Enfermedad de la Orina con Olor a Jarabe de Arce.

Introducción La Enfermedad de la Orina con Olor a Jarabe de Arce es una anomalía genética, la

cual es debida a la ausencia de enzimas (decarboxilasas) que producen el bloqueo de la descarboxilación de los aminoácidos ramificados (leucina, valina, isoleucina); éstos se acumulan en la sangre y se eliminan, así como los ácidos cetogénicos correspondientes, por la orina, a la cual comunican un olor característico de jarabe de arce (miel de maple).En su forma leve, esta enfermedad en los períodos repetitivos de estrés físico puede causar retardo mental y altos niveles de leucina, en su forma grave, esta enfermedad puede dañar el cerebro en momentos de estrés físico (como fiebre, infecciones y ayuno).

Entre sus síntomas se encuentra la anorexia, estado de coma, letargo, convulsiones, vómitos y la orina con olor similar al jarabe de arce o miel de maple, que es un dulce fabricado a partir de la savia de arce. Los exámenes de laboratorio que nos sirven para confirmar ésta enfermedad son: los exámenes de aminoácidos en plasma y en orina, habrán signos de cetosis y acidosis en sangre.

Al momento de diagnosticar esta enfermedad, su tratamiento implica consumir una dieta libre de proteína, en especial libre de aminoácidos de cadena ramificada cuando los niveles de aminoácidos sean normales. Administrar líquidos, azúcares y posiblemente grasas por vía intravenosa. La diálisis peritoneal o hemodiálisis se pueden utilizar para reducir el nivel de aminoácidos. Las personas que padecen esta enfermedad deben permanecer permanentemente con una dieta especial, que incluye leche en polvo sintética con bajos niveles de los aminoácidos leucina, isoleucina y valina, que es muy importante cumplir, para evitar daño neurológico. Se debe de estar supervisando los exámenes de sangre frecuentemente, para notar alguna alteración en los resultados. Si no se da un debido tratamiento y cuidado, la enfermedad es potencialmente mortal. Incluso con tratamiento dietético, las situaciones estresantes y la enfermedad pueden aún causar niveles altos de ciertos aminoácidos. La muerte se puede presentar durante estos episodios. Con un tratamiento dietético estricto, los niños han crecido hasta alcanzar una vida adulta saludable.

Objetivos

Conocer y explicar la importancia del metabolismo de los aminoácidos. Explicar la importancia del proceso llevado a cabo por el complejo enzimático

piruvato deshidrogenasa. Describir el mecanismo de acción de las enzimas que participan en el ciclo de la

urea. Describir la fisiopatología de la enfermedad de la Orina con Olor a Jarabe de

Arce. Conocer la interrelación que existe entre los procesos bioquímicos que están

fallando en el metabolismo de los aminoácidos, con relación a la enfermedad de la Orina con Olor a Jarabe de Arce y el ciclo de la urea.

Caso Clínico

Paciente masculino de 4 meses de vida, se presenta a la clínica acompañado de su madre doña María Eugenia Tum. Producto de un embarazo y parto normal. Niño nacido a los 9 meses. Nacido en el Hospital Hellen Lossi de Cobán A. V.

La madre afirma que desde hace 2 días el niño presenta anorexia, acompañado de vómitos. La madre refiere que ha visto cambios en la orina de su hijo, presentando una coloración oscura. El niño tiene un llanto agudo, ha perdido peso, duerme mucho.

La madre refiere que siempre le ha dado leche materna desde que el niño nació.

En los antecedentes familiares, la madre afirma que hace 3 años tuvo un hijo que murió con los mismos síntomas, a los 7 días de vida, ya que dejó de alimentarse rechazando la leche materna, se puso hipotónico, luego cayó en coma y posteriormente falleció.

