Alcool Cannabis

Médicaments CaféMédicaments Café ATCD familiauxATCD familiaux Stress au travailStress au travail Durée des cyclesDurée des cycles Habitudes alimentairesHabitudes alimentaires SportSport Atcd des troubles alimentaires Atcd des troubles alimentaires

événements dans événements dans l’adolescencel’adolescenceSommeilSommeil

Rapports Sexuels du coupleRapports Sexuels du couple

HommeHomme ProfessionProfession PoidsPoids Taille BMITaille BMI Tabac Alcool Médicaments Tabac Alcool Médicaments

CaféCafé ATCD familiauxATCD familiaux Stress au travailStress au travail Habitudes alimentairesHabitudes alimentaires sportsport AdolescenceAdolescence SommeilSommeil

Fiche coupleFiche coupleEVALUATIONEVALUATION

Depuis 2007Depuis 2007 350 fiches350 fiches

Tabac : 55% femmes 60% hommesTabac : 55% femmes 60% hommes Cannabis 30% femmes 40% hommesCannabis 30% femmes 40% hommes Médicaments antichute cheveux 30% hommesMédicaments antichute cheveux 30% hommes Troubles du sommeil femme 20%Troubles du sommeil femme 20% Troubles du sommeil homme 30%Troubles du sommeil homme 30% Antidépresseurs 30% femmes 15% hommesAntidépresseurs 30% femmes 15% hommes 1/3 de grossesses spontanées en un an après prise en 1/3 de grossesses spontanées en un an après prise en

chargecharge

EVOLUTION DES RESULTASEVOLUTION DES RESULTAS

20052005 20062006 20072007

29% Ponction29% Ponction

31% transfert31% transfert

n 120n 120

33% Ponction33% Ponction

35% Transfert35% Transfert

n 119n 119

48%48%

52%52%

n 145n 145

Taux FCS 20%Taux FCS 20% 15%15% 12%12%

Série personnelle AMP EYLAU MUETTE

Avant stimulation ovarienneAvant stimulation ovarienne Bilan de la réserve ovarienne:Bilan de la réserve ovarienne: échographique et échographique et

biologique en début du cyclebiologique en début du cycle Préparation à la stimulations: antioxydants, Préparation à la stimulations: antioxydants,

DHEA?, Mélatonine?DHEA?, Mélatonine?

Rééducation alimentaire : Diminution de 15% du Rééducation alimentaire : Diminution de 15% du poids au moins chez OPK, rééquilibrer poids au moins chez OPK, rééquilibrer l’alimentation chez les patientes à BMI < à 20l’alimentation chez les patientes à BMI < à 20

Enfin adapter la stimulation au profil Enfin adapter la stimulation au profil phénotypique et biologiquephénotypique et biologique

CONCLUSIONSCONCLUSIONS La connaissance de La connaissance de «facteurs perturbateurs«facteurs perturbateurs

endocriniens »endocriniens » associés aux facteurs liés à la qualité de associés aux facteurs liés à la qualité de vie vie

Nécessitent une Nécessitent une prise en charge PRECOCEprise en charge PRECOCE

Le repérage des facteurs diminuant la fécondité Le repérage des facteurs diminuant la fécondité permettront d’améliorer la fécondité naturel et optimiser permettront d’améliorer la fécondité naturel et optimiser les résultats en AMPles résultats en AMP

La notion de PREVENTIONLa notion de PREVENTION : Pré-conceptionnel, : Pré-conceptionnel, grossesse, adolescence et âge adulte pourrait participer grossesse, adolescence et âge adulte pourrait participer à améliorer la fécondité de futures générations…à améliorer la fécondité de futures générations…