enfermedad tromboembólica venosa y patología médica

Número 8 - 2019

RevisiónEnfermedad tromboembólica venosa y patología médica crónica: ¿causalidad o casualidad?

Dr. Antoni Riera-Mestre Dr. Javier Trujillo Santos

©Sanofi y los autores

Edita: Esmon Publicidad, S.A.

Balmes 209, 3o 2a. 08006 Barcelona

[email protected]

ISBN: 978-84-17394-37-0

DL 10508-2017

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Thrombosis Medicine no es responsable de las opiniones o juicios de valor expresados por los autores en esta monografía.

Dr. Antoni Riera-Mestre

Especialista en Medicina Interna, doctor en Medicina por la Universitat de Barce-lona y Máster en Gestión Sanitaria por la UIC-Barcelona. Ejerce su actividad asisten-cial como Jefe de Sección de Medicina Interna del Hospital Universitari de Bellvitge (Barcelona), formando parte de la Unidad de ETV y de la Unidad de la Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria. Es miembro activo del Grupo de Tromboembolismo de la Sociedad Espanola de Medicina Interna (SEMI) y del Registro RIETE, y actualmente es Coordinador del Grupo de Trabajo de Enfermedades Minoritarias de la SEMI. Ha participado como investigador principal de un Fondo de Investigación Sanitaria (FIS) 2018-2021 y en varios ensayos clínicos. Ha publicado más de 100 artículos indexados en PubMed, capítulos de libros, monografías, comunicaciones y ponencias invitadas a congresos. Es profesor asociado en la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universitat de Barcelona, donde ha dirigido diversos trabajos de fin de grado y formado parte de diversos tribunales de valoración de tesis doctorales. Actualmente dirige otras dos tesis doctorales.

Dr. Javier Trujillo Santos

Licenciado y doctor en Medicina, especialista en Medicina Interna. Ejerce su acti-vidad profesional asistencial en el Servicio de Medicina Interna del Hospital General Universitario Santa Lucía (Cartagena, Murcia) en el que forma parte de la Unidad de Tromboembolismo. Es miembro activo del registro RIETE y del Grupo de Tromboembo-lismo de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI). La actividad investigadora la ha desarrollado principalmente en el campo de la enfermedad tromboembólica venosa y la anticoagulación. Ha participado como investigador principal en varios ensayos clínicos internacionales así como ha obtenido varias becas de investigación relacionadas con el tema. Ha publicado más de 100 artículos indexados en PubMed, capítulos de libros, monografías, guías clínicas, comunicaciones y ponencias invita-das a congresos y reuniones. Forma parte del personal docente e investigador de la Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM) y es profesor en los grados de Medicina y Odontología, así como en algunos Másteres Universitarios relacionados, habiendo dirigido varias tesis doctorales (fundamentalmente relacionadas con el tromboembolismo venoso), trabajos de fin de grado y de fin de Máster y ha formado parte de tribunales de valoración de tesis y de dichos trabajos. Actualmente es miem-bro de la Junta Directiva de la Sociedad Murciana de Medicina Interna (SOMIMUR) en calidad de vicepresidente.

mailto:[email protected]

Monografías coordinadas por:

Dr. Antoni Riera-Mestre Unidad Funcional de ETV. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitari de Bellvitge - IDIBELL. Facultad de Medicina. Universitat de Barcelona.

Dr. Javier Trujillo Santos Unidad de Tromboembolismo. Servicio de Medicina Interna. Hospital General Universitario Santa Lucía (Cartagena, Murcia). Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM).

Introducción ..................................................................................................................... 5

Enfermedad tromboembólica venosa y esclerosis múltiple .................... 5

Enfermedad tromboembólica venosa y enfermedad

inflamatoria intestinal .................................................................................................7

Enfermedad tromboembólica venosa y enfermedad de Behçet ............ 8

Enfermedad tromboembólica venosa y vasculitis ...................................... 10

Enfermedad tromboembólica venosa y esclerosis sistémica

o esclerodermia .............................................................................................................13

Puntos clave/conclusiones .......................................................................................15

Bibliografía ...................................................................................................................... 16

Revisión

Enfermedad tromboembólica venosa y patología médica crónica: ¿causalidad o casualidad?Dr. Antoni Riera-Mestre Dr. Javier Trujillo Santos

Índice

Número 8 - 2019

Revisión

4 Thrombosis Medicine

Enfermedad tromboembólica venosa y patología médica crónica: ¿causalidad o casualidad?

Resumen

Se ha demostrado un aumento del riesgo de enfermedad tromboembó-lica venosa (ETV) en algunas enfermedades crónicas inflamatorias que cursan con brotes. Entre estas enfermedades destacan la esclerosis múl-tiple, la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad de Behçet, las vasculitis y la esclerodermia. Sus brotes agudos representan un factor de riesgo para la ETV, y por ello debe considerarse la tromboprofilaxis durante el ingreso hospitalario. Aunque no existen recomendaciones sólidas al respecto, el tratamiento de un episodio agudo de ETV aso-ciado a un brote de una de estas enfermedades debería realizarse con el mismo esquema de anticoagulación estándar. Suelen considerarse estos episodios de ETV como provocados, y el tratamiento anticoagu-lante se limita a 3 meses, más que como debidos a un factor de riesgo permanente, que exigiría un tratamiento anticoagulante indefinido. En la enfermedad de Behçet, el tratamiento inmunosupresor forma parte del esquema terapéutico.

Dr. Antoni Riera-Mestre1, Dr. Javier Trujillo Santos2 1Unidad Funcional de ETV, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitari de Bellvitge – IDIBELL, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universitat de Barcelona, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona.2Unidad de Tromboembolismo, Servicio de Medicina Interna, Hospital General Universitario Santa Lucía, Cartagena, Murcia; Universidad Católica San Antonio de Murcia, Guadalupe, Murcia.

Correspondencia: Javier Trujillo Santos E-mail: [email protected]

mailto:[email protected]


5Thrombosis Medicine

Tabla 1. Factores de riesgo de enfermedad tromboem-bólica venosa7.

Introducción

La enfermedad tromboembólica venosa (ETV), con la trombosis venosa profunda (TVP) y la tromboembolia pulmonar (TEP) como sus principales manifestaciones, representa la tercera causa de enfermedad vascular, tras el síndrome coronario agudo y el accidente cere-brovascular agudo1. La incidencia de ETV en Europa se estima entre 104 y 183 casos por 100.000 personas-ano, y aumenta con la edad, tanto en hombres como en mujeres2-4. Además, dicha incidencia se encuentra en ascenso debido a la mayor prevalencia de los factores de riesgo asociados a su desarrollo (obesidad, cáncer, procedimientos quirúrgicos mayores) y a la mejora de las técnicas diagnósticas, capaces de detectar cargas trombóticas cada vez menores, sobre todo en los casos de TEP2. Entre las causas de ETV cabe destacar el cáncer activo (que supone aproximadamente un 20% del total de los episodios de ETV), la inmovilización prolongada y la cirugía mayor recientes (que suponen alrededor de un 15% de los casos de ETV)5,6. En la Tabla 1 se detalla una lista de los diferentes factores de riesgo, tanto persistentes como transitorios, de la ETV provocada7.

Por todo ello, la prevención y el tratamiento de la ETV adquieren una gran importancia. En este sentido, existen diferentes escalas que ayudan a seleccionar pacientes de alto riesgo para ETV y por tanto tributa-rios de recibir heparina de bajo peso molecular como tromboprofilaxis primaria (Tabla 2)8-11. Sin embargo, en algunos escenarios aún existen puntos de mejora. Sin lugar a duda, uno de ellos es la relación entre la ETV y las enfermedades crónicas, como las enfermedad autoin-munes sistémicas y las vasculitis, la esclerosis múltiple y la enfermedad inflamatoria intestinal. La asociación de ETV es controvertida en algunas de estas enferme-dades, especialmente respecto a si dicho desarrollo se debe a la propia enfermedad en sí o a su comorbilidad y contexto. El objetivo de esta monografía es revisar la evidencia del riesgo y la presencia de ETV asociada con estas enfermedades.

Enfermedad tromboembólica venosa y esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune neurodegenerativa progresiva que causa

Factores epidemiológicos

− Edad avanzada

− Elevado índice de masa corporal u obesidad

− Grupo sanguíneo no O

− Antecedentes familiares o personales de tromboembolia venosa

Factores de riesgo mayores

− Cáncer activo

− Inmovilización reciente prolongada (≥3 días) por enfermedad médica aguda

− Cirugía mayor reciente

− Fractura de fémur o artroplastia de cadera y rodilla

− Embarazo

− Puerperio

− Tratamiento estrogénico

− Viaje prolongado en avión (>4-6 horas)

− Síndrome antifosfolípido

− Implantación de marcapasos o de catéter venoso central

Otros factores de riesgo

− Varices en los miembros inferiores

− Tromboflebitis superficial

− Insuficiencia cardiaca

− Paresia o parálisis de miembros inferiores

− Enfermedad autoinmunitaria o inflamatoria sistémica (síndrome de Behçet, enfermedad inflamatoria intestinal)

− Hemopatías: trombocitopenia inducida por heparina, síndromes mieloproliferativos, hemoglobinuria paroxística nocturna

− Trombofilias hereditarias: factor V Leiden, mutación G20210A de la protrombina, déficits de proteínas S y C y de antitrombina

Posibles factores de riesgo no relacionados

− Diabetes mellitus

− Hiperlipidemia

− Infarto agudo de miocardio

− Broncopatía crónica

− Insuficiencia renal

− Tabaquismo

Antoni Riera-Mestre, Javier Trujillo Santos


una pérdida gradual de la movilidad. Su curso inicial se caracteriza típicamente por exacerbaciones seguidas de remisiones (EM recurrente-remitente), pero en 15 años en torno a un 25% de los pacientes con EM requieren silla de ruedas12. La EM implica además un coste eco-nómico elevado, tanto por la propia enfermedad como por sus secuelas y complicaciones13,14.

Debido a esta pérdida gradual de la movilidad, la EM puede ser una enfermedad asociada con la ETV15.

Sin embargo, aunque la EM se caracteriza por una in-flamación cerebral local, la interrupción de la barrera hematoencefálica y unos valores elevados de micropartí-culas endoteliales durante las recaídas pueden provocar la activación de las vías de la coagulación16-18.

En los pacientes con EM grave, la inmovilización puede ser un factor importante que conduce a un mayor riesgo de ETV. A pesar de ello, hace anos se planteaba que los pacientes con EM podían tener un riesgo me-

Tabla 2. Escalas de predicción del riesgo de enfermedad tromboembólica venosa en el paciente médico8-11.

Pacientes de bajo riesgo (0-3 puntos) → ETV sintomática a los 90 días sin tromboprofilaxis: 0,3%.

Pacientes de alto riesgo (≥4 puntos) → ETV sintomática a los 90 días sin tromboprofilaxis: 11%.

Incidencia de sangrado mayor o no mayor clínicamente relevante: 1,6%.

Pacientes de bajo riesgo (0-1 puntos) → ETV sintomática a los 90 días sin tromboprofilaxis: 0,5%.

Pacientes de moderado riesgo (2-3 puntos) → ETV sintomática a los 90 días sin tromboprofilaxis: 1,5%.

Pacientes de alto riesgo (≥4 puntos) → ETV sintomática a los 90 días sin tromboprofilaxis: 5,7%.

Pacientes de alto riesgo (≥3 puntos) → indicación de tromboprofilaxis.

ETV: enfermedad tromboembólica venosa; IMC: índice de masa corporal; UCC: unidad de cuidados críticos; UCI: unidad de cuidados intensivos. aAdaptada de Barbar et al.8 bAdaptada de Spyropoulos et al.9 cAdaptada de Nendaz et al.10

Escala IMPROVEb

ETV previa 3 puntosTrombofilia conocida 2 puntosParálisis de miembros inferiores 2 puntosCáncer activo 2 puntosInmovilización ≥7 días 1 puntoIngreso en UCI o UCC 1 puntoEdad >60 años 1 punto

Escala de Paduaa

Movilidad reducida 3 puntosCáncer activo 3 puntosETV previa (excluyendo trombosis 3 puntos venosa superficial) Trombofilia conocida 3 puntosCirugía o traumatismo reciente (<1 mes) 2 puntosEdad >70 años 1 puntoInsuficiencia cardiaca o respiratoria 1 puntoInfarto agudo de miocardio o ictus 1 punto cerebral isquémico Tratamiento hormonal sustitutivo o 1 punto contraceptivo Obesidad (IMC >30 kg/m2) 1 puntoInfección aguda o enfermedad reumatológica 1 punto

Escala de Genevac

Insuficiencia cardiaca 2 puntosInsuficiencia respiratoria 2 puntosIctus reciente 2 puntosInfarto agudo de miocardio reciente 2 puntosInfección aguda 2 puntosEnfermedad reumatológica agudizada 2 puntosCáncer 2 puntosSíndrome mieloproliferativo 2 puntosSíndrome nefrótico 2 puntosETV previa 2 puntosTrombofilia conocida 2 puntosInmovilización (caminar <30 min, ≥3 días) 1 puntoViaje reciente (de >6 horas) 1 puntoEdad >60 años 1 puntoObesidad (IMC >30 kg/m2) 1 puntoInsuficiencia venosa crónica 1 puntoEmbarazo 1 puntoTratamiento hormonal contraceptivo 1 puntoDeshidratación 1 punto



Ante un episodio de ETV suele limitarse la anticoagulación

a 3 meses, más que considerar la EM como un factor de riesgo

permanente

nor de desarrollar ETV19. Se propuso la hipótesis de un posible efecto protector de los espasmos musculares, un síntoma común en la EM, que podría contribuir a un vaciado más efectivo de las venas de los miembros inferiores20,21. En contraste, en diferentes estudios se en-cuentra un riesgo de dos a tres veces mayor en cuanto a la tasa de incidencia de ETV asociada con la EM22-24. De hecho, la espasticidad muscular suele causar difi-cultad para caminar, un mayor grado de discapacidad e inmovilización20,21. En consecuencia, la espasticidad puede aumentar la inmovilidad del paciente, que es un factor de riesgo bien conocido para la ETV (Tabla 1), al causar estasis venosa, con la hipoxia resultante y la activación de las vías de la coagulación15.

Un estudio realizado en el Reino Unido utilizando bases de datos nacionales de pacientes, durante los anos 1987 y 2009, analizó la relación entre ETV y EM25. El estudio, con 5.566 pacientes con EM y 33.370 con-troles, concluyó que la EM se asociaba con un riesgo 2,6 veces mayor de presentar ETV (hazard ratio [HR]: 2,56; intervalo de confianza del 95% [IC95%]: 2,06-3,20), sin diferencias en cuanto a TVP o TEP. Dentro de la cohorte de pacientes con EM, el riesgo de ETV aumentó en aquellos con un historial reciente de espasticidad (HR: 2,59; IC95%: 1,72-3,91) o de discapacidad (HR: 2,04; IC95%: 1,26-3,31), o que recientemente habían recibi-do corticosteroides en dosis altas (HR: 2,27; IC95%: 1,20-4,31), en comparación con los pacientes con EM sin estos factores de riesgo. Los factores de riesgo de ETV bien conocidos (Tabla 1) también se asociaron con un mayor riesgo de ETV en los pacientes con EM, como el sexo masculino, los antecedentes de ETV, las varices en los miembros inferiores, el traumatismo mayor en los 6 meses previos o el índice de masa corporal >30 kg/m2. Aunque en este estudio no se encontró un mayor riesgo de ETV en el primer ano del diagnóstico de la EM, otros estudios sí lo han detectado22,23.

