enfermedad de von willebrand

. . Tópicos de biomedicina / Noviembre 2013 1

RE REVIEW ARTICLE Nov. 2013 ______________________________________________________________________

Compendio de Enfermedad de von Willebrand

José Manuel Yepiz Carrillo1 Asesor: Dr. Ricardo Serrano Osuna

Departamento de Licenciatura en Medicina, División de ciencias de la Salud, Universidad de Sonora, Campus Cajeme, (Blvd. Bordo Nuevo s/n Cd. Obregon, Sonora, México) Tel. (644)

1698293, [email protected]

Este es un artículo de acceso abierto; (no comercial)

se permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que la obra original sea debidamente citada.

___________________________________Abstract___________________________________

Von Willebrand factor is a plasmatic protein which allows platelet adhesion which causes formation platelet plug in cooperation with coagulation factors. However, when a defect occurs vWF is partially lost this ability. This is that is called von Willebrand disease, that owes its name to Erik von Willebrand; Dr. Finnish who in 1926 described the disease for the first time in the Aland Islands. VWD is the most common inherited bleeding process, with a worldwide prevalence of 1%. The 60-80 % of cases are of variant 1 disease. This condition is more common in female patients by their tendency to menorrhagia and is more severe in patients of blood group O. vWF is a multimeric glycoprotein synthesized in epithelial cells and platelets from monomers that form multimers, which determine the function of vWF. These functions are binding to factor VIII, to collagen and platelet receptors. The gene VWF encoding vWF and it's located on chromosome 12. Mutations of this gene produce quantitative defects (type 1 and type 3) or qualitative (type 2). The inheritance is autosomal dominant VWD type case 1, 2A , 2B , 2M , and autosomal recessive for Type 3 and 2N . The pathophysiology of VWD is different in each variant. In type 1 and 3 are characterized by low plasma concentrations of vWF, staying with normal functionality; being even more pronounced absence in type 3 . In Type 2, the problem is a defective protein and differs depending on the subtype either the absence of high molecular weight protein in the type 2A, greater adhesion of vWF to the platelets in 2B, less interaction with platelets on the type 2M and the type 2N, alter the FVIII binding site. In a variant acquired disease typically occurs vWF and it's removed by antibodies. The clinical manifestations are basically the recurrent epistaxis, lacerations with prolonged bleeding, susceptibility to bruising, gingival bleeding, menorrhagia and bleeding after or during surgery or childbirth. The appropriate laboratory diagnostic testing is VWD profile. Values are decreased VWD. Confirmatory diagnosis must be inclusive with a family history and clinical features of VWD besides laboratory consistent with VWD. Treatment may be divided into two types: adjunctive therapies and therapies that increase the plasma concentrations of vWF and FVIII. The target is to treat and prevent bleeding. ______________________________________________________________________________

J. Manuel Yepiz C. ,


________________________________________________________________RESUMEN_____

El factor von Willebrand es una proteína plasmática que permite la adherencia plaquetaría lo que produce la formación del tapón plaquetario en cooperación con factores de la coagulación. Sin embargo, cuando se produce un defecto de FvW se pierde parcialmente esta capacidad. Esto es a lo que se le llama Enfermedad von Willebrand y le debe su nombre a Erik von Willebrand; doctor finlandés que en 1926 describió la enfermedad por primera vez en las islas Aland. EvW es el proceso hemorrágico hereditario más común, con una prevalencia mundial de 1%. El

60-80% de los casos son de la variante 1 de la enfermedad. Este padecimiento es más frecuente en pacientes femeninos por su tendencia a la menorragia y es de mayor gravedad en pacientes del grupo sanguíneo O. FvW es una glicoproteína multimerica sintetizada en las células epiteliales y plaquetas a partir de monómeros que forman multimeros los cuales determinan las funciones del FvW. Estas funciones son de unión al factor VIII, al colágeno y a los receptores plaquetarios. El gen VWF que codifica a FvW se encuentra en el cromosoma 12. Las Mutaciones de este gen producen defectos cuantitativo (tipo 1 y tipo 3) o cualitativo (tipo 2). La herencia de EvW es autosomica dominante en caso del tipo 1, 2A, 2B, 2M, y autosomica recesiva para el tipo 3 y el 2N. La fisiopatología de EvW es diferente en cada variante. En el tipo 1 y 3 se caracteriza por bajas concentraciones plasmática de FvW permaneciendo con funcionalidad normal; siendo aun más marcada la ausencia en el tipo 3. En caso del tipo 2 el problema es una deficiente proteína y es diferente según el subtipo ya sea la ausencia de la proteína de alto peso molecular en el tipo 2A,

mayor adherencia del FvW a las plaquetas en el 2B, menor interacción de FVW con las plaquetas en el tipo 2M y en el tipo 2N se altera el sitio de unión con FVIII. En una variante adquirida de la enfermedad, el FvW se produce normalmente y se elimina mediante anticuerpos. Las manifestaciones clínicas básicamente son las epistaxis recurrentes, laceraciones con hemorragias prolongadas, propensión a los moretones, hemorragia gingival, menorragia y hemorragias posteriores o durante cirugías o el parto.