Examen físico: Edema cerebral

Signos vitales:FR: 30-50/minFC: P/A: 95 – 58 mmHgTº: 36.5ºC

Exámenes de laboratorio:Posee un pH sanguíneo de: 7.1

Los exámenes que se le practicaron fueron: Examen de aminoácidos en orina:

o Leucina: 30micro mol/dLo Isoleucina: 22micro mol/dLo Valina: 41micro mol/dL

Examen de aminoácidos plasmáticos:o Leucina: 200mmol/Lo Isoleucina: 175mmol/L

o Valina: 400mmol/L

A partir de la anamnesis y los exámenes que se le practicó al lactante, se diagnostica que tiene Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce de una subclase grave neonatal clásica.

Se le administró leche de fórmula médica baja en proteínas al bebé para sustituir la leche materna, el bebé tomaba pero con mucha debilidad. A los 2 días siguientes el bebé falleció.

Preguntas del Caso clínico

1. ¿Cuáles son los aminoácidos de cadena ramificada y su importancia?

Son la leucina, la isoleucina y la valina. Como son aminoácidos esenciales, el organismo necesita ingerirlos diariamente mediante la alimentación, ya que no puede sintetizarlos.

REPARACIÓNMUSCULAR: los aminoácidos ramificados componen aproximadamente un tercio del tejido muscular, lo que sugiere una necesidad significativamente aumentada en los casos de esfuerzo muscular (por ejemplo, entrenamiento con pesas).

RECUPERACIÓN DEL EJERCICIO MEJORADA: los aminoácidos ramificados pueden ser útiles como fuente de energía alternativa cuando el glucógeno del músculo está agotado: por lo tanto, un aporte suplementario puede reducir la pérdida de aminoácidos ramificados del músculo.

PROTECCIÓN NEUROMUSCULAR: la investigación sugiere los beneficios de los aminoácidos ramificados en los trastornos neuromusculares (por ejemplo, esclerosis lateral amiotrófica), mediante una mejora en la resistencia muscular y una progresión más lenta de la pérdida de la función motora.

PROTECCIÓN FRENTE AL DAÑO HEPÁTICO: la capacidad para prevenir el daño hepático (corno el que se observa en la cirrosis) parece deberse a una potenciación de la síntesis proteica en el tejido hepático.

Usos potenciales de los aminoácidos ramificados:• Aceleración de la reparación y crecimiento muscular • Fatiga y debilidad muscular crónicas• Recuperación del ejercicio mejorada• Degeneración neuromuscular (por ejemplo, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple) • Daño hepático inducido por el alcohol (por ejemplo, cirrosis).

2. ¿Cuál es el efecto bioquímico la enfermedad de la Orina con olor a Jarabe de Arce?

Falta o reducción de la actividad de la alfa-cetoácido descarboxilasa que cataliza la conversión de los alfa-cetoacidos de cadena ramificada en CO2 y tioesteres de acil coenzima A.

3. ¿Cuáles son los signos y síntomas característicos de la enfermedad de la Orina con Olor a Jarabe de Arce y en qué edad es más evidente en neonatos?

Los signos característicos de la enfermedad son evidentes hacía el fin de la primera semana de vida extrauterina, en los niños que sobrevive se presenta daño extenso del encéfalo.

- Falta de apetito- Orina con olor a Jarabe de Arce (miel de maple o azúcar quemada) - Los valores plasmáticos y urinarios de leucina, isoleucina y valina, así como sus

correspondientes alfa-cetoácidos.- Debilidad al mamar- Pérdida de peso- Llanto agudo - Letárgico- Pereza- Irritabilidad y vómitos- Hipotonía - Edema cerebral - Convulsiones- Coma y muerte.

4. ¿Cuáles son los valores normales de aminoácidos de cadena ramificada en orina y plasma?

Aminoácidos en orina- Isoleucina / niños: 3 a 15 micro mol/dL- Valina / niños: 17 a 37 micro mol/dL- Leucina / niños: 9 a 23 micro mol/dL

Aminoácidos en el plasma- Leucina / niños: 70 a 170 mmol/L- Isoleucina / niños: 37 a 140 mmol/L- Valina / niños: 160 a 350 mmol/L

5. ¿Cuál es el tratamiento para esta enfermedad en este caso?

- Administrar leche de formula medica baja en proteína, sustituyendo la leche materna.