Hay varias explicaciones para el aumento del riesgo de ETV en los pacientes con EM. Se ha postulado que las enfermedades autoinmunes en general causan un estado de hipercoagulabilidad debido a los procesos inflamatorios22. Algunos estudios han reportado altera-ciones en la coagulación y en el estado bioquímico en los pacientes con EM17,26. Y, por otro lado, los tratamientos utilizados en la EM también pueden ser una causa. Es de destacar que las exacerbaciones agudas de las enfer-medades autoinmunes a menudo se tratan con corti-

costeroides, que a su vez se han asociado con un mayor riesgo de ETV25,27,28. En un estudio con sujetos sanos, 15 recibieron prednisona y 16 placebo, y después de 10 días de tratamiento, la trombina, el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 y el factor de Von Willebrand estaban elevados en el grupo que recibió prednisona oral en comparación con el grupo que recibió placebo29. Sin embargo, el efecto directo de los corticosteroides sobre la coagulación sigue siendo controvertido30. Los antiinflamatorios no esteroideos, utilizados por los pa-cientes con EM y dolores musculares, también se han asociado con un mayor riesgo de ETV31,32.

A pesar de este riesgo aumentado de ETV en los pacientes con EM, no existen recomendaciones sólidas respecto a la duración del tratamiento antitrombótico. Aunque se trate de una enfermedad crónica que puede cursar con brotes, la tendencia es a considerar el epi-sodio de ETV como secundario al propio brote agudo o a la inmovilización. Por lo tanto, ante un episodio de ETV suele limitarse el tratamiento anticoagulante a 3 meses, más que considerar la EM como un factor de riesgo permanente, que exigiría un tratamiento anti-coagulante indefinido33.

Enfermedad tromboembólica venosa y enfermedad inflamatoria intestinal

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que in-cluye la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU), se caracteriza por una inflamación crónica y se acompana de un estado de hipercoagulación34. De hecho, los pacientes con EII tienen un mayor riesgo de com-



La afectación vascular en la EB conlleva una

inflamación perivascular que afecta la pared de los vasos, causando malformaciones y

fenómenos trombóticos

plicaciones trombóticas que la población general, que se ha cifrado en tres a ocho veces mayor35-38. A pesar de ello, la patogenia de la ETV asociada a la EII es compli-cada y no se conoce por completo. Se han involucrado diferentes factores, entre los que destacan34-37:• Aumento de la agregación plaquetaria.• Aumento del fibrinógeno y de otros factores de la

coagulación.• Disminución de la fibrinólisis.• Disfunción endotelial producida por el propio es-

tado inflamatorio.• Activación de la coagulación e inhibición de la

proteína C y de la antitrombina III mediadas por el factor de necrosis tumoral alfa.Estas complicaciones trombóticas asociadas, tanto

venosas como arteriales, suponen graves manifestacio-nes extraintestinales que complican el curso de la EII y pueden conducir a unas significativas morbilidad y mortalidad37. Un estudio basado en autopsias encontró una elevada incidencia de ETV, del 39%, en los pacientes con CU, traduciendo que la mayoría de los episodios tromboembólicos no fueron clínicamente manifiestos o no se diagnosticaron. Este dato es importante, pues las complicaciones tromboembólicas fueron la tercera causa de muerte (10%) en esos pacientes39.

Además de la TVP y la TEP, la EII también se ha relacionado con eventos de ETV en otras localizacio-nes. Así, en una cohorte suiza de pacientes con EII se evaluaron retrospectivamente las tomografías compu-tarizadas abdominales en fase portal para determinar la prevalencia de trombosis venosa mesentérica (TVM) y correlacionar su presencia con signos y con com-plicaciones radiológicas relacionadas con la EII40. Se incluyeron 160 pacientes con EII (89 mujeres), de ellos

121 con EC y 39 con CU, con una edad media de 27 y 32 anos, respectivamente. Se detectó TVM en 43 (26,8%) pacientes: uno con TVM aguda, 38 con TVM crónica y cuatro con ambas. La prevalencia de TVM fue similar entre los pacientes con EC (35/121; 28,9%) y CU (8/39; 20,5%). Sin embargo, la ubicación de la trombosis re-sultó estadísticamente diferente entre la EC y la UC, pues afectó con más frecuencia a las venas yeyunales e ileales en la EC y a las venas rectocólicas en la CU. La TVM en los pacientes con EC se asoció de manera esta-dísticamente significativa a engrosamiento de la pared intestinal, hipertrofia de la grasa mesentérica, ascitis, adenopatías mesentéricas, estenosis intestinal y cirugía relacionada con la EC (para la CU no pudo calcularse por el escaso número de pacientes)40.

Aunque no existen recomendaciones sólidas al respecto, el tratamiento de un episodio agudo de ETV asociado a un brote de EII debería realizarse con el mismo esquema de anticoagulación estándar que en los pacientes sin EII33. Sin embargo, algunos brotes de EII pueden presentar complicaciones que obliguen a modificar este tratamiento; por ejemplo, la presencia de rectorragias o de perforación intestinal u otras com-plicaciones quirúrgicas. En estas situaciones concretas en las que exista un sangrado activo o sea necesaria la cirugía, cuando la anticoagulación está contraindicada, debería valorarse la colocación de un filtro de vena cava inferior33,41. Por otro lado, en un paciente con EII rebelde al tratamiento y con múltiples brotes, que además presentara otros factores de riesgo para ETV y con un bajo riesgo hemorrágico, podría considerarse el tratamiento indefinido.

Enfermedad tromboembólica venosa y enfermedad de Behçet

La enfermedad o síndrome de Behçet (EB) se caracte-riza por aftas orales recurrentes y otras manifestaciones sistémicas características, entre las que se incluyen las aftas genitales, la enfermedad ocular (uveítis, neuritis óptica) y las lesiones cutáneas (eritema nodoso, pseu-dofoliculitis), neurológicas (que pueden afectar tanto al sistema nervioso central como al periférico), gastroin-testinales (dolor abdominal, diarreas), articulares (ar-tritis no erosivas de grandes y medianas articulaciones) y vasculares (tanto arteriales como venosas). Su área



geográfica de mayor afectación es fundamentalmente desde el Mediterráneo hasta el Este asiático, con una mayor incidencia en jóvenes adultos (20-40 anos de edad), y aunque afecta por igual a ambos sexos, en general es más grave en los varones42,43.

La ausencia de una prueba diagnóstica inequívoca para aseverar que un paciente tiene EB y las múltiples manifestaciones clínicas que puede tener la enfermedad complican su diagnóstico. Por ello, se han definido unos criterios que, si bien tienen ciertas carencias desde el punto de vista diagnóstico, han permitido clasificar a los pacientes con vistas a su comparación en los estudios clínicos. Los criterios diagnósticos “clásicos” son los descritos en 1990 por el International Study Group (ISG), que exigen el cumplimiento de presentar aftas orales recurrentes y al menos dos de los otros criterios42. Re-cientemente se han descrito unos nuevos criterios diag-nósticos (ICBD, International Criteria for Behçet’s Disease) que mejoran la sensibilidad diagnóstica manteniendo una adecuada especificidad, y que consideran que el paciente tiene EB cuando obtiene al menos 4 puntos en la escala de valoración43. Ambas clasificaciones se muestran en la Tabla 3.

La patogenia de la EB es compleja, pero parece ra-dicar en una vasculitis que tiene la particularidad de afectar a los vasos independientemente de su tamaño (afecta tanto a los de gran calibre como a los de pequeño y mediano calibre), y además tanto al árbol venoso como al arterial44. La afectación vascular en la EB conlleva sobretodo una inflamación perivascular que también afecta a la pared de los vasos y provoca malformaciones o fenómenos trombóticos, o ambas complicaciones. Este dato patogénico es de suma importancia y plantea la importancia del tratamiento inmunosupresor en la afectación vascular en la EB45.

La afectación arterial en la EB provoca la formación de estenosis, hemorragias y aneurismas, con la aparición de trombos de forma secundaria. Las arterias con más frecuencia afectadas son las carótidas, las pulmonares, la aorta y las de los miembros inferiores (ilíacas, femo-rales y poplíteas). La afectación venosa es más habitual que la arterial, y se ha descrito que los pacientes con EB tienen hasta 14 veces más riesgo de desarrollar una trombosis venosa que los sujetos de la población general de la misma edad y el mismo sexo46. Pueden ocurrir en diferentes venas, pero son más características las trom-bosis de los senos venosos cerebrales, la producción

de un síndrome de Budd-Chiari y la trombosis venosa (tanto profunda como superficial). Se ha identificado que los pacientes con afectación ocular o con signo de la patergia tienen una mayor frecuencia de afectación trombótica venosa, y se ha descrito que la trombosis venosa superficial afecta a uno de cada dos pacientes con EB y la TVP lo hace a uno de cada tres47.

La patogenia de la ETV en la EB se cree que está más relacionada con la lesión perivascular y endotelial

Tabla 3. Criterios diagnósticos del síndrome de Behçet42,43.

Se requiere el cumplimiento de padecer aftas orales recurrentes y al menos dos de los otros criterios.

International Study Group (ISG)42

Criterio Descripción

Aftas orales recurrentes

Observadas por un médico o paciente, con al menos 3 episodios en 12 meses

Con, al menos, dos de los siguientes

Aftas genitales recurrentes

Observadas por un médico o paciente

Lesiones oculares Uveítis anterior o posterior, o vasculitis retiniana documentadas por un oftalmólogo

Lesiones cutáneas Lesiones similares al eritema nodoso (observadas por un médico o paciente), lesiones cutáneas papulopustulosas o pseudofoliculitis con nódulos acneiformes observadas por un médico

Test de patergia positivo

Interpretado a las 24-48 horas por un médico

International Criteria for Behçet’s Disease (ICBD)43

Criterio Puntos

Aftas orales recurrentes 2Aftas genitales recurrentes 2Lesiones oculares 2Lesiones cutáneas 1Manifestaciones neurológicas 1Manifestaciones vasculares 1Test de patergia positivo* 1

*El test de patergia es opcional, pero si se realiza puede aportar un punto adicional si el resultado es positivo.

Se considera que el paciente tiene enfermedad de Behçet con ≥4 puntos.



que con la alteración protrombótica de la tríada de Virchow48. Sin embargo, algunos autores incluso han llegado a demostrar la presencia de alteraciones en-doteliales en forma de unos valores elevados de factor de Von Willebrand, endotelina I o trombomodulina49. A pesar de ello, se estima que se debe a una perivas-culitis subyacente que induce la formación in situ de un trombo venoso, motivo que explica que también sea más frecuente la presentación clínica en forma de TVP más que de TEP, pues el trombo así formado tiene una mayor tendencia a adherirse a la pared vascular en lugar de producir un émbolo48,50.

En el tratamiento de la ETV asociada a la EB hay que considerar, por tanto, una serie de aspectos que condicionan su elección, así como las potenciales com-plicaciones:• El origen del trombo es dependiente principalmente

de una perivasculitis subyacente, y tiene poca in-fluencia un posible estado de hipercoagulabilidad.

• La lesión perivasculítica inicial probablemente fa-cilite que, el paciente presente menos episodios en forma de TEP que de TVP, con menor mortalidad y necesidad de tratamiento fibrinolítico.

• El paciente con EB puede presentar lesiones con potencial hemorrágico, y en ocasiones con resultado fatal, como son los aneurismas de la arteria pulmo-nar, que aunque no son muy frecuentes, suelen no ser diagnosticados ni descartados en el momento del diagnóstico de la ETV, y cuya rotura (facilitada por el tratamiento anticoagulante) puede conllevar la muerte del paciente hasta en una tercera parte de los casos. Se recomienda el cribado de los aneu-rismas arteriales pulmonares antes de empezar un tratamiento anticoagulante en la EB45,51.

• Además, la presencia de otros aneurismas en diferentes lugares, como las arterias del sistema nervioso central, la aorta o las carótidas, puede hacer que el tratamiento anticoagulante facilite las hemorragias en estas arterias, con la consiguiente comorbilidad. A pesar de la cautela que debe imponerse al iniciar

un tratamiento anticoagulante en un paciente con EB con un episodio de ETV, la mayoría de los pacientes con EB y trombosis en Espana reciben tratamiento anticoa-gulante. No obstante, con el sustrato patogénico de la perivasculitis se recomienda recibir un tratamiento inmunosupresor, como la azatioprina. Estas recomen-

daciones están basadas en dos estudios en los que se demostró que:• Los pacientes tratados con azatioprina en lugar

de anticoagulación tenían menos recidivas trom-boembólicas venosas (75% en los pacientes con anticoagulación y 12,5% en los tratados con inmu-nosupresores), si bien era un estudio con un diseño retrospectivo52.

• Los pacientes con EB que fueron tratados con aza-tioprina durante 2 años tuvieron menos eventos de TVP53.La recomendación de añadir un tratamiento inmu-

nosupresor en los pacientes con EB y eventos trombó-ticos cada vez es más sólida54. Sin embargo, persiste la controversia sobre el uso de la anticoagulación en estos pacientes. A pesar de ello, aunque existen diferencias entre países, cuando la afectación trombótica es grave, la mayoría de los médicos apoyan anadir tratamiento anticoagulante en el manejo de estos pacientes55.

Enfermedad tromboembólica venosa y vasculitis

Las vasculitis son un grupo de enfermedades infla-matorias crónicas caracterizadas por la presencia de una inflamación en las paredes de los vasos. Se clasi-fican en vasculitis de pequeno, mediano y gran vaso, según el diámetro del vaso preferentemente afectado56. Debido a esta mayor carga inflamatoria, se supone que los pacientes con vasculitis tienen un mayor riesgo de presentar un episodio de ETV como complicación de su enfermedad. Si bien esta asociación se ha demostrado en los pacientes con EB, su relevancia en otras vasculitis ha sido dispar en los diferentes estudios publicados.

La fisiopatología de la ETV en los pacientes con vasculitis sistémicas se establece como multifactorial. Por un lado, se trata de pacientes que tienen una mayor frecuencia de factores de riesgo de ETV tradicionales, como cirugía, ingresos hospitalarios, inserción de caté-teres venosos o edad avanzada. Estos pacientes pueden presentar también otras enfermedades crónicas, como cáncer o nefropatía crónica, que en conjunto pueden contribuir a que presenten una mayor incidencia de eventos tromboembólicos venosos. Además de estos factores, en los pacientes con vasculitis sistémicas pri-marias se observa una mayor incidencia de anticuerpos



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Dr. Antoni Riera-Mestre de la Unidad Funcional de ETV del Servicio de Medicina Interna del Hospital

Universitari de Bellvitge de Barcelona y el Dr. Javier Trujillo Santos de la Unidad de Tromboembolismo

del Servicio de Medicina Interna del Hospital General Universitario de Santa Lucía (Cartagena, Murcia).