El diagnostico de laboratorio adecuado es por pruebas de perfil de EvW. Se disminuyen valores en EvW. El diagnostico confirmatorio debe ser integrador con antecedentes heredofamiliares y clínica características de EvW además de pruebas de laboratorio consistentes con la EVW. El tratamiento puede dividirse en dos tipos: terapias coadyuvantes y terapias que incrementan las concentraciones plasmáticas de FVW y FVIII. El objetivo es tratar y prevenir hemorragias. __________________________________________________ ____________________________

Introducción:

Cuando se produce un sangrado por ruptura de las paredes vasculares de un vaso sanguíneo, las plaquetas junto con algunos factores de coagulación formar un tapón en la región de la lesión. Como resultado, el vaso sanguíneo deje de sangrar. La proteína de plasma que permite o ayuda a

que las plaquetas se adhieren entre sí y formen un grupo, es el factor de von Willebrand (FvW). Resultando ser uno de los andamios esenciales en la cascada de la coagulación por lo dicho antes y porque también tiene una tarea en este proceso que es el Transporta el factor VIII. Cuando hay una disminución en los niveles plasmáticos o defecto en el factor de von Willebrand, la capacidad de coagulación de la sangre disminuye dando lugar a un sangrado fuerte y continua después de una lesión; lo que se denomina como el trastorno o la enfermedad de von Willebrand.

Esto puede causar daños en órganos internos y rara vez puede conducir a la muerte. La EvW es el proceso hemorrágico hereditario autosomico más frecuente, que afecta a aproximadamente del 1 al 5 % de la población mundial. La enfermedad es resultado de defectos cuantitativos y cualitativos del Factor von Willebrand plasmático, El cual es un componente esencial en la cascada de la coagulación. 1,2



Historia __________________________________________________ ____________________________

La Enfermedad de von Willebrand es nombrada tal en honor a su descubridor, el doctor Erik von Willebrand (1870-1949), médico finlandés; que en 1926 publicó el primer manuscrito que describía por primera vez un trastorno hemorrágico hereditario en las familias de las Islas Aland; que por sus características fue capaz distinguirlo de la hemofilia y otros trastornos de la coagulación, aunque no pudo identificar la causa real de la enfermedad. 1,3 Los estudios del doctor von Willebrand

empezaron con la evaluación de una familia que vivía en la isla de Föglö, en el archipiélago Äaland, del Mar Báltico. El propositus de esta familia fue una mujer que sangró hasta morir durante su adolescencia debido a su periodo menstrual, y otros cuatro

miembros de la familia también murieron antes que ella como resultado de hemorragias no controladas. En estos estudios iniciales, el doctor von Willebrand notó que los pacientes tenían un tiempo de sangrado prolongado a pesar de presentar un recuento plaquetario

normal y mostraban un modo de transmisión autosómico dominante del problema hemorrágico.

2

No fue hasta los años 50 y principios de los 60 cuando quedó demostrado que este trastorno estaba relacionado con un nivel reducido de la actividad procoagulante del factor VIII y que esta deficiencia podía compensarse mediante la infusión de plasma o fracciones de plasma. En 1971, dos grupos de investigadores lograron un importante avance al demostrar, por primera vez, mediante el uso de pruebas inmunológicas, que el FVIII y el factor von Willebrand (FVW) eran proteínas distintas.

Este descubrimiento también fue acompañado por una nueva estrategia de laboratorio para evaluar la función plaquetaria en este padecimiento. 2,3 En 1985, confirmando lo que ya se sabía, llega la prueba definitiva de la autonomía del

FvW, cuando cuatro grupos independientes de investigadores caracterizaron al gene del FVW, en el cromosoma 12. Descubrimiento que llevo a una mejor comprensión de la base genética de la EvW y a la posibilidad de desarrollar nuevos enfoques terapéuticos para

el tratamiento de este trastorno. 2

Epidemiologia __________________________________________________ ____________________________

EvW presenta una distribución a escala mundial y es también común en otras especies animales, como perros y cerdos. Su prevalencia en la población mundial varía dependiendo del enfoque utilizado para definir

el diagnóstico. Sería del 1% tomando en cuenta todas las variantes de la enfermedad. En contraste, la prevalencia de las manifestaciones más graves de la enfermedad (EvW tipo 3) es de entre 1 y 3 por millón. Un punto medio seria tomando en cuenta la

presentación de síntomas hemorrágicos a médicos de atención primaria de pacientes con EvW lo que nos arroja un valor de 1 en 1,000. 1,2

Por lo regular se detecta en las mujeres más frecuentemente, con una prevalencia en relación de 1 a 2 en comparación con los hombres; esto se entiende por la tendencia a la hemorragia durante la menstruación. La

enfermedad puede ser grave en personas de grupo sanguíneo O. La variante Tipo 1 de la EvW incluye 60-80% de los casos, el tipo 2 incluye 20-30% y en la variante tipo 3 se presenta en menos del 5% de todos los casos. VWD adquirida ocurre con mayor

frecuencia en personas mayores de 40 años sin antecedentes previos de sangrado.1,2



Conformación normal de Factor von Willebrand

y su papel en la fisiología del individuo aparentemente sano ______________________________________________________________________________

Síntesis y Estructura: F. von Willebrand (FVW) es una gran glicoproteína multimérica presente en el

plasma en concentración normal de 10 mg/L.1 FvW se sintetiza en los cuerpos de Weibel-Palade en el endotelio, en los gránulos-α de las plaquetas (megacariocitos) y del tejido conectivo subendotelial. 1 Se sintetiza sólo una gran subunidad del precursor del vWF que, seguidamente, se fragmenta y se ensambla para formar los multímeros unidos por puentes disulfuro que se encuentran en el plasma, las plaquetas y en el subendotelio vascular. 1 La actividad funcional del vWF se halla

repartida en diversos multímeros, que se componen de monómeros. Cada monómero de FvW contiene 2050 aminoácidos con dominios específicos que poseen funciones específicas. 1 Estos monómeros se someten a la N-

glicosilación en el retículo endoplásmico que conduce a la formación de dimeros. Estos dímeros a su vez están dispuestos en multímeros por la reticulación de los residuos de cisteína con la ayuda de enlaces disulfuro. La formación de multímeros se lleva a cabo

en el aparato de Golgi. Cada uno de estos multímeros se compone de aproximadamente 80 subunidades 250kDa cada uno. Sólo los multímeros más grandes son funcionales, mientras que los productos de escisión no tienen la capacidad funcional.

