ENFERMEDAD ENFERMEDAD DE WILSONDE WILSON

Dr. Rodrigo Avello AvilaDr. Rodrigo Avello Avila

ENFERMEDAD DE WILSONENFERMEDAD DE WILSON(Degeneración hepatolenticular)(Degeneración hepatolenticular)

Trastorno heredodegenerativo del metabolismo del Trastorno heredodegenerativo del metabolismo del cobrecobre

Autosómico recesivoAutosómico recesivo

Mutaciones en el gen ATP7B del cromosoma 13 Mutaciones en el gen ATP7B del cromosoma 13 que regula una ATPasa transportadora de cobreque regula una ATPasa transportadora de cobre

Existen numerosas mutaciones diferentes (más de Existen numerosas mutaciones diferentes (más de 150) 150) pruebas genéticas no están disponibles pruebas genéticas no están disponibles clínicamenteclínicamente

EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA

Prevalencia de 1-2 por 100.000 habitantesPrevalencia de 1-2 por 100.000 habitantes

Afecta a hombres y mujeres por igualAfecta a hombres y mujeres por igual

Se inicia entre los 10 a 40 años con un Se inicia entre los 10 a 40 años con un pico a los 20 añospico a los 20 años

Casos raros se presentan en edades Casos raros se presentan en edades tempranas y sobre los 50 añostempranas y sobre los 50 años

FISIOLOGIAFISIOLOGIA

El cobre es un elemento traza y actúa El cobre es un elemento traza y actúa como cofactor de numerosos sistemas como cofactor de numerosos sistemas enzimáticosenzimáticos

Los requerimiento son de 1mg/día, si Los requerimiento son de 1mg/día, si hay un exceso de 0,25mg/día debe ser hay un exceso de 0,25mg/día debe ser excretado por la bilis excretado por la bilis

Debe estar unido a ceruloplasminaDebe estar unido a ceruloplasmina

Libre es tóxico llevando a muerte celularLibre es tóxico llevando a muerte celular

FISIOPATOLOGIAFISIOPATOLOGIA

Está determinada por una acumulación Está determinada por una acumulación tóxica del cobre en el hígado, cerebro, tóxica del cobre en el hígado, cerebro, riñón, ojo y hueso, que induciría a la riñón, ojo y hueso, que induciría a la formación de radicales libres de oxígeno formación de radicales libres de oxígeno llevando a la muerte celularllevando a la muerte celular

Se cree que la ATPasa anormal no Se cree que la ATPasa anormal no cumple la función de incorporar cobre a la cumple la función de incorporar cobre a la ceruloplasmina y excretarlo por la bilisceruloplasmina y excretarlo por la bilis

Cobre libre se acumula en el hígado Cobre libre se acumula en el hígado donde su capacidad de almacenamiento donde su capacidad de almacenamiento es sobrepasada es sobrepasada acumulación en otros acumulación en otros tejidostejidos

Como compensación se aumenta la Como compensación se aumenta la excreción urinaria de cobre, pero es excreción urinaria de cobre, pero es incapaz de adecuar la sobrecarga de Cu incapaz de adecuar la sobrecarga de Cu cupruriacupruria

Niveles de Niveles de ceruloplasminaceruloplasmina son son bajosbajos en en los pacientes con enfermedad de Wilson, los pacientes con enfermedad de Wilson, debido a una mayor destrucción más que debido a una mayor destrucción más que a una falla en la produccióna una falla en la producción

La ceruloplasmina unida al cobre es La ceruloplasmina unida al cobre es resistente a la acción de proteasasresistente a la acción de proteasas

La ceruloplasmina no unida a cobre es La ceruloplasmina no unida a cobre es vulnerablevulnerable

95% tiene niveles de ceruloplasmina bajos95% tiene niveles de ceruloplasmina bajos

Los niveles de ceruloplasmina durante el Los niveles de ceruloplasmina durante el tratamiento puede aumentar, disminuir, o no tratamiento puede aumentar, disminuir, o no cambiar cambiar sin significado pronósticosin significado pronóstico

Otras etiologías de ceruloplasmina baja son: Otras etiologías de ceruloplasmina baja son: Estado neonatalEstado neonatal