CON LA FORMACIÓN DE TU FUTURO

Publicación nº 6

Trombosis venosa del miembro

superior

Publicación nº 7 Tromboprofilaxis farmacológica en las alternativas a la hospitalización convencional para el paciente médico no oncológico

Dr. Vladimir Salazar Rosa del Servicio de Medicina Interna del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca (Murcia).

Dr. Javier Trujillo Santos de la Unidad de Tromboembolismo del Servicio de Medicina Interna del Hospital General Universitario de Santa Lucía de Cartagena (Murcia).

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Dr. Xavier Corbella de la Unidad Funcional de ETV, Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitari de Bellvitge– IDIBELL, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona.

http://medicine.trombosisvenosa.es/



antifosfolipídicos, sobre todo durante los episodios de mayor actividad inflamatoria57. En cambio, a diferencia de lo que ocurre en los pacientes con lupus eritematoso sistémico, no parece que la presencia de estos anticuer-pos determine una mayor frecuencia de episodios de ETV en los pacientes con vasculitis, al menos en aquellos con granulomatosis con poliangeítis (GCP) y arteritis de células gigantes (ACG)58,59. Finalmente, en los pacientes con vasculitis sistémica primaria se ha establecido que el desarrollo de ETV sucede no solo cuando la vasculitis esté activa, sino sobre todo en los primeros 2 a 12 meses tras su diagnóstico, lo que apoya aún más el fenómeno inflamatorio como patogénico en la ETV60-62.

En algunos estudios de cohortes que han valorado la asociación entre ETV y vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) se ha demostrado que estos pacientes tienen una mayor incidencia de ETV, sobre todo cuando se asociaba a una alteración de la función renal evidenciada por una elevación de la creatinina plasmática y en los primeros meses de actividad de la vasculitis67,68. Sin embargo, otros autores han postulado un valor patogénico de los propios ANCA, dado que son capaces de inducir el factor tisular y au-mentar su expresión en micropartículas y en trampas

extracelulares de neutrófilos (NET, neutrophils extrace-llular traps), con una mayor generación de trombina y eventos tromboembólicos venosos clínicos69,70.

Una revisión sistemática ha analizado todos los estudios de pacientes con vasculitis en los que se compararon con cohortes o estudios transversales de pacientes sin vasculitis o con pacientes sin ETV en estu-dios de casos y controles57. Se seleccionaron finalmente siete artículos entre los que se incluyeron pacientes con panarteritis nodosa (PAN), GCP y ACG, y un estudio de casos y controles en el que se comparaba el riesgo de ETV con el de la población general. Las principales características de los estudios incluidos se muestran en la Tabla 4. La revisión sistemática mostró que había un riesgo elevado de padecer una ETV en las tres vasculitis analizadas, de forma que con la PAN se determinaba un riesgo relativo de 3,00 (IC95%: 2,20-4,09), con la GCP de 3,94 (IC95%: 1,11-14,01) y con la ACG de 2,26 (IC95%: 1,38-3,71)57. El principal problema de esta revisión es la va-loración de la heterogeneidad de los estudios incluidos, de manera que se mostraba demasiado elevada (72%, 97% y 73% en los metaanálisis separados para PAN, GCP y ACG, respectivamente), y hacía que las conclusiones obtenidas no fueran robustas (Tabla 5).

Tabla 4. Características de los estudios incluidos en la revisión sistemática.

Ramagopa-lan et al.62

Zoller et al.22 Dehghan et al.60

Faurschou et al.63

Avina-Zubie-ta et al61.

Unizony et al.64

Lo Gullo et al.65

Diseño Cohorte retrospectiva

Cohorte retrospectiva




Transversal Cohorte retrospectiva

Vasculitis incluidas (casos)

PAN PAN y GCP GCP GCP GCP GCP GCP

Comparadores Sujetos sin enfermedad autoinmune (de la misma base de datos)

Población general

Sujetos sin la enfermedad apareados por edad y sexo



Sujetos sin enfermedad autoinmune (de la misma base de datos)


ETV valorada TVP o TEP TEP TVP o TEP TVP o TEP TVP o TEP TVP o TEP TVP o TEP

Seguimiento Hasta defunción

Hasta defunción

Hasta defunción

Hasta defunción

Hasta defunción

No indicado Hasta defunción

Número de casos/ comparadores

2088/ 3707315

16848/no indicado

622/6220 180/3420 909/9288 9311/ 8194136

244/240

ETV: enfermedad tromboembólica venosa; GCP: granulomatosis con poliangeítis; PAN: panarteritis nodosa; TEP: tromboembolia pulmonar; TVP: trombosis venosa profunda.

Modificada de Ungprasert et al.57.



Probablemente el tratamiento inmunosupresor de la vasculitis modifica la patogenia de la ETV asociada a inflamación vascular

El tratamiento de la ETV asociada a una vasculitis sistémica tampoco está claro, pero inicialmente esta-ría indicado realizar un tratamiento anticoagulante con el mismo esquema del tratamiento general de un paciente sin vasculitis. Sin embargo, algunas vasculitis en ocasiones presentan complicaciones que pueden modular este tratamiento; por ejemplo, la presencia de microaneurismas en el caso de la PAN, que si bien puede complicarse con hemorragias más frecuentes por rotura de estos al exponerse a la anticoagulación, no suelen tener las localizaciones potencialmente amenazantes, como sucede en la enfermedad de Behçet. Aunque no está claramente establecido, el tratamiento de los epi-sodios de ETV en los pacientes con vasculitis primaria, salvo que existan contraindicaciones, debería realizarse con el esquema de anticoagulación estándar de los pa-cientes sin vasculitis; sin embargo, probablemente el tratamiento inmunosupresor de la vasculitis conllevará una modificación de la patogenia de esa ETV asociada a inflamación vascular33.

Enfermedad tromboembólica venosa y esclerosis sistémica o esclerodermia

La esclerosis sistémica o esclerodermia comprende un grupo heterogéneo de condiciones caracterizadas por presentar todas ellas un engrosamiento cutáneo esclerótico, si bien el resto de las manifestaciones clí-nicas son muy diversas. La clasificación más sencilla se basa en valorarlas como formas localizadas y formas sistémicas, siendo estas últimas las que más se identi-fican con el término de esclerosis sistémicas, dado que

implica la afectación de varios órganos diferentes a la piel. Entre estas manifestaciones destacan el fenómeno de Raynaud, la afectación del músculo esquelético, los rinones, los pulmones, el corazón y el sistema gastroin-testinal, donde produce manifestaciones vasculares, fibróticas o ambas71.

Los eventos tromboembólicos venosos pueden apa-recer en los pacientes con esclerodermia en relación con la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos, pero también son frecuentes en los pacientes que carecen de ellos. Así, en una cohorte de 1.245 pacientes con esclerodermia se estableció que el riesgo de que pre-sentaran una TVP, una TEP o un episodio de ETV era de 2,96 (IC95%: 1,54-5,69), 3,73 (IC95%: 1,98-7,04) y 3,47 (IC95%: 2,14-5,64), respectivamente72. De nuevo, al igual que en los pacientes con vasculitis sistémicas prima-rias, la incidencia de eventos tromboembólicos venosos era superior en el primer año tras el diagnóstico de la esclerodermia.

En otro estudio basado en registros nacionales, mediante el análisis de casos de esclerodermia aparea-dos por edad, sexo y ano con controles, se estableció que estos pacientes presentaban un riesgo 10 y 7 veces superior de padecer un episodio de TVP y de TEP, res-pectivamente, con una mayor incidencia en los anos siguientes al diagnóstico de la esclerodermia66. Sin em-bargo, algunos autores no han podido identificar una mayor incidencia de episodios de ETV en los pacientes con esclerodermia respecto a la población general, pero sí una subpoblación de estos pacientes o diferentes fac-tores de riesgo de desarrollarla, como son la presencia de hipertensión arterial pulmonar y la positividad de los anticuerpos anti-Scl70 y antifosfolipídicos73.

En un metaanálisis que incluyó cinco estudios ob-servacionales en los que se comparaba la incidencia de episodios de ETV en pacientes con y sin esclerodermia se demostró que los que presentaban la enfermedad tenían un riesgo 2,51 veces mayor (IC95%: 1,79-3,54) de padecer un evento de ETV que los controles, aunque con una heterogeneidad muy elevada entre los estudios (90%)74. En la Tabla 5 se muestran las características más importantes de los estudios incluidos en el metaanálisis.

En cuanto al tratamiento de la ETV asociada a la esclerodermia, actualmente no hay indicaciones especí-ficas, pero tampoco hay datos que hagan sospechar que deban ser tratados de distinta forma que los pacientes sin esclerodermia33.



Tabla 5. Características más importantes de los estudios incluidos en el metaanálisis.

Ramagopalan et al.62 Johannesdottir et al.28 Zoller et al.22 Avina-Zubieta et al61. Chung et al66.

Diseño del estudio Retrospectivo Casos y controles Retrospectivo Retrospectivo Retrospectivo

Casos Base nacional hospitalaria del Reino Unido

Base nacional de Dinamarca

Base nacional de Suecia

Base de la Columbia Británica

Base nacional de Taiwán

Controles Pacientes aleatorios de la misma base

Apareados por sexo y edad de la misma base

Pacientes sin la enfermedad de la misma base



Seguimiento Hasta defunción No indicado Hasta defunción

No indicado Hasta primer registro de ETV

Número de casos/ controles

11643/11643 14721/147210 9323/no indicado

1284/12080 1895/7580

ETV: enfermedad tromboembólica venosa.

Modificada de Ungprasert et al.57.



Puntos clave/conclusiones

• La espasticidad y la discapacidad se han relacionado con un mayor riesgo de ETV en la EM, mientras que el papel de la corticoterapia es más controvertido.

• La EII se asocia a un mayor riesgo de TEP y TVP, y también de TVM, sobre todo las formas crónicas.

• Aunque controvertida, suele administrarse anticoagulación en los episodios de ETV asociados a la EB, junto con el tratamiento inmunosupresor.

• Algunos estudios han relacionado el riesgo de ETV en las vasculitis con los ANCA.

• En la esclerodermia, al igual que en otras enfermedades inflamatorias, parece que la incidencia de ETV es mayor en el primer ano tras el diagnóstico.

• El tratamiento de un episodio agudo de ETV asociado a una de estas enfermedades debería realizarse con el mismo esquema de anticoagulación estándar.



Bibliografía

1. Raskob GE, Angchaisuksiri P, Blanco AN, Buller H, Gallus A, Hunt BJ, et al. Thrombosis: a major contributor to global disease burden. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:2363-71.

2. Huang W, Goldberg RJ, Anderson FA, Kiefe CI, Spencer FA. Secu-lar trends in occurrence of acute venous thromboembolism: the Worcester VTE study (1985-2009). Am J Med. 2014;127:829-39.

3. Silverstein MD, Heit JA, Mohr DN, Petterson TM, O’Fallon WM, Melton LJ. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population based study. Arch Intern Med. 1998;158:585-93.

4. Heit JA. Epidemiology of venous thromboembolism. Nat Rev Cardiol. 2015;12:464-74.

5. Di Nisio M, van Es N, Büller HR. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Lancet. 2016;388:3060-73.

6. Kearon C, Ageno W, Cannegieters SC, Cosmi B, Geersing G-J, Kyrle PA, for the Subcommittees on Control of Anticoagula-tion and Predictive and Diagnostic Variables in Thrombotic Disease. Categorization of patients as having provoked or unprovoked VTE: guidance from the SSC of ISTH. J Thromb Haemost. 2016;14:1-4.

7. Riera-Mestre A, Trujillo J. Actualización en embolia pulmonar. Thrombosis Medicine n.º 1. Barcelona: Esmon Publicidad; 2017.

8. Barbar S, Noventa F, Rossetto V, Ferrari A, Brandolin B, Perlati M, et al. A risk assessment model for the identification of hospi-talized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction Score. J Thromb Haemost. 2010;8:2450-7.

9. Spyropoulos AC, Anderson FA Jr, FitzGerald G, Decousus H, Pini M, Chong BH, et al.; IMPROVE Investigators. Predictive and associative models to identify hospitalized medical patients at risk for VTE. Chest. 2011;140:706-14.

10. Nendaz M, Spirk D, Kucher N, Aujesky D, Hayoz D, Beer JH, et al. Multicentre validation of the Geneva Risk Score for hospitalised medical patients at risk of venous thromboembolism. Explicit ASsessment of Thromboembolic RIsk and Prophylaxis for Medical PATients in SwitzErland (ESTIMATE). Thromb Haemost. 2014;111:531-8.

11. Riera-Mestre A, Corbella X. Tromboprofilaxis farmacológica en las alternativas a la hospitalización convencional para el paciente medico no oncológico. Thrombosis Medicine n.º 7. Bar-celona: Esmon Publicidad; 2019.

12. Myhr KM, Riise T, Vedeler C, Nortvedt MW, Gronning R, Mid-gard R, et al. Disability and prognosis in multiple sclerosis: demographic and clinical variables important for the ability to walk and awarding of disability pension. Mult Scler. 2001;7:59-65.

13. Casado V, Martínez-Yélamos S, Martínez-Yélamos A, Carmona O, Alonso L, Romero L, et al. Direct and indirect costs of multi-ple sclerosis in Baix Llobregat (Catalonia, Spain), according to disability. BMC Health Serv Res. 2006;6:143.

14. Casado V, Romero L, Gubieras L, Alonso L, Moral E, Martinez-Yelamos S, et al. An approach to estimating the intangible costs of multiple sclerosis according to disability in Catalonia, Spain. Mult Scler. 2007;13:800-4.

15. Bovill EG, van der Vliet A. Venous valvular stasis-associated hypoxia and thrombosis: what is the link? Annu Rev Physiol. 2011;73:527-45.

16. Minagar A, Alexander JS. Blood-brain barrier disruption in multiple sclerosis. Mult Scler. 2003;9:540-9.

17. Minagar A, Jy W, Jimenez JJ, Sheremata WA, Mauro LM, Mao WW, et al. Elevated plasma endothelial microparticles in mul-tiple sclerosis. Neurology. 2001;56:1319-24.

18. Reitsma PH, Versteeg HH, Middeldorp S. Mechanistic view of risk factors for venous thromboembolism. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32:563-8.

19. Kaufman J, Khatri BO, Riendl P. Are patients with multiple sclerosis protected from thrombophlebitis and pulmonary embolism? Chest. 1988;94:998-1001.

20. Rizzo MA, Hadjimichael OC, Preiningerova J, Vollmer TL. Prevalence and treatment of spasticity reported by multiple sclerosis patients. Mult Scler. 2004;10:589-95.

21. Oreja-Guevara C, Gonzalez-Segura D, Vila C. Spasticity in multiple sclerosis: results of a patient survey. Int J Neurosci. 2013;123:400-8.