1 Funciones: Los dominios específicos presentes en el FvW son responsables de sus funciones.

La función principal es la de enlazar con las proteínas plasmáticas, especialmente al factor VIII de la coagulación 1

• El factor VIII en su estado inactivo se une al vWF presente en la circulación, de lo contrarios este se degrada rápidamente. • Cuando FvW se expone en el endotelio durante una lesión de un vaso sanguíneo, este se une al colágeno. • Cuando se estimula la coagulación, los

receptores de las plaquetas se activan y FvW se une a estos receptores activados. • FVW se une al receptor de glicoproteína plaquetaria Ib (GPIb) cuando se forma un complejo con la glicoproteína IX (GPIX) y glicoproteína V (VBP). Esto se produce cuando

hay un flujo rápido en los vasos sanguíneos estrechos. 1

Catabolismo: Una metaloproteasa plasmática (ADAMTS) descompone el FVW entre tirosina en la posición 842 y la metionina en la posición 843 en el dominio A2. Como consecuencia de ello, los multímeros se dividen en sub-unidades más pequeñas que pueden ser degradados por otras peptidasas.

1,3

Dominio D/D3 Se une al factor VIII

Domino A1 Se une al receptor plaquetario GPlb, a la heparina y al colágeno.

Dominio A3 Se une al colágeno

Dominio C1 Se une a la integrina plaquetaria cuando es activada.

Dominio de cisteína

unión a diversos receptores plaquetarios



Etiología: Alteraciones genéticas

y bases moleculares de la enfermedad de von Willebrand ______________________________________________________________________________

El Gen de vWF es sintetizado en células endoteliales y megacariocitos. El gen que codifica para el factor se localiza en el cromosoma 12p13.2. Es un gen compuesto

de 178 kilobases (kb) y contiene 52 exones que originan un mRNA de 8923 pares de bases (pb).

2,3

La enfermedad de Von Willebrand es un trastorno común de la coagulación de herencia autonómica; Resultante de defectos cuantitativos y cualitativos del factor von Willebrand. Se han encontrado mutaciones en todo el gen VWF: - Mutaciones con pérdida de sentido que resultan en alteraciones estructurales o funcionales en la proteína y predominan en los tipos 1 y 2 - Mutaciones sin sentido (termino prematuro de la proteína), deleciones o inserciones, resultando a en empalme del marco de lectura en sitios de mutación, predominan en el tipo 3. 4

Tipo 1.- El polimorfismo Y1584C tiene una incidencia de 7-14% Se han informado deleciones y algunas mutaciones de cambio de sentido, por ejemplo de C1149R en el dominio D3, que produce un FVW defectuoso que inhibe su

secreción y es retenido en el retículo endoplásmico. También se han detectado mutaciones en los exones 19, 26, 28, 37 y 52. 3 Tipo 2.- La herencia de estas variantes es autosómica dominante con excepción del tipo 2N que es recesiva. •2A.- Se han informado 66 mutaciones de cambio de sentido responsables de este fenotipo. Estas mutaciones se dividen en dos grupos. En el primer grupo, mutaciones como V1607D, S1506L y G51505R afectan el

transporte intracelular, provocan defectos en el ensamblaje, en el almacenamiento o en la secreción de sus multímeros de alto peso molecular. En el segundo grupo, mutaciones como R1597W y G1505E provocan defectos

en la proteólisis de los multímeros de alto peso molecular. La mayoría de las mutaciones han sido localizadas en el exón 28 y sólo tres

mutaciones en el 52. 3 •2B.- La mayoría de las mutaciones en la variante 2B se deben a mutaciones en el dominio A1, y se sabe que el 90% son causadas por mutaciones en las posiciones 1306, 1308, 1316 y 1341, siendo el exón 28 mayormente afectado (dominio A1). 3 •2M.- Se han informado 18 mutaciones, de las cuales 17 son de cambio de sentido pero no hay alguna que sea particularmente común en esta variante. La mutación en el tipo Vicenza (R1205H), ha sido informada en familias europeas y está asociada a un cambio en el nucleótido 7401. La mayoría de las mutaciones han sido localizadas en el dominio A1, en el asa formada por puentes disulfuro entre C1272-C1458 que evita la unión con GPIbIX. Estas mutaciones incluyen la deleción del segmento R1392-Q1402 y las

mutaciones de cambio de sentido G1324S, F1369I e I1425F. Los exones afectados en este tipo de EVW son 18, 27 y 28 que afectan a los dominios A1, D’ y D3. 3 •2N.- 16 mutaciones de cambio de sentido en los exones 18, 19, 20, 21 y 24 que codifican

para la región comprendida entre los dominios D’ y D3. 3 Tipo 3.- Las eliminaciones parciales o totales del gen han sido relacionadas con esta variante, aunque también se han informado mutaciones en casi todos los exones del gen FVW. En esta variante se han identificado 85 alteraciones en todo el gen: deleciones, mutaciones que llevan a un corrimiento del marco de lectura o mutaciones sin sentido. La mutación 2680 del C terminal o R2535X es la más frecuente al norte de Europa. 3

La determinación exacta de la causa genética ha sido complicada de determinar por la complejidad del gen y la gran cantidad de mutaciones posibles. 4,5



Clasificación de la enfermedad de vW Y Heredabilidad ______________________________________________________________________________

La enfermedad de Von Willebrand es un trastorno de la coagulación causado por defectos hereditarios en la concentración, estructura, o la función del factor de von Willebrand. La publicación más reciente de las recomendaciones oficiales de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia respecto a la clasificación de la EVW se realizó en el 2006. En esta clasificación, la EVW es considerada como un rasgo ya sea

cuantitativo (tipo 1 y tipo 3) o cualitativo (tipo 2).