Severa deficiencia de cobreSevera deficiencia de cobreFalla hepáticaFalla hepáticaEnteropatía perdedora de proteínasEnteropatía perdedora de proteínasEnfermedad de MenkeEnfermedad de MenkeKwashiorkorKwashiorkorMarasmoMarasmoSíndrome nefróticoSíndrome nefrótico

PATOLOGIAPATOLOGIA

MacroscópicamenteMacroscópicamente

Atrofia cerebral con coloración del Atrofia cerebral con coloración del putamen y globo pálidoputamen y globo pálido

MicroscópicamenteMicroscópicamente

Pérdida neuronal generalizada y en Pérdida neuronal generalizada y en el estriado, y gliosis difusael estriado, y gliosis difusa

CLINICACLINICA

Manifestaciones neurológicasManifestaciones neurológicas

Manifestaciones psiquiátricasManifestaciones psiquiátricas

Manifestaciones oftalmológicasManifestaciones oftalmológicas

Manifestaciones hepáticasManifestaciones hepáticas

Otras manifestaciones clínicasOtras manifestaciones clínicas

MANIFESTACIONES MANIFESTACIONES NEUROLOGICASNEUROLOGICAS

> 90% de los pacientes con Wilson se presentan > 90% de los pacientes con Wilson se presentan con manifestaciones hepáticas y/o psiquiátrica-con manifestaciones hepáticas y/o psiquiátrica-neurológicaneurológica

Alrededor del 40 – 50% de los pacientes tienen Alrededor del 40 – 50% de los pacientes tienen manifestaciones neurológicasmanifestaciones neurológicas

Edad de presentación de las manifestaciones Edad de presentación de las manifestaciones neurológicas es más tardía que la hepáticaneurológicas es más tardía que la hepática

Muchos pacientes con manifestaciones Muchos pacientes con manifestaciones neurológicas tienen falla hepática subclínicaneurológicas tienen falla hepática subclínica

Incluye parkinsonismo, temblor, distonía, Incluye parkinsonismo, temblor, distonía, disartria, ataxia, crisis convulsivas, y coreadisartria, ataxia, crisis convulsivas, y corea

La La semiologíasemiología clásica clásica la divide en 2 formas la divide en 2 formas clínicas principales:clínicas principales:

Forma distónica o “clásica” Forma distónica o “clásica”

(descrita por Wilson en 1912)(descrita por Wilson en 1912)

Forma “pseudoesclerótica” Forma “pseudoesclerótica”

(temblor y disartria predominante)(temblor y disartria predominante)

TemblorTemblor es el síntoma más frecuente es el síntoma más frecuente (50%). Puede ser de reposo, postural o de (50%). Puede ser de reposo, postural o de intención. El temblor de extremidades de intención. El temblor de extremidades de alta amplitud “wing beating” (“alta amplitud “wing beating” (“tipo aleteo”) tipo aleteo”) es caracerístico pero poco fercuentees caracerístico pero poco fercuente

DistoníaDistonía es frecuente como síntoma de es frecuente como síntoma de inicio (37%). Puede ser focal, segmentaria inicio (37%). Puede ser focal, segmentaria o generalizadao generalizada

Crisis convulsivasCrisis convulsivas son más frecuentes son más frecuentes que en la población general (prevalencia que en la población general (prevalencia estimada de 6,2%). Común en jóvenesestimada de 6,2%). Común en jóvenes

MANIFESTACIONES MANIFESTACIONES PSIQUIATRICASPSIQUIATRICAS

25% de los pacientes son evaluados 25% de los pacientes son evaluados inicialmente por las manifestaciones inicialmente por las manifestaciones psiquiátricaspsiquiátricas

Estas no son específicasEstas no son específicas

Las manifestaciones extrapiramidales Las manifestaciones extrapiramidales a menudo se interpretan como efecto a menudo se interpretan como efecto secundario de neurolépticossecundario de neurolépticos

Lo más frecuente es que ocurra después del inicio Lo más frecuente es que ocurra después del inicio de las manifestaciones hepáticas o neurológicasde las manifestaciones hepáticas o neurológicas