22. Zoller B, Li X, Sundquist J, Sundquist K. Risk of pulmonary em-bolism in patients with autoimmune disorders: a nationwide follow-up study from Sweden. Lancet. 2012;379:244-9.

23. Christensen S, Farkas DK, Pedersen L, Miret M, Christiansen CF, Sorensen HT. Multiple sclerosis and risk of venous thromboem-bolism: a population-based cohort study. Neuroepidemiology. 2012;38:76-83.

24. Arpaia G, Bavera PM, Caputo D, Mendozzi L, Cavarretta R, Agus GB, et al. Risk of deep venous thrombosis (DVT) in bedridden or wheelchair-bound multiple sclerosis patients: a prospective study. Thromb Res. 2010;125:315-7.

25. Peeters PJHL, Bazelier MT, Uitdehaag BMJ, Leufkens HGM, De Bruin ML, de Vries F. The risk of venous thromboembolism in patients with multiple sclerosis: the Clinical Practice Research Datalink. J Thromb Haemost. 2014;12:444-51.

26. Aksungar FB, Topkaya AE, Yildiz Z, Sahin S, Turk U. Coagulation status and biochemical and inflammatory markers in multiple sclerosis. J Clin Neurosci. 2008;15:393-7.

27. Huerta C, Johansson S, Wallander MA, Garcia Rodriguez LA. Risk factors and short-term mortality of venous thromboembolism diagnosed in the primary care setting in the United Kingdom. Arch Intern Med. 2007;167:935-43.

28. Johannesdottir SA, Horvath-Puho E, Dekkers OM, Cannegieter SC, Jorgensen JO, Ehrenstein V, et al. Use of glucocorticoids and



risk of venous thromboembolism: a nationwide population-based case-control study. JAMA Intern Med. 2013;173:743-52.

29. Majoor CJ, Sneeboer MM, de Kievit A, Meijers JC, van der Poll T, Lutter R, et al. The influence of corticosteroids on hemostasis in healthy subjects. J Thromb Haemost. 2016;14:716-23.

30. van Zaane B, Nur E, Squizzato A, Gerdes VE, Buller HR, Dekkers OM, et al. Systematic review on the effect of glucocorticoid use on procoagulant, anti-coagulant and fibrinolytic factors. J Thromb Haemost. 2010;8:2483-93.

31. Pollmann W, Feneberg W. Current management of pain asso-ciated with multiple sclerosis. CNS Drugs. 2008;22:291-324.

32. Schmidt M, Christiansen CF, Horvath-Puho E, Glynn RJ, Roth-man KJ, Sorensen HT. Non-steroidal anti-inflammatory drug use and risk of venous thromboembolism. J Thromb Haemost. 2011;9:1326-33.

33. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, Blaivas A, Jimenez D, Bounameaux H, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: CHEST gui-deline and expert panel report. Chest. 2016;149:315-52.

34. Danese S, Papa A, Saibeni S, Repici A, Malesci A, Vecchi M. Inflammation and coagulation in inflammatory bowel disease: the clot thickens. Am J Gastroenterol. 2007;102:174-86.

35. Quera R, Shanahan F. Thromboembolism — an important ma-nifestation of inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2004;99:1971-3.

36. Bernstein CN, Blanchard JF, Houston DS. The incidence of deep venous thrombosis and pulmonary embolism among patients with inflammatory bowel disease: a population-based cohort study. Thromb Haemost. 2001;85:430-4.

37. Zezos P, Kouklakis G, Saibil F. Inflammatory bowel disease and thromboembolism. World J Gastroenterol. 2014;20:13863-78.

38. Grainge MJ, West J, Card TR. Venous thromboembolism during active disease and remission in inflammatory bowel disease: a cohort study. Lancet. 2010;375:657-63.

39. Graef V, Baggenstoss AH, Sauer WG, Spittel JA Jr. Venous thrombosis in non-specific ulcerative colitis. A necropsy study. Arch Intern Med. 1965;117:377-82.

40. Violi NV, Schoepfer AM, Fournier N, Guiu B, Bize P, Denys A; Swiss Inflammatory Bowel Disease Cohort Study Group. Prevalence and clinical importance of mesenteric venous thrombosis in the Swiss Inflammatory Bowel Disease Cohort. AJR Am J Roentgenol. 2014;203:62-9.

41. Steinberger JD, Genshaft SJ. The role of inferior vena cava filters in pulmonary embolism. Tech Vasc Interv Radiol. 2017;20:197-205.

42. Criteria for diagnosis of Behçet’s disease. International Study Group for Behçet’s Disease. Lancet. 1990;335:1078-80.

43. The International Criteria for Behçet’s Disease (ICBD): a colla-borative study of 27 countries on the sensitivity and specificity of the new criteria. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014;28:338-47.

44. Sakane T, Takeno M, Suzuki N, Inaba G. Behçet’s disease. N Engl J Med. 1999;341:1284-91.

45. Riera-Mestre A, Martínez-Yelamos S, Martínez-Yelamos A, Ferrer I, Pujol R, Vidaller A. Clinicopathologic features and outcomes of neuro-Behçet disease in Spain: a study of 20 patients. Eur J Intern Med. 2010;21:536-41.

46. Ames PR, Steuer A, Pap A, Denman AM. Thrombosis in Behçet’s disease: a retrospective survey from a single UK centre. Rheu-matology (Oxford). 2001;40:652-5.

47. Sarica-Kucukoglu R, Akdag-Kose A, Kayaball M, Yazganoglu KD, Disci R, Erzengin D, et al. Vascular involvement in Behçet’s disease: a retrospective analysis of 2319 cases. Int J Dermatol. 2006;45:919-21.

48. Espinosa G, Font J, Tàssies D, Vidaller A, Deulofeu R, López-Soto A, et al. Vascular involvement in Behçet’s disease: relation with thrombophilic factors, coagulation activation, and trombomo-dulin. Am J Med. 2002;112;37-43.

49. Probst K, Fijnheer R, Rothova A. Endothelial cell activation and hypercoagulability in ocular Behçet’s disease. Am J Ophtalmol. 2004;137:850-7.

50. Rodríguez-Carballeira M, Alba MA, Solans-Laqué R, Castillo MJ, Ríos-Fernández R, Larrañaga JR, et al. Registry of the Spanish network of Behçet’s disease: a descriptive analysis of 496 pa-tients. Clin Exp Rheumatol. 2014;33(4 Suppl 84):S33-9.

51. Caballol N, Domínguez A, Vidaller A, Martínez-Yélamos S. Endovascular treatment of carotid and pulmonary aneurysms in Behçet’s disease. Neurologia. 2005;20:370-3.

52. Ahn JK, Lee YS, Jeon CH, Koh EM, Cha HS. Treatment of venous thrombosis associated with Behçet’s disease: immunosuppres-sive therapy alone versus immunosuppressive therapy plus anticoagulation. Clin Rheumatol. 2008;27:201-5.

53. Yazici H, Pazarli H, Barnes CG, Tüzün Y, Ozyazgan Y, Silman A, et al. A controlled trial of azathioprine in Behçet’s syndrome. N Engl J Med. 1990;322:281-5.

54. Hatemi G, Seyahi E, Fresko I, Talarico R, Hamuryudan V. One year in review 2018: Behçet’s syndrome. Clin Exp Rheumatol. 2018;36 (6 Suppl 115):13-27.

55. Tayer-Shifman OE, Seyahi E, Nowatzky J, Ben-Chetrit E. Major vessel thrombosis in Behçet’s disease: the dilemma of anti-coagulant therapy — the approach of rheumatologists from different countries. Clin Exp Rheumatol. 2012;30:735-40.

56. Mahr A, de Menthon M. Classification and classification criteria for vasculitis: achievements, limitations and prospects. Curr Opin Rheumatol. 2015;27:1-9.

57. Ungprasert P, Koster MJ, Thongprayoon C, Warrington KJ. Risk of venous thromboembolism among patients with vas-culitis: a systematic review and meta-analysis. Clin Rheumatol. 2016;35:2741-7.

58. Sebastian JK, Voetsch B, Stone JH, Romay-Penabad A, Lo GH, Allen NB, et al. The frequency of anticardiolipin antibodies and



genetic mutations associated with hypercoagulability among patients with Wegener’s granulomatosis with and without history of a thrombotic event. J Rheumatol. 2007;34:2446-50.

59. Espinosa G, Tassies D, Font J, Muñoz-Rodríguez FJ, Cervera R, Ordinas A, et al. Antiphospholipid antibodies and throm-bophilic factors in giant cell arteritis. Semin Arthritis Rheum. 2001;31:12-20.

60. Deghan NAN, Shojania K, Sayre E, Avina-Zubieta A. Venous thromboembolic events in patients with granulomatosis with polyangiitis: a population-based study. Presented at the Canadian Rheumatology Association-Arthritis Health Profes-sionals Association Annual Scientific Meeting. Whistler, British Columbia, Canada; 2014.

61. Avina-Zubieta JA, Bhole VM, Amiri N, Sayre EC, Choi HK. The risk of deep venous thrombosis and pulmonary embolism in giant cell arteritis: a general population-based study. Ann Rheum Dis. 2016;75:148-54.

62. Ramagopalan SV, Wotton CJ, Handel AE, Yeates D, Goldacre MJ. Risk of venous thromboembolism in people admitted to hospital with selected immune-mediated diseases: record-linkage study. BMC Med. 2011;9:1.

63. Faurschou M, Obel N, Baslund B. High risk of pulmonary embolism and deep venous thrombosis but not of stroke in granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s). Arthritis Care Res (Hoboken). 2014;66:1910-4.

64. Unizony S, Menendez ME, Rastalsky N, Stone JH. Inpatient complications in patients with giant cell arteritis: decreased mortality and increased risk of thromboembolism, delirium and adrenal insufficiency. Rheumatology (Oxford). 2015;54:1360-8.

65. Lo Gullo A, Koster MJ, Crowson CS, Makol A, Ytterberg SR, Saitta A, et al. Venous thromboembolism and cerebrovascular events in patients with giant cell arteritis: a population-based retrospective cohort study. PLoS One. 2016;11:e0149579.

66. Chung WS, Lin CL, Sung FC, Hsu WH, Yang WT, Lu CC, et al. Systemic sclerosis increases the risks of deep vein thrombosis

and pulmonary thromboembolism: a nationwide cohort study. Rheumatology. 2014;53:1639-45.

67. Kang A, Antonelou M, Wong NL, Tanna A, Arulkumaran N, Tam FWK, et al. High incidence of arterial and venous thrombosis in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. J Rheumatol. 2019;46:285-93.

68. Kronbichler A, Leierer J, Leierer G, Mayr G, Casian A, Höglund P, et al. Clinical associations with venous thromboembolism in anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitides. Rheumatology. 2017;56:704-8.

69. Kambas K, Chrysanthopoulou A, Vassilopoulos D, Apostolidou E, Skendros P, Girod A, et al. Tissue factor expression in neutro-phil extracellular traps and neutrophil derived microparticles in antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis may promote thromboinflammation and the thrombophilic state associated with the disease. Ann Rheum Dis. 2014;73:1854-63.

70. Eleftheriou D, Hong Y, Klein NJ, Brogan PA. Thromboembolic disease in systemic vasculitis is associated with enhanced microparticle-mediated thrombin generation. J Thromb Hae-mostasis. 2011;9:1864-7.

71. Allanore Y, Simms R, Distler Q, Trojanowska M, Pope J, Denton CP, et al. Systemic sclerosis. Nat Rev Dis Primers. 2015;1:15002.

72. Schoenfeld SR, Choi HK, Sayre EC, Aviña-Zubieta A. Risk of pulmonary embolism and deep venous thrombosis in systemic sclerosis: a general population-based study. Arthritis Care Res. 2016;68:246-53.

73. Johnson SR, Hakami N, Ahmad Z, Wijeysundera DN. Venous thromboembolism in systemic sclerosis: prevalence, risk fac-tors, and effect on survival. J Rheumatol. 2018;45:942-6.

74. Ungprasert P, Srivali N, Kittanamongkolchai W. Systemic sclerosis and risk of venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. Mod Rheumatol. 2015;25:893-7.

CLEXANE 2.000 UI (20 mg)/0,2 ml solución inyectable en jeringa precargada : Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 2.000 UI (equivalente a 20 mg) en 0,2 ml de agua para preparaciones inyectables; CLEXANE 4.000 UI (40 mg)/0,4 ml solución inyectable en jeringa precargada: Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 4.000 UI (equivalente a 40 mg) en 0,4 ml de agua para preparaciones inyectables; CLEXANE 6.000 UI (60 mg)/0,6 ml solución inyectable en jeringa precargada: Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 6.000 UI (equivalente a 60 mg) en 0,6 ml de agua para preparaciones inyectables; CLEXANE 8.000 UI (80 mg)/0,8 ml solución inyectable en jeringa precargada: Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 8.000 UI (equivalente a 80 mg) en 0,8