- Dieta baja en aminoácidos de cadena ramificada. Evitando la leche materna, en este caso.

- Trasplante de hígado, debido a que el complejo piruvato deshidrogenasa se encuentra allí, y es el que en este caso está fallando.

MARCO TEÓRICO

Definición

La enfermedad de la orina olor a jarabe de arce (MSUD) se produce por un defecto del complejo enzimático deshidrogenasa de los α-cetoácidos, acumulándose los aminoácidos ramificados: valina, isoleucina y leucina y de sus metabolitos asociados a neurotoxicidad. Es de herencia autosómica recesiva.

Degradación de los aminoácidos ramificados

Los aminoácidos se degradan para generar compuestos que pueden metabolizarse a CO2 y H2O o utilizarse en la gluconeogénesis. La degradación oxidativa de los aminoácidos suele dar cuente del 10 al 15% de la energía metabólica generada por los animales.

La isoleucina y valina tienen vías de degradación complejas en las que producen propionil CoA. El producto propionil Coa se convierte en succinil CoA por medio de una serie de reacciones que involucran la participación de la biotina y la coenzima B12.

La leucina se oxida por medio de una combinación de reacciones utilizadas en la β-oxidación y en la síntesis de cuerpos cetónicos. Las primeras reacciones de deshidrogenación e hidratación se hallan intercaladas por una reacción de carboxilación catalizada por una enzima que contiene biotina. La reacción de hidratación produce luego el β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) el cual se activa por la HMG-CoA liasa para formar acetil-CoA y acetoacetato que a su vez puede convertirse en 2 acetil-CoA.

La degradación de los aminoácidos ramificados (valina, isoleucina y leucina) se inicia con 3 reacciones que emplean enzimas comunes. 1) Transaminación al α-cetoácido correspondiente 2) descarboxilación oxidativa para generar el acil-CoA correspondiente 3) deshidrogenación por FAD para formar un doble enlace.

Fisiopatología

En la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD) hay una deficiencia en la actividad del complejo enzimático piruvato deshidrogenasa. Este complejo tiene 3 componentes catalíticos diferentes: E1 o descarboxilasa, dependiente de tiamina, que consta de dos subunidades, E1α y E1β; E2 o

dihidrolipoil transacilasa, E3 o dihidrolipoil deshidrogenasa, y dos enzimas asociadas reguladoras, BCKD fostatasa y BCKD quinasa.

Esta enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva con una incidencia de 1/185.000 recién nacidos, aunque existen grupos étnicos con mayor incidencia. Mediante estudios moleculares se ha comprobado que esta enfermedad se origina por mutaciones en los genes que codifican los componentes catalíticos del complejo enzimático y que se localizan en los cromosomas 19q13.1, 6p21-p22, 1p31, y 7q31-q32.

La complejidad del metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada así como su heterogeneidad genética explica la diversidad en la expresión clínica y bioquímica de esta enfermedad, caracterizada de una manera general por la acumulación de los aminoácidos de cadena ramificada y sus correspondientes cetoácidos debido a la ya citada reversibilidad de la transaminación inicial. Así mismo, el bloqueo en el metabolismo del cetoácidos de la isoleucina permite la formación por racemización no enzimática de la aloisoleucina, encontrada sistemáticamente en los pacientes afectos de MSUD. La leucina y su cetoácido correspondiente, el ácido α-cetoisocaproico, parecen ser los metabolitos más tóxicos, especialmente si su cociente es superior a 1. Las altas concentraciones de leucina y ácido α-cetoisocaproico interfieren el metabolismo de las neuronas y astrocitos, siendo la causa de la disfunción cerebral. Además, las altas concentraciones de leucina parecen disminuir los mecanismos fisiológicos de regulación del volumen celular mediante dos mecanismos: captación de aminoácidos osmóticamente activos e interrupción de la síntesis de proteínas por un transporte disbalanceado de L-aminoácidos neutros, produciéndose edema cerebral. A esto se añade la hiponatremia inducida por alteraciones en la homeostasis hidroelectrolítica controlada por hormonas (natriurética, vasopresina). Con todo ello se establece una asociación entre hiponatremia, disminución de la osmolaridad plasmática y edema cerebral progresivo que son la causa de la sintomatología durante los períodos de descompensación metabólica.