Pueden presentar: Pueden presentar:

ansiedadansiedad impulsividad impulsividad angustiaangustia preocupación sexual preocupación sexual depresióndepresión apatía apatía psicosis esquizomorfa intento de suicidiopsicosis esquizomorfa intento de suicidio estados maníacos deterioro cognitivo moderadaestados maníacos deterioro cognitivo moderada paranoia demencia (raro)paranoia demencia (raro) trastornos de conductatrastornos de conducta trastornos de personalidadtrastornos de personalidad

Cartwright (1978)Cartwright (1978) propuso que a todo propuso que a todo paciente psiquiátrico menor de 30 años se le paciente psiquiátrico menor de 30 años se le determine niveles de ceruloplasminadetermine niveles de ceruloplasmina

Las manifestaciones psiquiátricas mejoran Las manifestaciones psiquiátricas mejoran menos dramáticamente que las neurológicasmenos dramáticamente que las neurológicas

MANIFESTACIONES MANIFESTACIONES OFTALMOLOGICASOFTALMOLOGICAS

Anillo de Kayser-FleischerAnillo de Kayser-Fleischer (depósitos de (depósitos de cobre en la membrana de Descemet en la cobre en la membrana de Descemet en la cornea)cornea)

Se detecta con lámpara de hendidura Se detecta con lámpara de hendidura examinada por un oftalmólogoexaminada por un oftalmólogo

Siempre estaría presente cuando existen Siempre estaría presente cuando existen signos neurológicos y psiquiátricos, pero signos neurológicos y psiquiátricos, pero no es patognomónicono es patognomónico

No está presente en los pacientes con No está presente en los pacientes con signos hepáticos o en los presintomáticossignos hepáticos o en los presintomáticos

Otras causas de anillo de Kayser-Fleischer:Otras causas de anillo de Kayser-Fleischer:

Cirrosis biliar primariaCirrosis biliar primaria

Hepatitis crónica activaHepatitis crónica activa

Cirrosis criptogenéticaCirrosis criptogenética

Colestasia intrahepática crónicaColestasia intrahepática crónica

Colestasia extrahepática crónicaColestasia extrahepática crónica

Cuerpo extraño de cobre intraocularCuerpo extraño de cobre intraocular

Causas de anillo corneal pigmentado Causas de anillo corneal pigmentado (pseudo anillo de Kayser- Fleischer):(pseudo anillo de Kayser- Fleischer):

Mieloma múltipleMieloma múltiple

Arco senilArco senil

Ictericia crónicaIctericia crónica

Depósitos homogéneos de pigmentoDepósitos homogéneos de pigmento

Cataratas “en girasol”Cataratas “en girasol” (acumulación de (acumulación de cobre en el cristalino)cobre en el cristalino)

Es infrecuente (entre muy raro hasta 17%)Es infrecuente (entre muy raro hasta 17%)

Tanto el anillo de Kayser-Fleischer como Tanto el anillo de Kayser-Fleischer como las cataratas en girasol desaparecen las cataratas en girasol desaparecen gradualmente con el tratamientogradualmente con el tratamiento

OtrasOtras manifestaciones muy raras incluyen manifestaciones muy raras incluyen estrabismo, ceguera nocturna, disminución estrabismo, ceguera nocturna, disminución del parpadeo, parálisis de la mirada hacia del parpadeo, parálisis de la mirada hacia arriba, xeroftalmiaarriba, xeroftalmia

MANIFESTACIONES HEPATICASMANIFESTACIONES HEPATICAS

Hepatitis fulminante, hepatitis crónica, Hepatitis fulminante, hepatitis crónica, cirrosis e insuficiencia hepáticacirrosis e insuficiencia hepática

Hepatitis aguda y crónica es semejante a Hepatitis aguda y crónica es semejante a una hepatitis viral, salvo que la serología una hepatitis viral, salvo que la serología es negativa (excepto en los expuestos es negativa (excepto en los expuestos previamente)previamente)

Falla fulminante es más frecuente en Falla fulminante es más frecuente en mujeres y tiene elevada mortalidadmujeres y tiene elevada mortalidad