ml de agua para preparaciones inyectables; CLEXANE 10.000 UI (100 mg)/1 ml solución inyectable en jeringa precargada: Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 10.000 UI (equivalente a 100 mg) en 1,0 ml de agua para preparaciones inyectables; CLEXANE 12.000 UI (120 mg)/1 ml solución inyectable en jeringa precargada: Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 12.000 UI (equivalente a 120 mg) en 1,0 ml de agua para preparaciones inyectables; CLEXANE 15.000 UI (150 mg)/1 ml solución inyectable en jeringa precargada: Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 15.000 UI (equivalente a 150 mg) en 1,0 ml de agua para preparaciones inyectables. Forma farmacéutica: Solución inyectable en jeringa precargada. Solución transparente, de incolora a amarillenta, valor de pH 5,5-7,5. Indicaciones terapéuticas: - Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado o alto, en particular en aquellos sometidos a cirugía ortopédica o cirugía general incluyendo cirugía oncológica; en pacientes médicos con una enfermedad aguda (como insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia respiratoria, infecciones graves o enfermedades reumáticas) y movilidad reducida con un aumento del riesgo de tromboembolismo venoso. - Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP), excluyendo el EP que probablemente requiera tratamiento trombolítico o cirugía. - Prevención de la formación de coágulos en el circuito de circulación extracorpórea durante la hemodiálisis. - Tratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IAMSEST), en combinación con ácido acetilsalicílico por vía oral. - Tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST) incluyendo pacientes que van a ser tratados farmacológicamente o sometidos a una posterior intervención coronaria percutánea (ICP). Posología y forma de administración: Posología: Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado o alto: El riesgo tromboembólico individual de cada paciente puede ser estimado utilizando un modelo validado de estratificación de riesgo. - En pacientes con riesgo moderado de tromboembolismo, la posología recomendada de enoxaparina sódica es de 2.000 UI (20 mg) una vez al día vía inyección subcutánea (SC). La iniciación preoperatoria (2 horas antes de la intervención) de enoxaparina sódica 2.000 UI (20 mg) ha demostrado ser efectiva y segura en pacientes con riesgo moderado.En pacientes con riesgo moderado, el tratamiento con enoxaparina sódica se debe mantener durante un período mínimo de 7-10 días sea cual sea el estado de recuperación (por ej. movilidad). Se debe continuar la profilaxis hasta que el paciente no tenga una movilidad reducida significativa. - En pacientes con alto riesgo de tromboembolismo, la posología recomendada de enoxaparina sódica es de 4.000 UI (40 mg) administrada una vez al día vía SC, administrando preferiblemente la primera inyección 12 horas antes de la intervención. Si fuera necesario una iniciación profiláctica preoperatoria con enoxaparina sódica antes de las 12 horas (por ej. pacientes de alto riesgo en espera de una cirugía ortopédica diferida), la última inyección se debe administrar no más tarde de 12 horas antes de la cirugía y reanudarse 12 horas después de la cirugía. Se recomienda prolongar la tromboprofilaxis hasta 5 semanas en pacientes que se van a someter a cirugía ortopédica mayor y hasta 4 semanas en pacientes con un alto riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) que se van a someter a cirugía oncológica abdominal o pélvica. Profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes médicos: La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 4.000 UI (40 mg) una vez al día vía SC. El tratamiento con enoxaparina sódica se prescribirá durante al menos de 6 a 14 días sea cual sea el estado de recuperación (por ej. movilidad). No se ha establecido el beneficio para un tratamiento mayor de 14 días. Tratamiento de la TVP y EP: Enoxaparina sódica se puede administrar SC bien en una inyección al día de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) o bien en dos inyecciones al día de 100 UI/kg (1 mg/kg). El médico deberá seleccionar la pauta posológica basándose en una evaluación individual del riesgo tromboembólico y del riesgo de sangrado. La pauta posológica de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) administrada una vez al día se debería utilizar en pacientes no complicados con riesgo bajo de recurrencia de TEV. La pauta posológica de 100 UI/kg (1 mg/kg) administrada dos veces al día se debería utilizar en otros pacientes tales como pacientes obesos, con EP sintomática, con cáncer, con TEV recurrente o trombosis proximal (vena iliaca). El tratamiento con enoxaparina sódica se prescribe para un período medio de 10 días. Se debe iniciar el tratamiento anticoagulante por vía oral cuando sea apropiado (ver “Intercambio entre enoxaparina sódica y anticoagulantes orales”). Prevención de la formación de coágulos durante la hemodiálisis: La dosis recomendada es de 100 UI/kg (1 mg/kg) de enoxaparina sódica. En pacientes con un alto riesgo de hemorragia, se debe reducir la dosis a 50 UI/kg (0,5 mg/kg) para doble acceso vascular o 75 UI/kg (0,75 mg/kg) para acceso vascular simple. Durante la hemodiálisis, se debe introducir la enoxaparina sódica en la línea arterial del circuito al comienzo de la sesión de diálisis. El efecto de esta dosis es generalmente suficiente para una sesión de 4 horas; sin embargo, si aparecieran anillos de fibrina, por ejemplo después de una sesión más larga de lo habitual, se podría administrar una nueva dosis de 50 UI a 100 UI/kg (0,5 a 1 mg/kg). No hay datos disponibles de utilización de enoxaparina sódica en pacientes para profilaxis o tratamiento durante las sesiones de hemodiálisis. Síndrome coronario agudo: tratamiento de la angina inestable e IAMSEST y tratamiento de IAMCEST agudo: - Para el tratamiento de angina inestable e IAMSEST, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 100 UI/kg (1 mg/kg) cada 12 horas por vía SC administrada en combinación con tratamiento antiplaquetario. Se debe mantener el tratamiento durante un mínimo de 2 días y continuarlo hasta la estabilización clínica. La duración habitual del tratamiento es de 2 a 8 días. Se recomienda ácido acetilsalicílico para todos los pacientes sin contraindicaciones a una dosis oral inicial de carga de 150-300 mg (en pacientes que nunca han sido tratados con ácido acetilsalicílico) y una dosis de mantenimiento a largo plazo de 75-325 mg/día independientemente de la estrategia de tratamiento. - Para el tratamiento de IAMCEST agudo, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es un bolo intravenoso (IV) de 3.000 UI (30 mg) más una dosis SC de 100 UI/kg (1 mg/kg) seguido de una administración SC de 100 UI/mg (1mg/kg) cada 12 horas (máximo 10.000 UI (100 mg) para cada una de las dos primeras dosis SC). Se debe administrar de forma conjunta un tratamiento antiplaquetario apropiado como ácido acetilsalicílico vía oral (de 75 mg a 325 mg una vez al día) al menos que esté contraindicado. La duración recomendada del tratamiento es de 8 días o hasta el alta hospitalaria, lo que suceda primero. Cuando se administre conjuntamente con un trombolítico (fibrino específico o no-fibrino específico), enoxaparina sódica debe ser administrada entre 15 minutos antes y 30 minutos después del inicio del tratamiento fibrinolítico. Para dosificación en pacientes ≥ 75 años, ver apartado de “Pacientes de edad avanzada”. Para pacientes sometidos a ICP, si la última dosis de enoxaparina sódica SC fue administrada dentro de las 8 horas anteriores al inflado del globo, no es necesario la administración de ninguna dosis adicional. Si la última dosis SC fue administrada en el período anterior a las 8 horas previas al inflado de globo, se debe administrar un bolo IV de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) de enoxaparina sódica. Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de enoxaparina sódica en población pediátrica. Pacientes de edad avanzada: Para todas las indicaciones excepto IAMCEST, no “es necesaria ninguna reducción de dosis en pacientes de edad avanzada, a menos que la función renal esté alterada (ver más abajo “Insuficiencia renal” y “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Para el tratamiento del IAMCEST agudo en pacientes de edad avanzada ≥75 años, no administrar inicialmente el bolo IV. Iniciar el tratamiento con 75 UI/kg (0,75 mg/kg) por vía SC cada 12 horas (sólo para cada una de las dos primeras dosis un máximo de 7.500 UI (75 mg) vía SC, seguido de 75 UI/kg (0,75 mg/kg) vía SC para las dosis restantes). Para la dosificación en pacientes de edad avanzada con función renal alterada, ver más abajo “Insuficiencia renal” y “Advertencias y precauciones especiales de empleo”. Insuficiencia hepática: Hay datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática y se debe tener precaución en estos pacientes (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Insuficiencia renal: (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). - Insuficiencia renal grave: No se recomienda enoxaparina sódica en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (aclaramiento de creatinina <15 ml/min) debido a la falta de datos en esta población fuera de la prevención de la formación de coágulos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis. Se recomiendan los siguientes ajustes posológicos para pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina [15-30] ml/min): Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa: 2.000 UI (20 mg) SC una vez al día; Tratamiento de la TVP y EP: 100 UI/kg (1 mg/kg) peso corporal SC una vez al día; Tratamiento de la angina inestable e IAMSEST: 100 UI/kg (1 mg/kg) peso corporal SC una vez al día; Tratamiento de IAMCEST agudo en pacientes por debajo de 75 años: 1 x 3.000 UI (30 mg) bolo IV seguido de 100 UI/kg (1 mg/kg) peso corporal SC, y después 100 UI/kg (1 mg/kg) peso corporal SC cada 24 horas y en pacientes por encima de 75 años: No bolo IV inicial, 100 UI/kg (1 mg/kg) peso corporal SC y después 100 UI/kg (1 mg/kg) peso corporal SC cada 24 horas. Estos ajustes posológicos recomendados, no afectan a la indicación de hemodiálisis. - Insuficiencia renal leve o moderada: Aunque no se recomienda ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) y leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min), se recomienda una monitorización clínica cuidadosa. Forma de administración: No se debe administrar CLEXANE por vía intramuscular. - Para la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa después de cirugía, tratamiento de la TVP y EP, tratamiento de la angina inestable e IAMSEST, enoxaparina sódica se debe administrar vía SC. - Para IAMCEST agudo, el tratamiento se debe iniciar con una única inyección IV en bolo seguida inmediatamente de una inyección SC. - Para la prevención de la formación de coágulos durante la circulación extracorpórea durante hemodiálisis, se administra en la línea arterial de un circuito de diálisis. La jeringa precargada está lista para su uso inmediato. Técnica de la inyección SC: La inyección se debe administrar preferiblemente cuando el paciente esté acostado. Enoxaparina sódica se administra por inyección SC profunda. No expulse la burbuja de aire de la jeringa previamente a la inyección, para evitar la pérdida de medicamento cuando se utilicen jeringas precargadas. Cuando la cantidad de medicamento que se debe inyectar requiere un ajuste basándose en el peso corporal del paciente, utilice las jeringas precargadas graduadas para alcanzar el volumen requerido, descargando el exceso antes de la inyección. Tenga en cuenta que en algunos casos no es posible alcanzar una dosis exacta debido a la graduación de la jeringa, en estos casos el volumen debe ser redondeado hasta la graduación más cercana. La administración se debe alternar entre la pared abdominal anterolateral o posterolateral izquierda y derecha. La aguja se debe introducir en toda su longitud de forma suave y verticalmente en un doblez de piel formado entre los dedos pulgar e índice. El doblez de la piel no debe ser liberado hasta que la inyección sea completa. No frote el sitio de inyección después de la administración. Nota para las jeringas precargadas equipadas con de dispositivo de seguridad automático: el dispositivo de seguridad se activa al finalizar la inyección. En caso de autoadministración, se debe advertir al paciente que siga las instrucciones que aparecen en el prospecto incluido en el envase de este medicamento. Inyección IV (bolo) (sólo para la indicación IAMCEST agudo): Para IAMCEST agudo, el tratamiento se debe iniciar con una única inyección IV en bolo seguida inmediatamente de una inyección SC. Enoxaparina sódica se debe administrar en una línea IV. No se debe mezclar ni administrar conjuntamente con otros medicamentos. Para evitar la posible mezcla de enoxaparina sódica con otros medicamentos, el acceso IV escogido se debe limpiar con una cantidad suficiente de solución salina o de dextrosa, de forma previa y posteriormente a la administración del bolo IV de enoxaparina sódica, para así limpiar el puerto del medicamento. Se puede administrar enoxaparina sódica de forma segura en una solución salina normal (0,9%) o 5% dextrosa en agua. - Bolo inicial de 3.000 UI (30 mg): para el bolo inicial de 3.000 UI (30 mg), utilizando una jeringa precargada y graduada de enoxaparina sódica, desechar el volumen sobrante de manera que queden únicamente 3.000 UI (30 mg) en la jeringa. Entonces la dosis de 3.000 UI (30 mg) se puede inyectar directamente en la línea IV. - Bolo adicional para ICP cuando la última administración SC fue dada en el período anterior a las 8 horas previas al inflado de globo: Para pacientes sometidos a una ICP, si la última dosis SC fue administrada en el período anterior a las 8 horas previas al inflado de globo, se debe administrar un bolo IV adicional de 30 UI/kg (0,3 mg/kg). Se recomienda diluir el medicamento a 300 UI/ml (3 mg/ml) para asegurar la exactitud del pequeño volumen que se debe inyectar. Extraer con una jeringa el volumen requerido de solución diluida para la administración en la línea IV. Una vez

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completada la dilución, el volumen a inyectar se calcula utilizando la siguiente fórmula [Volumen de solución diluida (ml) = Peso del paciente (kg) x 0,1] o utilizando la tabla que se muestra a continuación. Se recomienda preparar la dilución inmediatamente justo antes de su uso. Inyección línea arterial: Se administra a través de la línea arterial de un circuito de diálisis para la prevención de la formación de coágulos en la circulación extracorpórea durante hemodiálisis. Intercambio entre enoxaparina sódica y anticoagulantes orales. Intercambio entre enoxaparina sódica y antagonistas de la vitamina K (AVK): Para controlar el efecto de los AVK, se debe intensificar la monitorización clínica y las pruebas de laboratorio [tiempo de protombina expresado como índice internacional normalizado (INR)]. Como hay un intervalo previo en el que el AVK alcanza su efecto máximo, se debe continuar el tratamiento con enoxaparina sódica a una dosis constante durante el tiempo necesario para mantener el INR dentro del intervalo terapéutico deseado para la indicación, en dos pruebas sucesivas. Para los pacientes que estén recibiendo en este momento un AVK, el AVK se debe interrumpir y se debe administrar la primera dosis de enoxaparina sódica cuando el INR haya descendido por debajo del intervalo terapéutico. Intercambio entre enoxaparina sódica y un anticoagulante oral directo (ACOD): Para pacientes que estén recibiendo enoxaparina sódica en ese momento, interrumpa enoxaparina sódica e inicie el ACOD de 0 a 2 horas antes del momento en el que estuviera programada la siguiente administración de enoxaparina sódica, de acuerdo a lo que figure en la ficha técnica del ACOD. Para pacientes que estén recibiendo un ACOD en ese momento, se debe administrar la primera dosis de enoxaparina sódica cuando tenga que tomar la siguiente dosis de ACOD. Administración en anestesia espinal/epidural o punción lumbar: Si el médico decide administrar un tratamiento anticoagulante durante un procedimiento de anestesia/analgesia espinal o epidural o punción lumbar, se recomienda una monitorización neurológica cuidadosa debido al riesgo de hematomas neuroaxiales (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). A dosis utilizadas para profilaxis: Se debe mantener un intervalo de al menos 12 horas libre de punciones entre la última inyección de enoxaparina sódica a dosis profiláctica y la inserción del catéter o aguja. Para técnicas continuas, se debe observar un retraso similar de al menos 12 horas antes de la retirada del catéter. Para pacientes con aclaramiento de creatinina de [15-30] ml/min, se debe considerar duplicar el tiempo de punción/inserción o retirada del catéter a, al menos, 24 horas. El inicio preoperatorio 2 horas antes de enoxaparina sódica 2.000 UI (20 mg) no es compatible con la anestesia neuroaxial. A dosis utilizadas para tratamiento: Se debe mantener un intervalo de al menos 24 horas libre de punciones entre la última inyección de enoxaparina sódica a dosis curativa y la inserción del catéter o aguja (ver sección “Contraindicaciones”). Para técnicas continuas, se debe observar un retraso similar de al menos 24 horas antes de la retirada del catéter. Para pacientes con aclaramiento de creatinina de [15-30] ml/min, se debe considerar duplicar el tiempo de punción/inserción o retirada del catéter a, al menos, 48 horas. Los pacientes que reciben las dos dosis diarias (es decir 75 UI/kg (0,75 mg/kg) dos veces al día o 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces a día) deben omitir la segunda dosis de enoxaparina sódica para poder obtener un retraso suficiente antes de la inserción o la retirada del catéter. Los niveles anti-Xa aún son detectables en estos puntos de tiempo, y estos retrasos no son una garantía de que el hematoma neuroaxial sea evitado. Asimismo, se debe considerar no utilizar enoxaparina sódica hasta al menos 4 horas después de la punción espinal/epidural o después de la retirada del catéter. El retraso se debe basar en una evaluación del beneficio-riesgo considerando el riesgo para trombosis y el riesgo de sangrado en el contexto del procedimiento y factores de riesgo de los pacientes.Contraindicaciones. Enoxaparina sódica está contraindicada en pacientes con: - Hipersensibilidad a la enoxaparina sódica, a la heparina o sus derivados, incluyendo otras heparinas de bajo peso molecular (HBPM) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección “Lista de excipientes”; - Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) mediada inmunológicamente en los últimos 100 días o en presencia de anticuerpos circulantes (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”); - Sangrado activo clínicamente significativo y enfermedades de alto riesgo de hemorragia, incluyendo ictus hemorrágico