1,2,3 EVW tipo 1 Esta es la forma más común de la EVW y representa cerca del 80% de todos los casos.

El trastorno es transmitido como rasgo autosómico dominante con penetración incompleta. La enfermedad tipo 1 se caracteriza por una reducción de leve a moderada (0.45-0.05 U/mL) en las concentraciones plasmáticas de FVW.

EVW tipo 3 Tiene una prevalencia de 1 a 3 personas por millón en la mayoría de las poblaciones, aunque en algunos lugares donde los matrimonios consanguíneos son frecuentes la prevalencia es considerablemente mayor. El trastorno se hereda como rasgo autosómico recesivo y la mayoría de los padres de pacientes con enfermedad tipo 3 muestran pocos, si no es que nulos, síntomas

hemorrágicos. En la enfermedad tipo 3, las concentraciones de FVW siempre son menores a 0.05 U/mL y con frecuencia indetectables. EVW tipo 2 La actual clasificación de la EVW reconoce cuatro distintas formas cualitativas del padecimiento: los tipos 2A, 2B, 2M y 2N. Las manifestaciones clínicas de las variantes del tipo 2 de la EVW son similares a las del tipo 1. - EVW tipo 2A.- Este padecimiento se

caracteriza por una pérdida de la función del FVW dependiente de las plaquetas debida a la ausencia de formas de la proteína con alto peso molecular. - EVW tipo 2B.- Este subtipo de la EVW representa un clásico rasgo genético de

ganancia de función. Las mutaciones en la EVW tipo 2B incrementan la adherencia del FVW al receptor plaquetario de la glicoproteína Ib. - EVW tipo 2M.- (tipo Milwaukee) Está caracterizado por un defecto cualitativo en la

función del FVW que no le permite interaccionar adecuadamente con las plaquetas por lo que se observa una disminución en las funciones de las plaquetas equivalente al tipo 2B; de herencia autosomica dominante. - EVW tipo 2N.- (tipo Normandía) se hereda como rasgo autosómicó recesivo provocado por un defecto en la región de unión al FVIII sin cambio en la distribución de los multímeros. 1,2,3

Fisiopatología ______________________________________________________________________________

Tipo 1.- Es un defecto cuantitativo parcial, pero el deterioro de la coagulación no puede ser visto claramente. Las personas con EvW

tipo 1 llevar una vida normal a pesar de que tienen bajos niveles de FVW. Estos niveles bajos se deben a mutaciones que afectan a la expresión génica. Como resultado de

mutaciones, el transporte intracelular de FVW sub-unidades se ve afectado. El FVW es normal desde el punto de vista

funcional, y la concentración plasmática de la actividad coagulante del factor VIII se reduce en proporción a la concentración de FVW. Los pacientes manifiestan un espectro de síntomas de hemorragias mucocutáneas cuya



gravedad por lo general está correlacionada con el nivel de su deficiencia de FVW.

En sujetos de tipo sanguineo O los niveles de FVW son más bajos en un 25-35% que en los demás grupos. Esto podría deberse a una susceptibilidad mayor del FVW a sufrir proteólisis por ADAMTS-13. La tendencia a la hemorragia se debe

principalmente a la disminución de los niveles de FVW.

1,3 Tipo 2.- Es un defecto cualitativo donde no hay cambio en los niveles plasmáticos de FVW pero hay un defecto estructural y funcional. -Tipo 2A: Se caracteriza por una disminución de la adhesión de las plaquetas mediada por FVW. Esto es generalmente debido a la deficiencia de multímeros de alto peso molecular en la circulación. La deficiencia de grandes multímeros surge como resultado de

defectos de montaje o aumentó de la escisión de los multímeros por ADAMTS-13 Las mutaciones previenen la multimerización en el aparato de Golgi. La actividad de cofactor de ristocetina es baja en comparación con la de Ag FVW.

1,3

-Tipo 2B: Se caracteriza por una disminución del nivel de grandes multímeros en el plasma y un marcado aumento de la proteólisis. Al igual que en el tipo 2A, la proporción de la actividad de cofactor ristocetina es inferior. El FVW es normal desde el punto de vista funcional, y la concentración plasmática de la actividad coagulante del factor VIII se reduce en proporción a la concentración de FVW. Los pacientes manifiestan un espectro de síntomas de hemorragias mucocutáneas cuya gravedad por lo general está correlacionada con el nivel de su deficiencia de FVW. En sujetos de tipo sanguineo O los niveles de FVW son más bajos en un 25-35% que en los demás grupos. Esto podría deberse a una susceptibilidad mayor del FVW a sufrir proteólisis por ADAMTS-13. 1,3