La forma cirrótica es similar a la alcohólica La forma cirrótica es similar a la alcohólica pero sin el antecedente de ingesta de OHpero sin el antecedente de ingesta de OH

OTRAS MANIFESTACIONESOTRAS MANIFESTACIONES

Manifestaciones renalesManifestaciones renales: aminoaciduria, : aminoaciduria, hipercalciuria, hiperfosfaturia, nefrocalcinosishipercalciuria, hiperfosfaturia, nefrocalcinosis

Manifestaciones cutáneasManifestaciones cutáneas: hiperpigmentación : hiperpigmentación en zona anterior de extremidades inferioresen zona anterior de extremidades inferiores

Manifestaciones hematológicasManifestaciones hematológicas: anemia : anemia hemolitica coombs (-), trombocitopenia, hemolitica coombs (-), trombocitopenia, discrasias sanguíneasdiscrasias sanguíneas

Manifestaciones óseasManifestaciones óseas: osteoporosis, : osteoporosis, fracturas espontáneas, osteomalacia, fracturas espontáneas, osteomalacia, osteoartritis, osteocondritis, calcificación osteoartritis, osteocondritis, calcificación para-articular, articulaciones hipermóviles, para-articular, articulaciones hipermóviles, poliartritispoliartritis

DIAGNOSTICODIAGNOSTICO

CeruloplasminaCeruloplasmina* Baja (75% hepático; 95% neurológico)* Baja (75% hepático; 95% neurológico)

* Normal no descarta la enfermedad* Normal no descarta la enfermedad* 10 a 20% de portadores asintomáticos tiene niveles * 10 a 20% de portadores asintomáticos tiene niveles reducidos (falso positivo) reducidos (falso positivo)

Cupruria de 24 horasCupruria de 24 horas* * Siempre > 100 ug/díaSiempre > 100 ug/día

* Puede estar elevado en síndrome nefrótico, falla * Puede estar elevado en síndrome nefrótico, falla hepática de otra causa, etc.hepática de otra causa, etc.

Lámpara de hendidura (anillo de K-F)Lámpara de hendidura (anillo de K-F)

Biopsia hepáticaBiopsia hepática

** Es considerado el examen confirmatorio para el Es considerado el examen confirmatorio para el diagnostico de enfermedad de Wilsondiagnostico de enfermedad de Wilson

* Debido a lo invasivo se deja sólo cuando no se logra * Debido a lo invasivo se deja sólo cuando no se logra el diagnóstico con los otros métodos no invasivosel diagnóstico con los otros métodos no invasivos

* Los pacientes presintomáticos o sintomáticos * Los pacientes presintomáticos o sintomáticos generalmente tienen elevados los niveles hepáticos de generalmente tienen elevados los niveles hepáticos de cobre sobre 200ug/gr. de tejido seco (normal es 20 a cobre sobre 200ug/gr. de tejido seco (normal es 20 a 50ug)50ug)

Test de cobre radioactivoTest de cobre radioactivo

* Se administra Cu radioactivo oral, se mide el Cu * Se administra Cu radioactivo oral, se mide el Cu sanguíneo radioactivo a las 24 y 48 hrs.sanguíneo radioactivo a las 24 y 48 hrs.

* El patrón normal muestra un ascenso inicial en * El patrón normal muestra un ascenso inicial en sangre seguido de una reducción debido al sangre seguido de una reducción debido al depuramiento por el hígado, luego un nuevo ascenso depuramiento por el hígado, luego un nuevo ascenso por la unión a la ceruloplasmina que vuelve al torrente por la unión a la ceruloplasmina que vuelve al torrente sanguíneosanguíneo

* En enfermedad de Wilson, por la disminución de * En enfermedad de Wilson, por la disminución de ceruloplasmina siempre esta bajo o normalceruloplasmina siempre esta bajo o normal

Resonancia MagnéticaResonancia Magnética

* Atrofia generalizada que incluye ganglios basales, * Atrofia generalizada que incluye ganglios basales, sustancia blanca subcortical, mesencéfalo y puentesustancia blanca subcortical, mesencéfalo y puente