reciente, úlcera gastrointestinal, presencia de neoplasias malignas con riesgo alto de sangrado, cirugía cerebral, espinal u oftalmológica recientes, sospecha o varices esofágicas confirmadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares mayores intraespinales o intracerebrales; - Anestesia espinal o epidural o anestesia locoregional, cuando se utiliza la enoxaparina sódica para el tratamiento en las 24 horas previas (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Advertencias y precauciones especiales de empleo: - General: Enoxaparina sódica no se debe utilizar intercambiablemente (unidad por unidad) con otras HBPMs. Estos medicamentos difieren en su proceso de fabricación, pesos moleculares, actividades anti-Xa y anti-IIa específicas, unidades, dosis, y seguridad y eficacia clínica. Esto resulta en diferencias en sus farmacocinéticas y actividades biológicas asociadas (por ej. actividad antitrombina, e interacciones plaquetarias), dosificación y posible eficacia clínica y seguridad. Se requiere, por lo tanto, especial atención y cumplimiento de las instrucciones de uso específico proporcionadas por el laboratorio. - Antecedentes de TIH (>100 días): Está contraindicado el uso de enoxaparina sódica en pacientes con antecedentes de TIH mediada inmunológicamente dentro de los últimos 100 días o en presencia de anticuerpos circulantes (ver sección “Contraindicaciones”). Los anticuerpos circulantes pueden persistir varios años. Se debe utilizar enoxaparina sódica con extrema precaución en pacientes con antecedentes (>100 días) de trombocitopenia inducida sin anticuerpos circulantes. La decisión de usar enoxaparina sódica en estos casos sólo debe realizarse después de una evaluación cuidadosa del beneficio-riesgo y después de considerar tratamientos alternativos que no incluyan heparinas (por ej. danaparoide de sodio o lepirudina). - Monitorización del recuento de plaquetas: Con las HBPMs existe riesgo de TIH mediada por anticuerpos. En caso de que la trombopenia aparezca, habitualmente lo hace entre el día 5º y 21º posterior al inicio del tratamiento con enoxaparina sódica. El riesgo de TIH es más alto en pacientes después de cirugía, y principalmente después de cirugía cardiaca y en pacientes con cáncer. Por lo tanto, se recomienda efectuar un recuento de plaquetas antes del comienzo del tratamiento con enoxaparina sódica y después periódicamente a lo largo del tratamiento. Si hay síntomas clínicos que sugieren TIH de tipo inmune (cualquier nuevo episodio de tromboembolismo arterial y/o venoso, cualquier lesión cutánea dolorosa en el lugar de inyección, cualquier reacción alérgica o reacción anafilactoide durante el tratamiento), se debe realizar el recuento de plaquetas. Los pacientes deben estar al tanto de que estos síntomas pueden ocurrir y si suceden, deben informar a su médico de atención primaria. En la práctica, si se observa un descenso significativo en el recuento de plaquetas (30 a 50 % del valor inicial), se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con enoxaparina sódica e instaurar al paciente otro tratamiento alternativo anticoagulante que no incluya heparinas. - Hemorragia: Como con cualquier otro anticoagulante, se pueden producir sangrado en cualquier parte del cuerpo. En caso de sangrado, se debe investigar el origen de la hemorragia e instaurar el tratamiento adecuado. Al igual que otros anticoagulantes, enoxaparina sódica se debe usar con precaución en las situaciones con aumento potencial de riesgo de hemorragia, tales como: alteraciones de la hemostasis; antecedentes de úlcera péptica; ictus isquémico reciente; hipertensión arterial grave; retinopatía diabética reciente; cirugía neuro u oftalmológica, uso concomitante de medicación que afecte la hemostasis (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). - Pruebas analíticas: A las dosis empleadas en la profilaxis del tromboembolismo venoso, la enoxaparina sódica no afecta de forma significativa a las pruebas de tiempo de sangrado y coagulación sanguínea global, así como tampoco a la agregación plaquetaria o a la unión del fibrinógeno a las plaquetas. A dosis más elevadas, se puede producir la prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el tiempo de coagulación activado (TCA). La prolongación del TTPa y TCA no están relacionadas de forma lineal con el aumento de la actividad antitrombótica de enoxaparina sódica y por tanto no son adecuados ni fiables para la monitorización de la actividad de enoxaparina sódica. - Anestesia espinal/epidural o punción lumbar: No se debe realizar anestesia espinal/epidural o punción lumbar dentro de las 24 horas de administración de enoxaparina sódica a dosis terapéuticas (ver sección “Contraindicaciones”). Cuando se administra enoxaparina sódica, se ha notificado la aparición de hematomas neuroaxiales en pacientes sometidos a anestesia espinal/epidural o a punción lumbar, con el resultado final de parálisis prolongada o permanente. Estos eventos se dan en casos raros con pautas de dosificación de enoxaparina sódica de 4.000 UI (40 mg) una vez al día o menores. El riesgo de estos eventos aumenta con el uso de catéteres epidurales permanentes tras la intervención quirúrgica, con la administración concomitante de medicamentos con efecto sobre la hemostasis como antiinflamatorios no esteroideos (AINES), con punciones epidurales o espinales traumáticas o repetidas, o en pacientes con antecedentes de cirugía espinal o malformaciones espinales. Para reducir el posible riesgo de sangrado asociado al uso concomitante de enoxaparina sódica y anestesia/analgesia epidural o espinal o punción espinal, se deberá tener en cuenta el perfil farmacocinético de la enoxaparina sódica. Se recomienda realizar la inserción o retirada del catéter epidural o la punción lumbar cuando el efecto anticoagulante de la enoxaparina sódica sea bajo; sin embargo, se desconoce el tiempo exacto para obtener un efecto anticoagulante lo suficientemente bajo en cada paciente. Para pacientes con un aclaramiento de creatinina [15-30] ml/min, es necesario tener en cuenta otras consideraciones debido a que la eliminación de enoxaparina sódica es más prolongada (ver sección “Posología y forma de administración”). Si el médico decide que debe administrar un tratamiento anticoagulante durante un procedimiento de anestesia/analgesia espinal o epidural o punción lumbar, se debe vigilar al paciente de forma frecuente para detectar precozmente cualquier signo o síntoma de déficit neurológico, como dolor lumbar, déficit sensorial y motor (entumecimiento o debilidad de extremidades inferiores), trastornos funcionales del intestino y/o vejiga. Se debe indicar a los pacientes que informen inmediatamente si experimentan alguno de los signos o síntomas anteriormente descritos. Si se tiene la sospecha de que existen signos o síntomas de hematoma espinal, se debe iniciar de inmediato un diagnóstico y un tratamiento que incluya la descompresión de la médula espinal, incluso si este tratamiento no puede prevenir o revertir las secuelas neurológicas. - Necrosis cutánea / vasculitis cutánea: Con el uso de HMPMs se han notificado necrosis cutánea y vasculitis cutánea, y se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento. - Procedimientos de revascularización coronaria percutánea: Para minimizar el riesgo de hemorragia después de la instrumentación vascular durante el tratamiento de la angina inestable, IAMSEST e IAMCEST agudo, se deben ajustar de forma precisa a los intervalos recomendados entre las dosis de enoxaparina sódica. Es importante alcanzar la hemostasia en el lugar de la punción después de la ICP. En caso de que se utilice un dispositivo de cierre, el manguito se puede quitar inmediatamente. Si se emplea un método de compresión manual, el manguito se debe quitar 6 horas después de la última inyección IV/SC de enoxaparina sódica. Si continúa el tratamiento con enoxaparina sódica, la siguiente dosis programada no se debe administrar antes de que hayan transcurrido 6-8 horas desde la retirada del manguito. Se debe

UI Dosis requerida30 UI/kg (0,3 mg/kg)

Volumen a inyectar cuando está diluida hasta una concentración final de 300 UI (3 mg)/ml[ml]

[mg]

45 1350 13,5 4,5

50 1500 15 5

55 1650 16,5 5,5

60 1800 18 6

65 1950 19,5 6,5

70 2100 21 7

75 2250 22,5 7,5

80 2400 24 8

85 2550 25,5 8,5

90 2700 27 9

95 2850 28,5 9,5

100 3000 30 10

105 3150 31,5 10,5

110 3300 33 11

115 3450 34,5 11,5

120 3600 36 12

125 3750 37,5 12,5


completada la dilución, el volumen a inyectar se calcula utilizando la siguiente fórmula [Volumen de solución diluida (ml) = Peso del paciente (kg) x 0,1] o utilizando la tabla que se muestra a continuación. Se recomienda preparar la dilución inmediatamente justo antes de su uso. Inyección línea arterial: Se administra a través de la línea arterial de un circuito de diálisis para la prevención de la formación de coágulos en la circulación extracorpórea durante hemodiálisis. Intercambio entre enoxaparina sódica y anticoagulantes orales. Intercambio entre enoxaparina sódica y antagonistas de la vitamina K (AVK): Para controlar el efecto de los AVK, se debe intensificar la monitorización clínica y las pruebas de laboratorio [tiempo de protombina expresado como índice internacional normalizado (INR)]. Como hay un intervalo previo en el que el AVK alcanza su efecto máximo, se debe continuar el tratamiento con enoxaparina sódica a una dosis constante durante el tiempo necesario para mantener el INR dentro del intervalo terapéutico deseado para la indicación, en dos pruebas sucesivas. Para los pacientes que estén recibiendo en este momento un AVK, el AVK se debe interrumpir y se debe administrar la primera dosis de enoxaparina sódica cuando el INR haya descendido por debajo del intervalo terapéutico. Intercambio entre enoxaparina sódica y un anticoagulante oral directo (ACOD): Para pacientes que estén recibiendo enoxaparina sódica en ese momento, interrumpa enoxaparina sódica e inicie el ACOD de 0 a 2 horas antes del momento en el que estuviera programada la siguiente administración de enoxaparina sódica, de acuerdo a lo que figure en la ficha técnica del ACOD. Para pacientes que estén recibiendo un ACOD en ese momento, se debe administrar la primera dosis de enoxaparina sódica cuando tenga que tomar la siguiente dosis de ACOD. Administración en anestesia espinal/epidural o punción lumbar: Si el médico decide administrar un tratamiento anticoagulante durante un procedimiento de anestesia/analgesia espinal o epidural o punción lumbar, se recomienda una monitorización neurológica cuidadosa debido al riesgo de hematomas neuroaxiales (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). A dosis utilizadas para profilaxis: Se debe mantener un intervalo de al menos 12 horas libre de punciones entre la última inyección de enoxaparina sódica a dosis profiláctica y la inserción del catéter o aguja. Para técnicas continuas, se debe observar un retraso similar de al menos 12 horas antes de la retirada del catéter. Para pacientes con aclaramiento de creatinina de [15-30] ml/min, se debe considerar duplicar el tiempo de punción/inserción o retirada del catéter a, al menos, 24 horas. El inicio preoperatorio 2 horas antes de enoxaparina sódica 2.000 UI (20 mg) no es compatible con la anestesia neuroaxial. A dosis utilizadas para tratamiento: Se debe mantener un intervalo de al menos 24 horas libre de punciones entre la última inyección de enoxaparina sódica a dosis curativa y la inserción del catéter o aguja (ver sección “Contraindicaciones”). Para técnicas continuas, se debe observar un retraso similar de al menos 24 horas antes de la retirada del catéter. Para pacientes con aclaramiento de creatinina de [15-30] ml/min, se debe considerar duplicar el tiempo de punción/inserción o retirada del catéter a, al menos, 48 horas. Los pacientes que reciben las dos dosis diarias (es decir 75 UI/kg (0,75 mg/kg) dos veces al día o 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces a día) deben omitir la segunda dosis de enoxaparina sódica para poder obtener un retraso suficiente antes de la inserción o la retirada del catéter. Los niveles anti-Xa aún son detectables en estos puntos de tiempo, y estos retrasos no son una garantía de que el hematoma neuroaxial sea evitado. Asimismo, se debe considerar no utilizar enoxaparina sódica hasta al menos 4 horas después de la punción espinal/epidural o después de la retirada del catéter. El retraso se debe basar en una evaluación del beneficio-riesgo considerando el riesgo para trombosis y el riesgo de sangrado en el contexto del procedimiento y factores de riesgo de los pacientes.Contraindicaciones. Enoxaparina sódica está contraindicada en pacientes con: - Hipersensibilidad a la enoxaparina sódica, a la heparina o sus derivados, incluyendo otras heparinas de bajo peso molecular (HBPM) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección “Lista de excipientes”; - Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) mediada inmunológicamente en los últimos 100 días o en presencia de anticuerpos circulantes (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”); - Sangrado activo clínicamente significativo y enfermedades de alto riesgo de hemorragia, incluyendo ictus hemorrágico