CausasLa enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD) es causada

por una anomalía genética. Las personas con esta afección no pueden metabolizar los aminoácidos leucina, isoleucina y valina, lo cual lleva a una acumulación de estos químicos en la sangre.

En su forma más grave, esta enfermedad puede dañar el cerebro durante momentos de estrés físico (como infección, fiebre o no consumir alimentos por un tiempo prolongado).

Algunos tipos de esta enfermedad son leves o aparecen y desaparecen. Aun en su forma más leve, los períodos repetitivos de estrés físico pueden provocar retardo mental y altos niveles de leucina.

Síntomas

Rechazo a los alimentos

Coma

Dificultades alimentarias

Letargo

Convulsiones

Orina con olor similar al jarabe de arce

Vómitos

Pruebas y exámenes

Examen de aminoácidos en plasma

Examen de aminoácidos en orina

Habrá signos de cetosis y exceso de ácido en la sangre (acidosis metabólica)

Clasificación

1. Clásica o neonatal: se manifiesta entre el 5º y 10º días de vida en un niño a término, con rechazo de la alimentación, somnolencia y

coma. Posteriormente aparece falta de regulación neurovegetativa, estrés respiratorio, apnea, bradicardia e hipotermia. Destaca una hipotonía axial con episodios de hipertonía que puede llegar incluso al opistótono, se desarrolla edema cerebral y con fontanela abombada lo que se confunde con una meningitis. Tienen un olor característico a azúcar quemada o jarabe de arce en piel y orina.

El diagnóstico se confirma al encontrar elevación de los aminoácidos ramificados en sangre y orina y por la presencia del metabolito aloisoleucina, patognomónico en esta patología. Recientemente se ha demostrado que el ácido α- cetoisocaproico derivado de la leucina causa apoptosis tanto en células gliales como neuronales, lo que podría explicar el daño neurológico producido por la descompensación metabólica en cualquier momento de la vida.

2. Intermitente: se manifiesta en etapa preescolar o en la adolescencia, con episodios recurrentes desencadenados por infecciones e ingesta alta de proteínas. Los síntomas más importantes son letargia, vómitos, ataxia, deshidratación, cetoacidosis e hipoglicemia. La elevación de los aminoácidos ramificados en suero se detectan sólo en los períodos de descompensación y dependiendo de la gravedad de la crisis pueden quedar secuelas neurológicas.

3. Intermedia: presentan anorexia persistente, vómitos crónicos, retardo de crecimiento y retardo mental. Los aminoácidos ramificados están elevados

permanentemente pero en menor grado que la forma clásica y hay aloisoleucina. Estos pacientes son diagnosticados entre el 5º mes y los 7

años por retardo en el desarrollo y por un olor especial. Los episodios de encefalopatía aguda son raros.

4. Respondedora a tiamina: es similar a la forma intermedia, y es dependiente de tiamina (suplementación con 10 y 1000 mg/día). No se ha descrito ningún paciente tratado exclusivamente con tiamina, requiriéndose la complementación con la dieta restringida en los aminoácidos ramificados.

5. Deficiencia en la subunidad E3: es muy poco frecuente y el cuadro clínico es similar a la forma intermedia, con aumento de los aminoácidos ramificados, ácido láctico, ácido pirúvico y α-cetoglutarato. Entre los 2 y 6 meses se produce una importante acidosis láctica, con deterioro neurológico, hipotonía y movimientos anormales.

Tratamiento nutricional en la MSUD de presentación neonatal

El objetivo es normalizar rápidamente las concentraciones plasmáticas de los aminoácidos ramificados y eliminar los cetoácidos, especialmente el α- cetoisocaproico causante de la descompensación metabólica y del daño neurológico.