-Tipo 2M: Se incluye variantes cualitativos en la que se disminuye la adhesión de plaquetas dependiente de vWF sin ninguna deficiencia

de multímeros de FvW de alto peso molecular. La secreción y montaje de los

multímeros es casi normal. Las mutaciones provocan un defecto en las funciones y como consecuencia, el deterioro de la unión de vWF a plaquetas. En última instancia, conduce a una disminución de la exposición de FVW a ADAMTS-13, con lo que conserva la

distribución de grandes multímeros similar a la que inicialmente secretada a partir de células endoteliales. 1,3 -Tipo 2N: las variantes N tienen una marcada disminución en la afinidad de unión para el factor VIII. Las mutaciones que alteran la afinidad de unión pueden ser homocigotos o heterocigotos compuestos. En ciertos casos, tanto los alelos de FVW pueden tener mutaciones de unión de factor VIII. Pero en la mayoría de los casos de tipo 2N, sólo uno de los dos alelos tiene la mutación, mientras que

el otro puede expresar un poco o nada de mutación. 1,3 Tipo 3.- Es causada por mutación recesiva que conduce a nivel de FvW indetectable. Se caracteriza por el sangrado de la mucosa

grave con antígeno FvW no detectable. La concentración plasmática de FVIII se reduce a entre 0.01 y 0.10 U/mL. Estos pacientes manifiestan graves hemorragias mucocutáneas recurrentes, así como frecuentes hemorragias musculoesqueléticas y en tejidos blandos. Con el transcurso del tiempo, si el tratamiento no es adecuado, se presenta daño musculoesquelético crónico y los pacientes de edad mediana con enfermedad tipo 3 podrían requerir cirugía de reemplazo articular.

1,3 EvW Adquirida.- FvW se produce normalmente y se elimina de la circulación por la adhesión de células tumorales o interrupción multímero y digestión de la proteína de FvW mediada por anticuerpos. Los pacientes con estenosis aórtica pueden

desarrollar VWD y puede tener sangrado gastrointestinal. 1,3



Manifestaciones clínicas ______________________________________________________________________________

Las hemorragias excesivas y prolongadas a menudo se documentan después de intervenciones quirúrgicas orales tales como amigdalectomía y extracción de últimos molares. En contraste, hemorragias en tejidos

blandos, hematomas musculares y hemartrosis rara vez se encuentran en casos de EVW, excepto en la manifestación grave del tipo 3 de la enfermedad, en la que concentraciones muy bajas de FVIII son acompañadas de concentraciones indetectables de FVW. Debido a que la tendencia hemorrágica de la EVW es relativamente leve en muchos pacientes y solo causará problemas con la provocación de la hemostasia (es decir, con cirugías o traumatismos), podría no haber un historial clínico obvio de problemas

hemorrágicos espontáneos. Esto puede ser particularmente cierto en casos de niños pequeños y varones cuyo sistema hemostático no se ha visto comprometido. En pacientes con manifestación grave de la EVW (tipo 3), los síntomas típicos de la

hemofilia, tales como hemartrosis y hematomas musculares, son resultado de las bajas concentraciones de FVIII concomitantes. 1,2,6,5,7

Un signo característico es la menorragia que es vista en más de 70% de las mujeres con VWD y un medio sufre de dismenorrea. Los diferentes tipos de enfermedades von Willebrand tienen diferentes grados de

diátesis hemorrágica (sangrado de nariz, encías sangrantes, moretones con facilidad). En algunas mujeres con EVW, la menorragia podría ser la única manifestación hemorrágica. Por ende, es particularmente importante realizar una evaluación detallada del historial menstrual de la paciente. Hemorragia interna y articular rara vez se ve. Normalmente en EvW tipo 1 se manifiesta hemorragias mucocutáneas leves. Los síntomas más comunes son hematomas y epistaxis. Las mujeres experimentan un sangrado menstrual abundante en edad

reproductiva y una gran pérdida de sangre durante el parto. Si los niveles de FvW son inferiores a 15 UI/dl, los síntomas de la enfermedad pueden ser más graves. En el Tipo 2A, 2B y 2M los pacientes suelen manifestar hemorragia mucocutánea de leve

a moderada. Los síntomas de EvW tipo 2N son similares a las de la hemofilia A leve que incluye sangrado excesivo en el momento de la cirugía, de igual manera que en EvW

adquirida. 1,2,6,5,7

Diagnostico Clínico, Pruebas diagnosticas y diagnostico confirmado ______________________________________________________________________________

Historia Clínica: Entrevista: En la sección de padecimiento actual se tendrá precaución con los síntomas que con más frecuencia experimentan los pacientes con EVW son: •Epistaxis recurrentes •Laceraciones con hemorragias prolongadas •Propensión a los moretones •Hemorragia gingival

•Menorragia •Hemorragia prolongada por intervenciones médicas •Hemorragia abundante post-parto.

2

La evaluación clínica de la EVW se fundamenta en la obtención de un historial personal de antecedentes de hemorragias mucocutáneas excesivas. Muchos de los síntomas observados en la EVW también ocurren con frecuencia en la población normal. Por lo tanto, si bien un historial clínico estándar podría identificar a pacientes con una tendencia hemorrágica excesiva, se

debe tener sumo cuidado en no pasar por alto los datos de alarma indicativos de personas “clínicamente hemorrágicas” 2 Es importante no olvidar preguntar al paciente sospechoso si consumió



recientemente medicamentos anticoagulantes o antiplaquetarios.

Criterios diagnosticos: -Sangrado de las heridas triviales duración >15 minutos o recurrente durante los 7 días después de la lesión. -Sangrado abundante, prolongado o

recurrente después de cirugías. -Magulladuras con trauma aparente mínima o ninguna, sobre todo si se palpa tumoración -Hemorragia nasal espontánea de >10 minutos o que requirió atención médica -El sangrado abundante, prolongado o recurrente después de extracciones dentales. -Melena o hematoquecia sin explicación aparente. -Anemia -Menorragia 7 Examen Físico: La evidencia de sangrado o

anemia, incluyendo el tamaño, la ubicación y distribución de equimosis, hematomas y petequias. La ictericia o telagiectasias, esplenomegalia, artropatía, laxitud articular son evidencia de los riesgos de aumento de sangrado.