reciente, úlcera gastrointestinal, presencia de neoplasias malignas con riesgo alto de sangrado, cirugía cerebral, espinal u oftalmológica recientes, sospecha o varices esofágicas confirmadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares mayores intraespinales o intracerebrales; - Anestesia espinal o epidural o anestesia locoregional, cuando se utiliza la enoxaparina sódica para el tratamiento en las 24 horas previas (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Advertencias y precauciones especiales de empleo: - General: Enoxaparina sódica no se debe utilizar intercambiablemente (unidad por unidad) con otras HBPMs. Estos medicamentos difieren en su proceso de fabricación, pesos moleculares, actividades anti-Xa y anti-IIa específicas, unidades, dosis, y seguridad y eficacia clínica. Esto resulta en diferencias en sus farmacocinéticas y actividades biológicas asociadas (por ej. actividad antitrombina, e interacciones plaquetarias), dosificación y posible eficacia clínica y seguridad. Se requiere, por lo tanto, especial atención y cumplimiento de las instrucciones de uso específico proporcionadas por el laboratorio. - Antecedentes de TIH (>100 días): Está contraindicado el uso de enoxaparina sódica en pacientes con antecedentes de TIH mediada inmunológicamente dentro de los últimos 100 días o en presencia de anticuerpos circulantes (ver sección “Contraindicaciones”). Los anticuerpos circulantes pueden persistir varios años. Se debe utilizar enoxaparina sódica con extrema precaución en pacientes con antecedentes (>100 días) de trombocitopenia inducida sin anticuerpos circulantes. La decisión de usar enoxaparina sódica en estos casos sólo debe realizarse después de una evaluación cuidadosa del beneficio-riesgo y después de considerar tratamientos alternativos que no incluyan heparinas (por ej. danaparoide de sodio o lepirudina). - Monitorización del recuento de plaquetas: Con las HBPMs existe riesgo de TIH mediada por anticuerpos. En caso de que la trombopenia aparezca, habitualmente lo hace entre el día 5º y 21º posterior al inicio del tratamiento con enoxaparina sódica. El riesgo de TIH es más alto en pacientes después de cirugía, y principalmente después de cirugía cardiaca y en pacientes con cáncer. Por lo tanto, se recomienda efectuar un recuento de plaquetas antes del comienzo del tratamiento con enoxaparina sódica y después periódicamente a lo largo del tratamiento. Si hay síntomas clínicos que sugieren TIH de tipo inmune (cualquier nuevo episodio de tromboembolismo arterial y/o venoso, cualquier lesión cutánea dolorosa en el lugar de inyección, cualquier reacción alérgica o reacción anafilactoide durante el tratamiento), se debe realizar el recuento de plaquetas. Los pacientes deben estar al tanto de que estos síntomas pueden ocurrir y si suceden, deben informar a su médico de atención primaria. En la práctica, si se observa un descenso significativo en el recuento de plaquetas (30 a 50 % del valor inicial), se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con enoxaparina sódica e instaurar al paciente otro tratamiento alternativo anticoagulante que no incluya heparinas. - Hemorragia: Como con cualquier otro anticoagulante, se pueden producir sangrado en cualquier parte del cuerpo. En caso de sangrado, se debe investigar el origen de la hemorragia e instaurar el tratamiento adecuado. Al igual que otros anticoagulantes, enoxaparina sódica se debe usar con precaución en las situaciones con aumento potencial de riesgo de hemorragia, tales como: alteraciones de la hemostasis; antecedentes de úlcera péptica; ictus isquémico reciente; hipertensión arterial grave; retinopatía diabética reciente; cirugía neuro u oftalmológica, uso concomitante de medicación que afecte la hemostasis (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). - Pruebas analíticas: A las dosis empleadas en la profilaxis del tromboembolismo venoso, la enoxaparina sódica no afecta de forma significativa a las pruebas de tiempo de sangrado y coagulación sanguínea global, así como tampoco a la agregación plaquetaria o a la unión del fibrinógeno a las plaquetas. A dosis más elevadas, se puede producir la prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el tiempo de coagulación activado (TCA). La prolongación del TTPa y TCA no están relacionadas de forma lineal con el aumento de la actividad antitrombótica de enoxaparina sódica y por tanto no son adecuados ni fiables para la monitorización de la actividad de enoxaparina sódica. - Anestesia espinal/epidural o punción lumbar: No se debe realizar anestesia espinal/epidural o punción lumbar dentro de las 24 horas de administración de enoxaparina sódica a dosis terapéuticas (ver sección “Contraindicaciones”). Cuando se administra enoxaparina sódica, se ha notificado la aparición de hematomas neuroaxiales en pacientes sometidos a anestesia espinal/epidural o a punción lumbar, con el resultado final de parálisis prolongada o permanente. Estos eventos se dan en casos raros con pautas de dosificación de enoxaparina sódica de 4.000 UI (40 mg) una vez al día o menores. El riesgo de estos eventos aumenta con el uso de catéteres epidurales permanentes tras la intervención quirúrgica, con la administración concomitante de medicamentos con efecto sobre la hemostasis como antiinflamatorios no esteroideos (AINES), con punciones epidurales o espinales traumáticas o repetidas, o en pacientes con antecedentes de cirugía espinal o malformaciones espinales. Para reducir el posible riesgo de sangrado asociado al uso concomitante de enoxaparina sódica y anestesia/analgesia epidural o espinal o punción espinal, se deberá tener en cuenta el perfil farmacocinético de la enoxaparina sódica. Se recomienda realizar la inserción o retirada del catéter epidural o la punción lumbar cuando el efecto anticoagulante de la enoxaparina sódica sea bajo; sin embargo, se desconoce el tiempo exacto para obtener un efecto anticoagulante lo suficientemente bajo en cada paciente. Para pacientes con un aclaramiento de creatinina [15-30] ml/min, es necesario tener en cuenta otras consideraciones debido a que la eliminación de enoxaparina sódica es más prolongada (ver sección “Posología y forma de administración”). Si el médico decide que debe administrar un tratamiento anticoagulante durante un procedimiento de anestesia/analgesia espinal o epidural o punción lumbar, se debe vigilar al paciente de forma frecuente para detectar precozmente cualquier signo o síntoma de déficit neurológico, como dolor lumbar, déficit sensorial y motor (entumecimiento o debilidad de extremidades inferiores), trastornos funcionales del intestino y/o vejiga. Se debe indicar a los pacientes que informen inmediatamente si experimentan alguno de los signos o síntomas anteriormente descritos. Si se tiene la sospecha de que existen signos o síntomas de hematoma espinal, se debe iniciar de inmediato un diagnóstico y un tratamiento que incluya la descompresión de la médula espinal, incluso si este tratamiento no puede prevenir o revertir las secuelas neurológicas. - Necrosis cutánea / vasculitis cutánea: Con el uso de HMPMs se han notificado necrosis cutánea y vasculitis cutánea, y se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento. - Procedimientos de revascularización coronaria percutánea: Para minimizar el riesgo de hemorragia después de la instrumentación vascular durante el tratamiento de la angina inestable, IAMSEST e IAMCEST agudo, se deben ajustar de forma precisa a los intervalos recomendados entre las dosis de enoxaparina sódica. Es importante alcanzar la hemostasia en el lugar de la punción después de la ICP. En caso de que se utilice un dispositivo de cierre, el manguito se puede quitar inmediatamente. Si se emplea un método de compresión manual, el manguito se debe quitar 6 horas después de la última inyección IV/SC de enoxaparina sódica. Si continúa el tratamiento con enoxaparina sódica, la siguiente dosis programada no se debe administrar antes de que hayan transcurrido 6-8 horas desde la retirada del manguito. Se debe

UI Dosis requerida30 UI/kg (0,3 mg/kg)

Volumen a inyectar cuando está diluida hasta una concentración final de 300 UI (3 mg)/ml[ml]

[mg]

45 1350 13,5 4,5

50 1500 15 5

55 1650 16,5 5,5

60 1800 18 6

65 1950 19,5 6,5

70 2100 21 7

75 2250 22,5 7,5

80 2400 24 8

85 2550 25,5 8,5

90 2700 27 9

95 2850 28,5 9,5

100 3000 30 10

105 3150 31,5 10,5

110 3300 33 11

115 3450 34,5 11,5

120 3600 36 12

125 3750 37,5 12,5


observar la zona donde se ha realizado el procedimiento por si surgen signos de hemorragia o la formación de hematomas. - Endocarditis infecciosa aguda: Generalmente no se recomienda el uso de heparina en pacientes con endocarditis infecciosa aguda debido al riesgo de hemorragia cerebral. Si este uso se considerada absolutamente necesario, la decisión se debe tomar sólo después de una cuidadosa evaluación individual del beneficio-riesgo. - Válvulas cardiacas mecánicas: No se ha estudiado suficientemente el uso de enoxaparina sódica como tromboprofilaxis en pacientes con válvulas cardiacas mecánicas. Se han notificado casos aislados de trombosis en válvulas cardiacas en pacientes con válvulas cardiacas mecánicas en los que se administró enoxaparina sódica como tromboprofilaxis. Ciertos factores confusores, incluyendo patologías de base y falta de datos clínicos limitan la evaluación de estos casos. Algunos de estos casos se dieron en embarazadas en las que las trombosis condujeron a un desenlace fatal tanto para la madre como para el feto. - Mujeres embarazadas con válvulas cardiacas protésicas mecánicas: No se ha estudiado suficientemente el uso de enoxaparina sódica como tromboprofilaxis en mujeres embarazadas con válvulas cardiacas protésicas mecánicas. En un ensayo clínico en mujeres embarazadas con válvulas cardiacas protésicas mecánicas en el que se administró enoxaparina sódica (100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día) para reducir el riesgo de tromboembolismo, 2 de las 8 mujeres desarrollaron coágulos que bloquearon la válvula que condujeron al desenlace fatal tanto para la madre como para el feto. Durante la postcomercialización se han notificado casos aislados de trombosis en mujeres embarazadas con válvulas cardiacas protésicas a las que se administró enoxaparina sódica como tromboprofilaxis. Las mujeres embarazadas con válvulas cardiacas protésicas mecánicas pueden tener un mayor riesgo de tromboembolismo. - Pacientes de edad avanzada: En pacientes de edad avanzada, no se observó aumento de la tendencia a la hemorragia, a las dosis usadas en profilaxis. En pacientes de edad avanzada (en especial los pacientes con edades de 80 años y en adelante) puede aumentar el riesgo de padecer complicaciones hemorrágicas a dosis terapéuticas. Se recomienda una monitorización clínica cuidadosa y tener en cuenta una posible reducción en pacientes mayores de 75 años tratados de IAMCEST (ver sección “Posología y forma de administración”). - Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal, el aumento de la exposición a la enoxaparina sódica está relacionado con un aumento del riesgo de hemorragia. En estos pacientes, se recomienda una cuidadosa monitorización clínica, y se podría considerar la monitorización biológica midiendo la actividad anti-Xa (ver sección “Posología y forma de administración”). No se recomienda enoxaparina sódica en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (aclaramiento de creatinina <15 ml/min) debido a la falta de datos en esta población fuera de la prevención de la formación de coágulos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 15-30 ml/min) se recomienda ajustar la posología profiláctica y terapéutica ya que, en estos pacientes, la exposición a enoxaparina sódica está significativamente aumentada (ver sección “Posología y forma de administración”). No se requiere ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) y leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min). - Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática, se debe utilizar con precaución enoxaparina sódica debido a un aumento potencial del riesgo de sangrado. En pacientes con cirrosis hepática es poco fiable y no se recomienda el ajuste de dosis basándose en la monitorización de los niveles de anti-Xa. - Pacientes con bajo peso corporal: En mujeres de bajo peso corporal (<45 kg) y en hombres de bajo peso corporal (<57 kg) se ha observado un aumento en la exposición a enoxaparina sódica a las dosis usadas en profilaxis (no ajustadas según el peso), lo cual podría aumentar el riesgo de padecer una hemorragia. Por lo tanto, se recomienda someter a estos pacientes a una cuidadosa monitorización clínica. - Pacientes obesos: Los pacientes obesos presentan un riesgo mayor de sufrir tromboembolismo. No se ha determinado por completo la seguridad y eficacia de las dosis profilácticas en pacientes obesos (IMC > 30 kg/m2) y no existe un consenso para el ajuste de la dosis. Estos pacientes deben ser observados cuidosamente para detectar signos y síntomas de tromboembolismo. – Hiperpotasemia: Las heparinas pueden inhibir la secreción adrenal de aldosterona, provocando una hiperpotasemia (ver sección “Reacciones adversas”), en especial en pacientes que padecen diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, acidosis metabólica preexistente, y que estén tomando medicamentos que se conoce que aumentan el potasio (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). Se debe controlar de forma regular el potasio en sangre, especialmente en pacientes con alto riesgo. – Trazabilidad: HBPMs son medicamentos biológicos. Para mejorar la trazabilidad de las HBPM, se recomienda que el profesional sanitario anote en el historial médico del paciente el nombre y número de lote del producto administrado. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Uso concomitante no recomendado: - Medicamentos que afectan a la hemostasia (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Antes del tratamiento con enoxaparina sódica, se recomienda la interrupción de algunos medicamentos que pueden afectar a la hemostasia, a menos que su uso esté estrictamente indicado. Si la combinación está indicada, se debe usar enoxaparina sódica bajo supervisión médica y control analítico, cuando sea necesario. Estos agentes incluyen medicamentos como: - Salicilatos sistémicos, ácido acetilsalicílico a dosis antiinflamatorias, y AINEs incluyendo ketorolaco; - Otros trombolíticos (por ej. alteplasa, reteplasa, estreptoquinasa, tenecteplasa y uroquinasa) y anticoagulantes (ver sección “Posología y forma de administración”). Uso concomitante con precaución: Se pueden administrar con precaución junto con enoxaparina sódica los siguientes medicamentos: Otros medicamentos que afectan la hemostasia como: - Inhibidores de la agregación plaquetaria incluyendo ácido acetilsalicílico a dosis antiagregante (cardioprotección), clopidogrel, ticlopidina, antagonistas de la glucoproteína IIb/IIIa indicados en síndromes agudos coronarios debido al riesgo de sangrado; - Dextrano 40; - Glucocorticoides sistémicos. - Medicamentos que aumentan los niveles de potasio: Los medicamentos que aumentan los niveles de potasio pueden administrarse junto con enoxaparina sódica bajo supervisión médica y control analítico (ver secciones “Advertencias y precauciones especiales de empleo” y “Reacciones adversas”). Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: En humanos, no hay ninguna evidencia de que la enoxaparina atraviese la barrera placentaria durante el segundo y tercer trimestre de embarazo. No se dispone de información sobre el primer trimestre. Estudios en animales no han mostrado evidencia alguna de fetotoxicidad o teratogenicidad. Los datos en animales han mostrado que el paso de enoxaparina a través de la placenta es mínimo. Enoxaparina sódica sólo se debe utilizar durante el embarazo si el medico ha establecido un necesidad clara. Las mujeres embarazadas que reciban enoxaparina sódica deben ser monitorizadas cuidadosamente para evidencias de sangrado o anticoagulación excesiva, y deben ser advertidas acerca del riesgo de hemorragia. En general, los datos sugieren que no hay evidencia de aumento del riesgo de hemorragia, trombocitopenia u osteoporosis respecto al riesgo observado en mujeres no embarazadas, además de los observados en mujeres embarazadas con válvulas cardiacas protésicas (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo). Si se planea una anestesia epidural, se recomienda retirar antes el tratamiento con enoxaparina sódica (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Lactancia: No se sabe si la enoxaparina inalterada se excreta en la leche humana. Durante el período de lactancia en rata, el paso de enoxaparina o sus metabolitos a la leche es muy bajo. La absorción oral de enoxaparina sódica es poco probable. Se puede utilizar CLEXANE durante la lactancia. Fertilidad: No hay datos clínicos para enoxaparina sódica en fertilidad. Los estudios en animales no mostraron ningún efecto en la fertilidad. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de la enoxaparina sódica sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad: Se ha evaluado la enoxaparina en más de 15.000 pacientes que recibieron enoxaparina sódica en ensayos clínicos. Estos incluyeron 1.776 para profilaxis de trombosis venosa profunda sometidos a cirugía ortopédica o abdominal en pacientes con riesgo de complicaciones tromboembólicas, 1.169 para profilaxis de trombosis venosa profunda en pacientes médicos con patología aguda y movilidad gravemente reducida, 559 para el tratamiento de la TVP con o sin EP, 1.578 para el tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q y 10.176 para el tratamiento del IAMCEST agudo. La pauta posológica de enoxaparina sódica administrada durante estos ensayos clínicos varía dependiendo de las indicaciones. La dosis de enoxaparina sódica fue de 4.000 UI (40 mg) SC una vez al día para la profilaxis de la trombosis venosa profunda después de cirugía o pacientes médicos con patología aguda y movilidad gravemente reducida. En el tratamiento de la TVP con o sin EP, los pacientes que recibían enoxaparina sódica fueron tratados con una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) SC cada 12 horas o con una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) SC una vez al día. En los estudios clínicos para el tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q, la dosis fue de 100 UI/kg (1 mg/kg) SC cada 12 horas, y en el estudio clínico para el tratamiento del IAMCEST agudo, la pauta posológica de enoxaparina sódica fue de 3.000 UI (30 mg) IV en bolo, seguido de 100 UI/kg (1 mg/kg) SC cada 12 horas. En estudios clínicos, las reacciones notificadas más frecuentemente fueron hemorragias, trombocitopenia y trombocitosis (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo” y “Descripción de reacciones adversas seleccionadas”, más adelante). Tabla de reacciones adversas: A continuación se detallan otras reacciones adversas observadas en estos estudios clínicos y notificadas en la experiencia postcomercialización (* indica reacciones en experiencia postcomercialización). Las frecuencias se definen de la siguiente forma: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a <1/100); raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada sistema de clase de órganos. Trastornos de la sangre y del tejido linfático: - Frecuentes: hemorragia, anemia hemorrágica*, trombocitopenia, trombocitosis; - Raras: eosinofilia*; casos de trombocitopenia inmunoalérgica con trombosis; en algunos de ellos la trombosis se complicó con infarto de órganos o isquemia de las extremidades (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Trastornos del sistema inmunológico: - Frecuentes: reacción alérgica; - Raras: reacción anafiláctica/anafilactoide incluyendo shock*. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: dolor de cabeza*. Trastornos vasculares: Raras: hematoma espinal* (o hematoma neuroaxial). Estas reacciones resultaron en diversos grados de daños neurológicos a largo plazo o en parálisis permanente (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Trastornos hepatobiliares: - Muy frecuentes: aumento de las enzimas hepáticas (principalmente transaminasas, niveles > 3 veces del límite superior de normalidad); - Poco frecuentes: lesión hepática hepatocelular*; - Raras: lesión hepática colestásica*. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: - Frecuentes: urticaria, prurito, eritema; - Poco frecuentes: dermatitis bullosa; - Raras: alopecia*; vasculitis cutánea*, necrosis cutánea* normalmente sobrevenida en el punto de inyección (estos fenónemos habitualmente son precedidos por la aparición de púrpura o de placas eritomatosas, infiltradas y dolorosas); Nódulos en el lugar de inyección* (nódulos inflamados, que no consisten en un enquistamiento de enoxaparina). Estos problemas desaparecen en unos días y no debe interrumpirse el tratamiento por ellos. Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conjuntivo: Raras: osteoporosis* después del tratamiento a largo plazo (mayor de 3 meses). Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: - Frecuentes: hematoma en el punto de inyección, dolor en el punto de inyección, otras reacciones en el punto de inyección (como edema, hemorragia, hipersensibilidad, inflamación, masa, dolor, o reacción); - Poco frecuentes: Irritación local, necrosis cutánea en el punto de inyección. - Exploraciones complementarias: Raras: Hiperpotasemia* (ver secciones 4.4 y 4.5). Descripción de reacciones adversas seleccionadas Hemorragias: Éstas incluyeron hemorragias mayores, notificadas como máximo en el 4,2 % de los pacientes (pacientes quirúrgicos). Algunos de estos casos tuvieron un desenlace fatal. En pacientes quirúrgicos, las complicaciones hemorrágicas se consideraron mayores: (1) si la hemorragia causó un evento clínico significativo, o (2) si estaban acompañadas de disminución de la hemoglobina ≥ 2 g/dl o transfusión de 2 o más unidades de productos sanguíneos. Las hemorragias retroperitoneales e intracraneales siempre se consideraron como mayores. Al igual que otros anticoagulantes, la hemorragia puede suceder en presencia de factores de riesgo asociados tales como: lesiones orgánicas susceptibles de sangrar, procedimientos invasivos o algunas asociaciones medicamentosas que afectan a la hemostasia (ver secciones “Advertencias y precauciones especiales de empleo” y “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).