Durante la fase aguda, la terapia intensiva a aplicar dependerá de la concentración de leucina plasmática y del compromiso neurológico. De acuerdo a esto se recomienda:

1. Fase aguda con compromiso neurológico y descompensación metabólica grave:

• Si el niño está en coma y la concentración plasmática de leucina está sobre 1700 µM/L (valor normal entre 32-153 µM/L), se deberá suspender el aporte de proteínas e iniciar la terapia intensiva para evitar el edema cerebral. Ver Tabla 1

• Si el diagnóstico es tardío (más de 10 días de vida), se deberá aplicar hemofiltración, hemodiálisis o diálisis peritoneal para hacer descender rápidamente la concentración de leucina y su cetoácido. Es importante

señalar que la hemofiltración elimina los metabolitos entre las 12 y 24 horas, la hemodiálisis los reduce en un 75% a las 3 horas y la diálisis peritoneal es mucho más lenta.

• Si el diagnóstico se realiza antes de los 10 días de vida y hay compromiso de conciencia, iniciar alimentación por vía parenteral proporcionando 120 a 140 kcal/kg/día, de los cuales el 40 al 50% serán lípidos. A las 48 a 72 horas, la concentración de leucina sérica debe descender a 750 µM/L. En este momento se debe iniciar la alimentación por vía enteral con el 50% del volumen total, incluyendo calorías (maltosa dextrina y aceite de soya o canola), 10 a 15 grs de fórmula especial sin VIL, tiamina (50mg/kg./día), aminoácidos L- isoleucina y L- valina (80 a 120 mg/Kg./día).

2. Fase aguda sin compromiso neurológico y descompensación metabólica moderada:

• Esta situación ocurre en un neonato que ha sido evaluado durante las primeras 72 hrs de vida por un programa de pesquisa neonatal. El niño no tiene compromiso de conciencia, pero la concentración plasmática de leucina puede estar entre 300 y 700 µM/L.

• En este caso se debe suspender el aporte de proteínas naturales e iniciar el soporte nutricional intensivo por vía enteral con líquidos de 150-160 ml/kg/día que contengan: 100 a 120 kcal/kg/día (maltosa dextrina al 7.5 al 10%), aceite vegetal de preferencia de soya o canola (2 a 3%) y ácidos grasos de cadena mediana (2 a 3%), suplementación con L-isoleucina y L-valina (80 a 120 mg/kg/día) y 50 mg de tiamina.

• Agregar a esta solución la fórmula especial sin aminoácidos ramificados. Se sugiere iniciar con volúmenes no superior a 20g de polvo al día, ya que son fórmulas hiperosmolares y podría producir vómitos o diarrea. Si hay buena tolerancia comenzar a aumentar la cantidad de fórmula, hasta completar 2.0 g de proteína/kg/día, vigilando que la osmolaridad de la solución se mantenga bajo 450 mosm/L. Ver tabla 2

• Una vez que la concentración de leucina ha descendido a menos de 300 µM/L, se introducen las proteínas naturales (leche materna, leche maternizada),

proporcionando entre 60 a 90 mg de leucina/kg/día. Después del 5º o 7º días de terapia intensiva, se debe evaluar las concentraciones plasmáticas de los 3 aminoácidos, lo que permite realizar los ajustes de la dieta a las concentraciones de VIL detectadas. Ver tabla 3 y 4

Desde el punto de vista bioquímico se sabe que los aminoácidos neutros utilizan el mismo transportador para cruzar la barrera hematoencefálica y la leucina tiene mayor afinidad por él. Además las concentraciones de valina e isoleucina descienden más rápido que la leucina, permitiendo de esta forma el ingreso de leucina y sus cetoácidos al cerebro con mayor facilidad, intensificando la descompensación metabólica y aumentando el riesgo de edema cerebral. Por ello se recomienda la suplementación con L- isoleucina y L- valina desde las 48

horas después de haber suspendido el aporte de proteínas naturales para mantener las concentraciones plasmáticas de estos dos aminoácidos entre los 200 y 400 µM/L. Ver tabla 1

Se ha demostrado que el déficit prolongado de isoleucina (menor de 50 µM/L) produce pérdida o detención de ganancia de peso, decoloración de la mucosa bucal, fisuras en la comisura de labios, temblor de extremidades, descamación de la piel, disminución plasmática del colesterol e isoleucina, elevación plasmática de lisina, fenilalanina, serina, tirosina, valina. El déficit de valina (menor de 150 µM/L en suero) ocasiona anorexia, mareos, irritabilidad, llanto persistente, pérdida de peso, disminución de albúmina plasmática. Una restricción prolongada causa desbalance con los otros aminoácidos, anemia, descamación de piel, diarrea y/o detención del crecimiento.