7

Antecedentes familiares.- La mayoría de los casos de EVW son hereditarios y, por ende, a menudo hay pruebas de un historial familiar de hemorragias excesivas. No obstante, este aspecto se complica debido al hecho de que algunas formas de la enfermedad muestran una penetración incompleta de los síntomas hemorrágicos. En la mayoría de los casos, la enfermedad se hereda como rasgo dominante. En contraste, la manifestación grave del tipo 3 de la enfermedad presenta un patrón hereditario recesivo, con padres que generalmente no manifiestan síntomas clínicos. Por lo tanto, el proceder adecuado sería preguntar por algún antecedente hemorrágico personal o de algún familiar. 7

Pruebas de Laboratorio: •Hemograma Total -TT (Tiempo de trombina) en rango normal. -TP (Tiempo de Protrombina) dentro de valores normales.

-Recuento plaquetario normal en todos los tipos excepto en Tipo 2 en el que esta

disminuido -Fibrinógeno, en cantidades normales -TTPa (Tiempo de tromboplastina parcial activado) es normal a menudo. Se podrá prorrogar en caso de reducción de los niveles de FVIII. La deficiencia de FVIII es secundaria

a la deficiencia de FVW. Los niveles normales de FVIII en el plasma son 50 a 150 UI / dl aproximadamente.

1,3,8 •Pruebas de perfil de EvW: Todos estos niveles se reducen notablemente o está

ausente en tipo 3. (Gran valor diagnostico). 9

1-FVW: Ag (antígeno de FVW).- La concentración plasmática de FVW se mide mediante el uso de métodos como el ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) o inmunoensayo automatizado de látex (LIA). Los resultados deben expresarse en unidades internacionales (UI), ya sea como UI / dl o UI / ml. El rango normal de FVW: Ag es 50 a 200 UI / dl. En los tipos 1, 2A, 2B de EvW los niveles se reducen mientras que pueden ser normales o disminuidos en el caso de tipo 2M.

En la enfermedad von Willebrand tipo 2N, los niveles de FVW: Ag son normales.

1,8 2-FVW: CoR (ensayo de actividad de cofactor de ristocetina): Es un ensayo de función en la que se mide la capacidad de FVW de aglutinar

con plaquetas normales. Esta interacción entre el FvW y las plaquetas normales es iniciado por un antibiótico, ristocetina. El uso de este antibiótico en los ensayos clínicos se ha detenido, ya que causa trombocitopenia. Sin embargo, en pruebas de laboratorio todavía se utiliza, ya que es la prueba de funcionamiento más ampliamente aceptado para FVW. El rango normal es de 50 a 200 UI / dl. Los niveles se reducen en la EvW de tipo 1, 2A, 2B y es normal en el caso de los individuos de tipo 2N. Pueden ser normal o

disminuida en EvW 2M tipo. 1,3,8

3-FVIII: C (ensayo de coagulante de FVIII): Se utiliza para medir la capacidad de FvW de unirse a F VIII y trasportarlo. Su rango



normal es de 50 a 150 UI/dl. Si bien siempre se reduce en EvW tipo 2N y tipo 3. u valor

puede ser disminuido o normal en otras variantes. 1,9 •ABO de grupos sanguíneos: Las personas con grupo O tienen niveles más bajos de FVW mientras que los individuos del

grupo AB tienen niveles más altos. La influencia de estos grupos sanguíneos en los niveles plasmáticos de FVW hacen difícil el diagnostico de de EvW tipo 1 ya que el rango normal de FVW: Ag en los individuos del grupo O está por debajo de 50 UI / dl, que se considera generalmente como el límite inferior de la normalidad. El nivel de FVW:RCo en individuos con grupo sanguíneo O es significativamente más bajo que los de grupos no-O.

1 •Análisis de multímeros de FVW:

El análisis de la distribución de multímeros es necesario para la sub-tipificación de VWD. Se realiza por electroforesis de proteínas seguido de la detección radiactiva o cia de los multímeros en el gel. Los ensayos de multímeros se designan como

baja resolución y alta resolución. Los sistemas de baja resolución diferencian multímeros más grandes de multímeros intermedios y pequeños, mientras que los sistemas de alta resolución diferencian cada banda de multímeros de multímeros pequeños 3-8 bandas satelitales. Sistemas de gel de baja resolución se utilizan principalmente para diferenciar variantes de EvW de tipo 2 de los de tipos 1 o 3. Todos los tamaños de multímeros se pueden observar en plasma de pacientes de EvW de tipo 1. Por otro lado, EvW tipo 3 de plasma no muestra ninguna distribución de multímeros. Tipo 2A comprende sólo pequeñas mientras que el tipo 2B comprende multímeros mayores. 1 •FvW: CB (ensayo de unión a colágeno FVW): Esto ayuda en la medición de la unión de FvW

al colágeno. El dominio A3 del FvW es el sitio primario de unión a colágeno. Este ensayo depende del tamaño de los multímeros de FvW. Multímeros más grandes se unen más ávidamente que si fueran más pequeño.