α: tales como hematoma, equimosis en sitio diferente al lugar de administración, hematoma con herida, hematuria, epistaxis y hemorragia gastrointestinal. β: Incremento de plaquetas > 400 G/LPoblación pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de enoxaparina en niños (ver sección “Posología y forma de administración”). Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es. Sobredosis: Signos y síntomas: La sobredosis accidental con enoxaparina sódica, tras la administración IV, extracorpórea o SC, puede conducir a complicaciones hemorrágicas. Después de la administración oral de incluso dosis elevadas, es poco probable que la enoxaparina sódica se absorba. Tratamiento: Los efectos pueden ser ampliamente neutralizados por la inyección IV lenta de protamina. La dosis de protamina depende de la dosis de enoxaparina sódica inyectada; 1 mg de protamina neutraliza el efecto anticoagulante de 100 UI (1 mg) de enoxaparina sódica, dentro de las 8 horas siguientes a la administración de la enoxaparina sódica. En caso de superar las 8 horas tras la administración de la enoxaparina sódica, o si es necesaria una segunda dosis de protamina, se podrá proceder a la perfusión de 0,5 mg de protamina por 100 UI (1 mg) de enoxaparina sódica. Después de 12 horas de la administración de la inyección de enoxaparina sódica, ya no será necesario administrar protamina. No obstante, incluso con dosis elevadas de protamina, la actividad anti-Xa de enoxaparina sódica nunca es totalmente neutralizada (un máximo del 60 %) (ver la ficha técnica de las sales de protamina). Lista de excipientes: Agua para preparaciones inyectables. Incompatibilidades: Inyección SC: No mezclar con otros productos. Inyección IV en bolo (sólo para la indicación de IAMCEST): Este medicamento no se debe mezclar con otros medicamentos excepto los mencioandos en la sección “Posología y forma de administración”. Período de validez: 3 años (Clexane 2.000 UI/4.000 UI/6.000 UI/8.000 UI/10.000 UI), 2 años (Clexane 12.000 UI/14.000 UI). Precauciones especiales de conservación: No conservar a temperatura superior a 25º C. No congelar. Naturaleza y contenido del envase: CLEXANE 2.000 UI (20 mg)/0,2 ml, 4.000 UI (40 mg)/0,4 ml: solución inyectable en jeringa precargada (vidrio tipo I) ajustada con un tapón de goma (clorobutilo y bromobutilo) y una aguja para inyección (con dispositivo automático de seguridad ERISTM o PREVENTISTM o sin dispositivo automático de seguridad). Presentación en envases de 2, 5, 6, 10, 20, 30, 50, 100 jeringas precargadas, y en envases múltiples de 9 x 10, 100 x 10 y 200 x 10 jeringas precargadas. CLEXANE 6.000 UI (60 mg)/0,6 ml, 8.000 UI (80 mg)/0,8 ml, 10.000 UI (100 mg)/1 ml: solución inyectable en jeringa precargada graduada (vidrio tipo I) ajustada con un tapón de goma (con dispositivo automático de seguridad ERISTM o PREVENTISTM o sin dispositivo automático de seguridad). Presentación en envases de 2, 5, 6, 10, 12, 20, 24, 30, 50, 100 jeringas precargadas y en envases múltiples de 3 x 10 y 9 x 10 jeringas precargadas. CLEXANE 12.000 UI (120 mg)/0,8 ml y 15.000 UI (150 mg)/1 ml: solución inyectable en jeringa precargada graduada (vidrio tipo I) ajustada con un tapón de goma (clorobutilo y bromobutilo) y una aguja para inyección (con dispositivo automático de seguridad ERISTM o PREVENTISTM o sin dispositivo automático de seguridad). Presentación en envases de 2, 5, 6, 10, 20, 30, 50 jeringas precargadas y en envases múltiples de 3 x 10 jeringas precargadas. CLEXANE 2.000 UI (20 mg)/0,2 ml solución inyectable: Caja con 2 jeringas precargadas de 0,2 ml, conteniendo cada una 2.000 UI (20 mg) de enoxaparina sódica. P.V.P. 5,73 € P.V.P (IVA) 5,96 €. Caja con 10 jeringas precargadas de 0,2 ml, conteniendo cada una 2.000 UI (20 mg) de enoxaparina sódica. P.V.P 25,38 € P.V.P. (IVA) 26,40 €.s CLEXANE 4.000 UI (40 mg)/0,4 ml solución inyectable: Caja con 2 jeringas precargadas de 0,4 ml, conteniendo cada una 4.000 UI (40 mg) de enoxaparina sódica. P.V.P.11,14 € P.V.P (IVA) 11,58 €. Caja con 10 jeringas precargadas de 0,4 ml, conteniendo cada una 4.000 UI (40 mg) de enoxaparina sódica. P.V.P 49,19 € P.V.P. (IVA) 51,16 €. Caja con 30 jeringas precargadas de 0,4 ml, conteniendo cada una 4.000 UI (40 mg) de enoxaparina sódica. P.V.P 130,04 € P.V.P. (IVA) 135,24 € CLEXANE 6.000 UI (60 mg)/0,6 ml solución inyectable: Caja con 2 jeringas precargadas de 0,6 ml, conteniendo cada una 6.000 UI (60 mg) de enoxaparina sódica. P.V.P. P.V.P.18,76 € P.V.P (IVA) 19,51 €. Caja con 10 jeringas precargadas de 0,6 ml, conteniendo cada una 6.000 UI (60 mg) de enoxaparina sódica. P.V.P 75,86 € P.V.P. (IVA) 78,90 €. Caja con 30 jeringas precargadas de 0,6 ml, conteniendo cada una 6.000 UI (60 mg) de enoxaparina sódica. P.V.P 179,41 € P.V.P. (IVA) 186,59 €. CLEXANE 8.000 UI (80 mg)/0,8 ml solución inyectable: Caja con 2 jeringas precargadas de 0,8 ml, conteniendo cada una 8.000 UI (80 mg) de enoxaparina sódica. P.V.P 22,97 € P.V.P. (IVA) 23,88 €. Caja con 10 jeringas precargadas de 0,8 ml, conteniendo cada una 8.000 UI (80 mg) de enoxaparina sódica P.V.P. 92,75 € P.V.P.(IVA) 96,46 €. Caja con 30 jeringas precargadas de 0,8 ml, conteniendo cada una 8.000 UI (80 mg) de enoxaparina sódica. P.V.P 209,11 € P.V.P. (IVA) 217,47 €. CLEXANE 10.000 UI (100 mg)/1 ml solución inyectable: Caja con 2 jeringas precargadas de 1 ml, conteniendo cada una 10.000 UI (100 mg) de enoxaparina sódica. P.V.P. 26,27 € P.V.P. (IVA) 27,32 € .Caja con 10 jeringas precargadas de 1 ml, conteniendo cada una 10.000 UI (100 mg) de enoxaparina sódica P.V.P. 106,18 € P.V.P. (IVA) 110,43 €. Caja con 30 jeringas precargadas de 1 ml, conteniendo cada una 10.000 UI (100 mg) de enoxaparina sódica. P.V.P 232,81 € P.V.P. (IVA) 242,12 €. CLEXANE 12.000 UI (120 mg)/0.8 ml solución inyectable: Caja con 10 jeringas precargadas de 0,8 ml, conteniendo cada una 12.000 UI (120 mg) de enoxaparina sódica. PVP 128,94 €; PVP IVA: 134,10 €. Caja con 30 jeringas precargadas de 0,8 ml, conteniendo cada una 12.000 UI (120 mg) de enoxaparina sódica. P.V.P 278,01 € P.V.P. (IVA) 289,13 €. CLEXANE 15.000 UI (150 mg)/1 ml solución inyectable: Caja con 10 jeringas precargadas de 1 ml, conteniendo cada una 15.000 UI (150 mg) de enoxaparina sódica. PVP 143,74 €. PVP IVA: 149,49 €. Caja con 30 jeringas precargadas de 1 ml, conteniendo cada una 15.000 UI (150 mg) de enoxaparina sódica. P.V.P 309,51 € P.V.P. (IVA) 321,89 €. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: La jeringa precargada está lista para ser utilizada. Para el método de administración ver sección 4.2. Usar sólo si la solución es transparente, de incolora a amarillenta. Las jeringas precargadas se suministran con o sin dispositivo automático de seguridad. Las instrucciones para su uso se presentan en el prospecto. Cada jeringa es para un solo uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.Titular de la autorización de comercialización: sanofi-aventis, S.A., Josep Pla 2; 08019 Barcelona. Número de autorización de comercialización: CLEXANE 2.000 UI (20 mg)/0,2 ml solución inyectable en jeringa precargada: nº reg 58502; CLEXANE 4.000 UI (40 mg)/0,4 ml solución inyectable en jeringa precargada: nº reg 58503; CLEXANE 6.000 UI (60 mg)/0,6 ml solución inyectable en jeringa precargada: nº reg 62470; CLEXANE 8.000 UI (80 mg)/0,8 ml solución inyectable en jeringa precargada: nº reg 62471; CLEXANE 10.000 UI (100 mg)/1 ml solución inyectable en jeringa precargada: nº reg 62472; CLEXANE 12.000 UI (120 mg)/1 ml solución inyectable en jeringa precargada: nº reg 63002; CLEXANE 15.000 UI (150 mg)/1 ml solución inyectable en jeringa precargada: nº reg 63000. Condiciones de dispensación: Medicamento sujeto a prescripción médica. Financiado por la Seguridad Social. Aportación reducida. CONSULTE LA FICHA TÉCNICA COMPLETA ANTES DE PRESCRIBIR ESTE MEDICAMENTO. Fecha de la revisión del texto: Abril 2018.

Sistema de clase de órganos

Profilaxis en pacientes quirúrgicos

Profilaxis en pacientes médicos

Tratamiento en pacientes TVP con o sin EP

Tratamiento en pacientes con angina inestable e IM sin onda Q

Tratamiento en pacientes con IAMCEST agudo

Trastornos de la sangre y del tejido linfático

Muy frecuentes: Hemorragiaα

Raras:Hemorragia retroperitoneal

Frecuentes: Hemorragiaα

Muy frecuentes: Hemorragiaα

Poco frecuentes: Hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal

Frecuentes: Hemorragia α

Raras: Hemorragia retroperitoneal

Frecuentes: Hemorragiaα

Poco frecuentes:Hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal

Sistema de clase de órganos

Profilaxis en pacientes quirúrgicos

Profilaxis en pacientes médicos

Tratamiento en pacientes TVP con o sin EP

Tratamiento en pacientes con angina inestable e IM sin onda Q

Tratamiento en pacientes con IAMCEST agudo

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes:Trombocitosis β

Frecuentes:Trombocitopenia

Poco frecuentes:Trombocitopenia

Muy frecuentes:Trombocitosis β

Frecuentes:Trombocitopenia

Poco frecuentes:Trombocitopenia

Frecuentes:Trombocitosis β

trombocitopenia

Muy raras:Trombocitopenia


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SAES.ENO.19.05.0618 – Mayo 2019

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enfermedad tromboembólica venosa y patología médica

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