Síntomas neurológicos como ataxia y dificultad para mantener la concentración en tareas específicas, pueden ser los primeros síntomas de exceso de leucina. Si la leucina está sobre 300 µM/L, se reduce en un 50% las proteínas naturales (leche materna o de vaca). Paralelamente se aumenta el aporte de calorías en un 20%, y se mantiene la suplementación con L-valina e L-isoleucina. Es necesario evaluar la concentración de leucina plasmática semanalmente ya sea por el método de inhibición bacteriana o por cuantificación de aminoácidos.

Durante cuadros infecciosos y/o en descompensación metabólica se recomienda medir los cetoácidos en orina con ketodiaburtest o con el reactivo 2 - 4 dinitrofenilhidrazina (DNPH) una vez al día. Si la cinta se torna morada o el 2 - 4

DNPH produce un precipitado blanquecino, significa que la leucina está sobre 700 µM/L y debe iniciarse tratamiento intensivo inmediatamente. Ver tabla 2

En pacientes que requieran cirugía es necesario restringir los alimentos naturales, disminuyendo la ingesta de leucina en un 50%, suplementar con L-valina y L-isoleucina y aumentar las calorías en un 20%, al menos dos días previos a la intervención quirúrgica. Durante y post cirugía se deberá seguir la indicación de tratamiento intensivo y evolucionar al niños según las concentraciones de los aminoácidos ramificados. Ver tabla 2

Diagnósticos diferenciales1. MENINGITIS

Debido a que presenta los siguientes síntomas y signos: Llantos inconsolables Dormir más de lo habitual Falta de interés por mamar del pecho o tomar el biberón Temperatura corporal baja o inestable Las fontanelas del bebé, o puntos blandos, pueden empezar a abultarse o

sobresalir. Vómitos Irritabilidad

Pero se descarta por lo siguiente: Ictericia Palidez Problemas respiratorios

2. SEPTICEMIA

Debido a que presenta los siguientes síntomas:

Problemas para alimentarse Temperatura corporal baja o inestable

Pero se descarta por lo siguiente:

Ictericia Problemas respiratorios Inquietud extremas

Glosario1. Anorexia: Falta de apetito.2. Acidosis: Es un término clínico que indica un trastorno hidroelectrolítico que

puede conducir a acidemia, y que viene definido por un pH sanguíneo inferior a 7.35. La acidosis puede ser metabólica o respiratoria. Con el nombre de acidosis se conoce aquellas situaciones clínicas en las que existe una alteración en la que predomina un aumento en la concentración de hidrogeniones.

3. Acidosis Lactica:es la acumulación de ácido láctico en el cuerpo. Las células forman ácido láctico cuando utilizan glucosa para obtener energía. Si es excesivo el ácido láctico corporal, hay desequilibrio y la persona comenzará a sentirse enferma. Los signos de acidosis láctica son respiración profunda y rápida, vómitos y dolor abdominal.

4. Aminoácidos de Cadena Ramificada: Se refiere a un tipo de aminoácidos que posee un compuesto alifático que son no lineales (su nombre proviene de esta característica ramificada). Entre ellos se encuentran la leucina, la isoleucina y la valina. Se trata de los aminoácidos más hidrófobos. Algunos se biosintetizan en el organismo y otros se ingieren vía una dieta adecuada. La combinación de estos tres aminoácidos esenciales compone casi la tercera parte de los músculos esqueléticos en el cuerpo humano y desempeñan un papel muy importante en la síntesis de proteínas.