El vWF: CBA junto con los ensayos de FVW: CoR y el FVW: Ag mejora la diferenciación de

tipo 1 de tipo 2A, 2B y 2M VWD. 1

•FvW: FVIII (FVW: ensayo de unión de FVIII): Este ensayo detecta el defecto de unión del factor VIII en FvW. Se utiliza para

diagnosticar el tipo 2N de la enfermedad de von Willebrand. La cantidad de factor VIII unido se estima mediante el uso de ensayo de FVIII cromogénico. 1 •RIPA (agregación plaquetaria inducida por ristocetina): Se utiliza principalmente para diagnosticar VWD de tipo 2B. Se efectúa con baja concentración de ristocetina (generalmente <0,6 mg / ml). Esta prueba no es lo suficientemente sensible para el hacer el diagnóstico de otros tipos de Enfermedad de von willebrand.

1,3

•Pruebas genéticas: Identificación de mutaciones en el gen del FVW asociada con los tipos 2A, 2B, 2M, 2N y algunas otras formas de los tipos 1 y 3 de la enfermedad de von Willebrand. Es útil en la

diferenciación de la hemofilia A. También se utiliza para tipificación de EvW. Util para consejo genético.

1 En términos generales, el tiempo de sangrado no debería usarse como una prueba de diagnóstico de la EVW. No obstante, podría haber excepciones geográficas a esta recomendación. Por lo tanto, en donde no se disponga de pruebas específicas para la detección de la EVW (por ejemplo, en algunas regiones de países en vías de desarrollo), bajas concentraciones de FVIII con un tiempo de sangrado prolongado podrían ayudar a identificar a pacientes con EVW tipo 3. Además de las anormalidades de la hemostasia, los pacientes con EVW, y en particular las mujeres con menorragia, también podrían presentar manifestaciones de

pérdida de sangre crónica con una anemia por deficiencia de hierro, o simplemente deficiencia de hierro sin anemia. 6



Tabla-2 : 2- World Federation of Hemophilia 2009

El diagnóstico de VWD se basa entonces en la presencia de la reducción de FvW : RCo o FvW: C ( < 40 U / dl ) , con una caracterización adicional de VWD de tipo basado en la evaluación de FvW : Ag , FVIII y el patrón multímero. 7

Diagnostico confirmado de EvW 7 1. Historial personal de hemorragias mucocutáneas excesivas 2. Pruebas de laboratorio consistentes con EVW 3.Historial familiar de hemorragias excesiva

Tratamiento _____________________________________________________________________________

En términos generales, el tratamiento de la EVW puede dividirse en dos tipos: terapias coadyuvantes para proporcionar un beneficio hemostático indirecto, y tratamientos que incrementan las concentraciones plasmáticas de FVW y FVIII. Teniendo como objetivo la prevención y tratamiento de hemorragias. Terapias coadyuvantes Estas terapias incluyen el uso de agentes antifibrinolíticos, como ácido tranexámico y ácido epsilón aminocaproico, y la aplicación

de preparaciones hemostáticas tópicas, en los sitios de hemorragia expuestos. En mujeres con menorragia, la administración de una terapia hormonal como una combinación de anticonceptivos (que funcionan, por lo menos parcialmente, elevando las concentraciones

de FVW y FVIII) o sistemas intrauterinos con progesterona (tales como Milena), con frecuencia aporta beneficios clínicos importantes. Otras terapias, antifibrinolíticos: a)Antifibrinolíticos.- Ácido aminocaproico y ácido tranexámico actúan mediante la inhibición de la conversión de plasminógeno a plasmina y por lo tanto inhiben la fibrinólisis; con esto se estabilizan los coágulos que se han formado. Estos medicamentos se pueden administrar por vía oral o por vía intravenosa

para el tratamiento de hemorragias mucocutáneas leves en personas con VWD. Dosis de adulto de ácido aminocaproico es de 4-5 g para una dosis de carga administrada por vía oral o por vía intravenosa 1 h antes de procedimientos invasivos y como seguimiento



4-6 g por cada 4-6 h via oral o IV hasta que el sangrado se controla o durante 5-7 días

después de la cirugía. La dosis diaria total no debe exceder de 24 g/24 h para minimizar los efectos secundarios potenciales. Los niños requieren la dosificación basada en el peso, (50-60 mg/kg). El ácido tranexámico se administra por vía

intravenosa a una dosis de 10 mg / kg cada 8 horas. Ambos medicamentos pueden causar náuseas, vómitos y complicaciones trombóticas rara vez.

1,2,10 b)Agentes tópicos: Tópipa de trombina bovina (trombina-JMI) se utiliza como un agente tópico en el caso de hemorragia menor de los capilares y vénulas pequeñas. El sellador de fibrina (Tisseel VH ) es otro agente tópico que se utiliza en ciertas situaciones quirúrgicas, pero es ineficaz en el tratamiento de hemorragia arterial pesada. 1,2,10

Terapias que incrementan las concentraciones de factor de coagulación Para incrementar de manera aguda las concentraciones de FVW y FVIII en pacientes con EVW, existen dos métodos ampliamente

utilizados: la administración parenteral o nasal de desmopresina y la infusión intravenosa de concentrados de FVW/FVIII derivados de plasma. a)Tratamiento no sustitutivo: Desmopresina La desmopresina (1-deamino-8-D-arginina vasopresina ó DDAVP) es un análogo sintético de la hormona antidiurética vasopresina. Esta a través de su efecto agonista sobre los receptores de la vasopresina V2, estimula la liberación de vWF a partir de células endoteliales, aumenta la concentración plasmática de FVW a través de AMP cíclico mediada por la liberación de FvW a partir de células los cuerpos de Weibel-Palade endoteliales , además los niveles de FVIII también se incrementan. La desmopresina induce la liberación de activador del

plasminógeno tisular (tPA), que se inactiva rápidamente por el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) y así la fibrinólisis o sangrado no parece ser promovido después del tratamiento por DDAVP. 1,10