* En T2 se aprecian regiones hipointensas en el * En T2 se aprecian regiones hipointensas en el estriado y colículo superior, e hiperintensas en el estriado y colículo superior, e hiperintensas en el tegmento cerebral medio (excepto núcleo rojo) y tegmento cerebral medio (excepto núcleo rojo) y sustancia nigra reticulata, presumiblemente debido a sustancia nigra reticulata, presumiblemente debido a edema o desmielinizaciónedema o desmielinización

“ “cara del panda gigante”cara del panda gigante”

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

PenicilaminaPenicilamina

Es el primer medicamento efectivoEs el primer medicamento efectivo Actúa como quelante de cobreActúa como quelante de cobre El Cu unido se excreta por la orina a El Cu unido se excreta por la orina a

razón de 10 - 15mg/24 hrs.razón de 10 - 15mg/24 hrs. Se administra con estomago vacío en Se administra con estomago vacío en

dosis de 250mgdosis de 250mg La mejoría aparece en algunas semanas La mejoría aparece en algunas semanas

a mesesa meses

Temblor y síndrome atáxico mejoran más Temblor y síndrome atáxico mejoran más que la distonía o los síntomas psiquiátricosque la distonía o los síntomas psiquiátricos

1/3 de los pacientes empeora con el inicio 1/3 de los pacientes empeora con el inicio de la terapiade la terapia

Ocurre al movilizar cobre, el que se deposita Ocurre al movilizar cobre, el que se deposita en el cerebroen el cerebro

Puede aparecer rash eosinofílico, Puede aparecer rash eosinofílico, trombocitopenia y linfoadenopatias agudastrombocitopenia y linfoadenopatias agudas

En forma crónica se describe depresión En forma crónica se describe depresión medular, LES like, síndrome de goodpasture medular, LES like, síndrome de goodpasture y pénfigoy pénfigo

TrianteneTriantene

Quelante de Cu con mecanismo similar a Quelante de Cu con mecanismo similar a penicilaminapenicilamina

No es tan poderoso como penicilamina, No es tan poderoso como penicilamina, pero no tiene hipersensibilidad, y no pero no tiene hipersensibilidad, y no produce deterioro inicialproduce deterioro inicial

Indicado en casos de intolerancia a Indicado en casos de intolerancia a penicilaminapenicilamina

ZincZinc Reduce la absorsión gastrointestinal de cobre e Reduce la absorsión gastrointestinal de cobre e

induce formación de metaliotonina, el cual atrapa induce formación de metaliotonina, el cual atrapa al CU en las células intestinales eliminándolo al CU en las células intestinales eliminándolo posteriormente por las hecesposteriormente por las heces

Hay una latencia de 2 semanas en la formación Hay una latencia de 2 semanas en la formación de metaliotoninade metaliotonina

No tiene efecto teratogénico No tiene efecto teratogénico Se da 50 mg/día.Se da 50 mg/día. Uso preferente como terapia de mantención o en Uso preferente como terapia de mantención o en

Wilson presintomáticosWilson presintomáticos

TetratiomolibdatoTetratiomolibdato

Reduce la absorsión gastrointestinal de Reduce la absorsión gastrointestinal de Cu formando un complejo con la Cu formando un complejo con la albúmina impidiendo el paso por la albúmina impidiendo el paso por la mucosa intestinal. Se elimina por las mucosa intestinal. Se elimina por las hecesheces

Mas rápido que ZincMas rápido que Zinc Dosis de 20-60mg por 3 vecesDosis de 20-60mg por 3 veces

Transplante hepáticoTransplante hepático

Unica terapia efectiva en pacientes con Unica terapia efectiva en pacientes con hepatitis fulminante, que tiene una hepatitis fulminante, que tiene una mortalidad casi del 100%mortalidad casi del 100%

No está indicada para mejorar los signos No está indicada para mejorar los signos neurológicos en ausencia de falla hepáticaneurológicos en ausencia de falla hepática

Sí está indicada en pacientes con falla Sí está indicada en pacientes con falla hepática crónica con hipertensión portalhepática crónica con hipertensión portal