5. Ataxia: puede utilizarse indistintamente para referirse al síntoma de una coordinación defectuosa del movimiento muscular, o para nombrar una enfermedad degenerativa concreta del sistema nervioso de cuantas cursan con tal síntoma: en este segundo caso, debiera usarse esa palabra seguida de un nombre o numeración que identifique el desorden.

6. Cetosis: Es una situación metabólica del organismo originada por un déficit en el aporte de carbohidratos, lo que induce el catabolismo de las grasas a fin de obtener energía, generando unos compuestos denominados cuerpos cetónicos.

7. Descarboxilación:es una reacción química en la cual un grupo carboxilo es eliminado de un compuesto en forma de dióxido de carbono (CO2).

8. Diálisis Peritoneal: una solución estéril especial, corre a través de un tubo a la cavidad peritoneal, la cavidad abdominal alrededor del intestino, donde la membrana peritoneal actúa como membrana semipermeable.

9. Distonía: Son trastornos del movimiento en los cuales contracciones sostenidas del músculo causan torceduras y movimientos repetitivos o posturas anormales. Estos movimientos, que son involuntarios y a veces dolorosos, pueden afectar a un solo músculo, a un grupo de músculos tales como los de los brazos, las piernas o el cuello, o al cuerpo entero. La disminución en la inteligencia y el desequilibrio emocional no son característicos de las distonías.

10. Hipotonía: disminución del tono muscular.

11. Isoleucina: es uno de los aminoácidos naturales más comunes, además de ser uno de los aminoácidos esenciales para el ser humano (el organismo no lo puede sintetizar). Su composición química es idéntica a la de la leucina, pero la colocación de sus átomos es ligeramente diferente, dando lugar a propiedades diferentes; su cadena lateral es no polar (por tanto hidrofobica), un grupo sec-butilo (1-metilpropilo).

12. Leucina: es uno de los veinte aminoácidos que utilizan las células para sintetizar proteínas. Está codificada en el ARN mensajero como UUA, UUG, CUU, CUC, CUA o CUG. Su cadena lateral es no polar, un grupo isobutilo (2-metilpropilo). Como un suplemento en la dieta, se ha descubierto que leucina reduce la degradación del tejido muscular incrementando la síntesis de proteínas musculares en ratas viejas. Leucina se usa en el hígado, tejido adiposo, y tejido muscular. En tejido adiposo y muscular, se usa para la formación de esteroles, y solo el uso en estos dos tejidos, es cerca de siete veces mayor que el uso en el hígado. La toxicidad de la leucina, como es visto en la enfermedad de la orina de jarabe de arce, causa delirio y compromete el sistema nervioso, pudiendo amenazar la vida.

13. Transaminación: Reacción entre un aminoácido y un α -cetoácido , en la que el grupo amino es transferido de aquel a éste, con la consiguiente conversión del aminoácido en su correspondiente α-cetoácido. Después de la formación de glutamato, éste transfiere su grupo amino directamente a una variedad de α-cetoácidos por varias reacciones reversibles de transaminación: donación libremente reversible de un grupo amino alfa de un aminoácido al grupo ceto alfa de un α-cetoácido, acompañado de la formación de un nuevo aminoácido y un nuevo α-cetoácido. Estas reacciones son llevadas a cabo por enzimas llamadas aminotransferasas.

14. Valina: es uno de los 20 aminoácidos naturales más comunes. En el ARN mensajero, está codificada por GUA, GUG, GUU o GUC. Nutricionalmente, en humanos, es uno de los aminoácidos esenciales.Forma parte integral del tejido muscular, puede ser usado para conseguir energía por los músculos en ejercitación, posibilita un balance de nitrógeno positivo e interviene en el metabolismo muscular y en la reparación de tejidos). La Valina es la responsable de una enfermedad genética conocida como Anemia falciforme, la persona que la padece tiene un tipo de hemoglobina especial llamada Hemoglobina S, que hace que los glóbulos rojos tengan una forma de hoz en vez de tener la tradicional forma de plato, y que tengan una vida media entre 6 y 10 veces menor, causando anemia y otras complicaciones. La anemia falciforme se produce por una mala codificación de la hemoglobina, sustituyendo por valina el Ácido glutámico que debería ir.