La dosificación estándar de la desmopresina es de 0,3 mg / kg por vía intravenosa en 30-

50 ml de solución salina normal durante 30 minutos. Las dosis subcutáneas son idénticos a dosis I.V. Instilación nasal contiene 150 g por soplo nasal. 1,10 Los efectos secundarios de la desmopresina han sido bien descritos y, en la gran mayoría

de los casos, son de naturaleza transitoria y menor. Taquicardia ligera, cefalea y enrojecimiento facial son frecuentes, y dado que algunos pacientes experimentan mareos luego de su administración, el agente se administra mejor con el paciente sentado o recostado. Debido al ligero efecto antidiurético del agente, la ingesta de fluidos debería limitarse para reponer volúmenes solo durante las 24 horas siguientes a su administración. 1,10 Afortunadamente, los episodios de sobrecarga de fluidos e hiponatremia grave (que puede

provocar convulsiones) son poco comunes y por lo general afectan a pacientes muy jóvenes o en periodo posparto. La desmopresina se ha usado con éxito y de manera segura para evitar hemorragias al inicio del embarazo.

La desmopresina desempeña un papel en la prevención o el tratamiento de episodios hemorrágicos en algunos pacientes con EVW tipos 1, 2A, 2M y 2N. La desmopresina no es eficaz para el tratamiento de pacientes con EVW tipo 3 y podría exacerbar la trombocitopenia que a menudo se presenta en pacientes con EVW tipo 2B. El efecto hemostático pico de la dosis normal de desmopresina (0.3 μg/kg) ocurre entre 0.5 y 1 hora después de su administración, con un incremento promedio de FVW/FVIII de 3 a 5 veces por arriba de las concentraciones basales. 1,10 Puede usarse para la prevención de hemorragias relacionadas con cirugías menores e intervenciones dentales, así como para el tratamiento de hemorragias menstruales graves. Si se necesitaran dosis

repetidas de desmopresina, éstas no deberían administrarse más de una vez al día. 1,10



Terapia de reemplazo: Concentrado de FVW/FVIII

En pacientes con EVW en quienes la desmopresina no sea eficaz o esté contraindicada, o en casos en los que se anticipa un riesgo de hemorragia elevado, o cuando la duración del apoyo hemostático requerido sea mayor a 2-3 días, las

concentraciones de FVW y FVIII pueden restablecerse mediante la infusión de concentrados de estas proteínas derivados de plasma. La imposibilidad de inactivar virus en el crioprecipitado (el hemoderivado que anteriormente se prefería para el tratamiento de la EVW) y la falta de cualquier concentrado

de FVW recombinante aprobado ha generado el extenso uso de varios productos de

FVW/FVIII derivados de plasma. Humate-P y Alphanate SD / HT son los concentrados derivados de plasma utilizados para sustituir FVW. Humate-P se administra por vía intravenosa y está indicado para los pacientes que no

toleran la desmopresina o los pacientes que necesitan un tratamiento prolongado. También se puede utilizar en cualquier variante de la enfermedad de tipo 2 y de tipo 3 casos graves. Alphanate SD / HT, se utiliza después de la reconstitución para el volumen. 1,6,7,10

Conclusión ______________________________________________________________________________

La relativamente alta prevalencia de enfermedad de von willebrand trae la necesidad de la actualización y capacitación de los médicos, particularmente del médico de primer nivel. Por lo que se debe realizar el estudio del tema tanto desde los aspectos teóricos, fundamentos y pruebas diagnosticas como de la práctica clínica. En tema de genética respecto a la enfermedad las cosas no están muy claras, se ha encontrado un sinfín de mutaciones diferentes, por lo que representa un amplio campo de estudio. Actualmente los recursos genéticos están fuera del alcance para el médico clínico ya que la relación costo

beneficio no es muy buena. Además actualmente se cuenta con los estudios de perfil de FvW que resultan ser de gran utilidad clínica. Sin embargo a pesar de los costos elevados y valor diagnostico bajo en relación a otros estudios, resulta ser de mucha utilidad para el clínico al ser consultado por consejo genético, además de que tiene utilidad aunque menor para la tipificación de EvW. Las manifestaciones de pacientes con una variedad subclinica o leve de EvW se presentan

comúnmente en individuos sanos además algunas variantes de EvW se puede confundir con hemofilia A. Por lo tanto, el abordaje del paciente por parte del medico clínico deber ser sumamente cuidadoso en no pasar por alto datos de alerta indicativos de trastornos hemorrágicos además será necesario complementar con los antecedentes heredofamiliares de deficiencia de la homeostasis. Un par de aspectos importantes que el clínico debe tomar en cuenta en pacientes con diagnostico o sospechosos de EvW, es la influencia del grupo sanguíneo sobre la gravedad de este padecimiento. El otro punto es recordar el factor de riesgo de los pacientes femeninos a padecer hemorragias por su ciclo menstrual o debido al embarazo (parto). Sin embargo no se debe menos preciar al paciente masculino ya que la herencia de la EvW es autósomica y la prevalencia es la misma en ambos sexos, aunque gran parte de los pacientes presenten EvW subclinica. La importancia de estandarizar y aplicar los estudios de tipificación de EvW, radica en que la respuesta a los diferentes tratamientos no es la misma según la variante de la enfermedad. Un

ejemplo de esto es lo que ocurre con la desmopresina al utilizarla en tratamiento de EvW tipo 3; caso en que no hay beneficio alguno, sino por el contrario en algunos casos resulta perjudicial y empeora el cuadro del paciente.



Referencias ______________________________________________________________________________

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enfermedad de von willebrand

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