ConclusionesLa Enfermedad de la Orina con olor a Jarabe de Arce es debido a una deficiencia de las enzimas que metabolizan los aminoácidos ramificados valina, leucina e isoleucina. La acumulación de estos aminoácidos resulta en una encefalopatía y neurodegeneración que, si no se tratan adecuadamente pueden conducir al coma y a la muerte.

La valina, leucina e isoleucina son tres aminoácidos ramificados esenciales que son aportados por la dieta. Cuando la cantidad aportada excede de la necesaria para la síntesis de proteínas, son transaminados con α-cetoglutarato para formar α-cetoácidos ramificados que son oxidados mediante complejos enzimáticos muy similares a los que oxidan el piruvato y el α-cetoglutarato. La deficiencia de estos sistemas enzimáticos ocasiona la acumulación de estos productos en la sangre.

Esta enfermedad se debe a mutaciones en al menos 4 genes (BCKDHA, BCKDHB, DBT y DLD), situados en el locus 19q13.1-q13.2, que codifican un complejo enzimático complejo de deshidrogenasas de α-cetoaminoácidos ramificados (BCKD - Branched-Chainalpha-KetoacidDehydrogenasecomplex) que cataliza el catabolismo de la valina, leucina e isoleucina. El complejo BCKD, asociado a la membrana interna de la mitocondrial tiene tres componentes catalíticos (E1, E2, E3) y dos proteínas reguladoras, una BCKD-fosfatasa y una BCKD-kinasa. Además, el componente E1 tiene dos subunidades distintas llamadas E1a y E1b.

La enfermedad muestra cuatro variantes según esté producida por alguno de los cuatro genes anteriores. Además, existen dos tipos adicionales causados por mutaciones de las proteínas reguladoras, una kinasa y una fosfatasa específicas.

Las principales características clínicas de la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce son, además del olor de la orina característico a jarabe de arce (azúcar quemado) retrasos mental y del crecimiento. Existen cinco subtipos clínicos de la enfermedad, según estén afectados los cuatro genes antes señalados, o el gen E3 (que codifica tres sistemas enzimáticos mitocondriales: BCKD, alfa-cetoácido deshidrogenasa y piruvato deshidrogenasa):

Forma grave neonatal clásica: esta forma se desarolla en los primeros siete días de vida y si no se trata adecuadamente, puede ocasionar la muerte en 30 días. Se caracteriza por signos neurológicos (hipotonía-hipertonía alternantes, distonía, convulsiones y encefalopatía). Al aparecer los primeros síntomas, tambien se presentan cetosis y el olor característico de la orina. En estos pacientes la actividad enzimática del complejo BCKD es inferior al 2%

Forma intermedia: muy poco frecuente, se puede presentar a cualquier edad y se caracteriza por un deterioro neurológico y retraso mental de grado variable. La actividad enzimática de estos pacientes es del 30-40%

Forma intermitente: es la segunda forma más frecuente después de la enfermedad neonatal clásica. Los pacientes con este tipo de enfermedad se desarrollan con un crecimiento físico e inteligencia normales, pero muestran episodios intermitentes de

estrés catabólico durante los cuales se observan ataxia, letargia, convulsiones e incluso coma. Se han comunicado casos de muerte cuando estos pacientes no han sido tratados adecuadamente

La forma que responde a la tiamina es muy rara y se caracteriza por responder a un tratamiento con tiamina, con desaparición total de la hiperaminocidemia

La forma E3-deficiente con acidosis láctica es sumamente rara y se asemeja en todo a la forma intermedia con la única excepción de la acidosis láctica. Estos pacientes muestran simultáneamente deficiencia de los complejos de BCKD, piruvato deshidrogenasa y alfa-cetoglutarato deshidrogenasa.

La enfermedad se diagnostica a partir de los resultados de los análisis clínicos que muestran niveles plasmáticos elevados de aminoácidos ramificados.

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