enfeksİyon ve vwf - tphd · 2018-05-15 · •vwh, vwf’nün eksikliği veya fonk. boz.na...

Saadet AKARSU

Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Hematoloji BD, Elazığ

ENFEKSİYON VE vWF

• vWH, vWF’nün eksikliği veya fonk. boz.na bağlı,

otozomal geçişli; en sık görülen kalıtsal kanama

diyatezidir.

• vWF pıhtılaşma trombosit fazında, kollajene maruz

kalan trombosit adezyon ve agregasyonunu sağlar.

• İnflamasyon süresince önemli artan akut faz proteinidir.

• Endotel hücresi (EC) aktivasyon göstergesidir.

− Trombositlerin endotel altı dokuya adezyonunu sağlar.

− Trombüs oluşturmasını sağlar.

− FVIII’in taşıyıcı ve koruyucusudur.

Y.Digestive and Liver Disease 2016; 48:1194–9., Z.J Vet Sci 2017; 18:17-23.

Şekil 1. vWH tanı algoritması

Şekil 2. vWH tanısı için algoritma

Tablo 1. vWH tiplerinin klinik ve laboratuvar özellikleri

vWF yapı ve işlevleri

• Geni kromozom 12 kısa kolu tepesindedir.

− EC ve trombositde aktiftir.

• EC ve MK’lerde sentezlenir ve plazmada heterojen

multimerler olarak dolaşır.

− EC’de Weibel-Palade cisimcikleri (WPB)’nde depolanır.

− MK’te sentezlenen trombosit granüllerinde depolanır.

• Moleküler ağırlığı ~ 270 (500-20.000) kDa’dur.

• EC travması ile prokoagülan ve inflamatuvar fenotip

− Trombosit adezyonu

− Trombüs oluşumu , trombositopeni

− Organ disf.

• cAMP, WPB (0.1 m çap, 3 m uzunluk, membranla

çevrili, elektron-dens cisimcik)’nden salınımını indükler.

A.Int J Infect Dis 2017; 61:114-120. , AB.Research 2015; 10: 1294–6., V.EBioMedicine 2017; 16:302-11.

• WPB içinde helikal tüplerde preprotein olarak sentezlenir.

• Hemostaz trombosit GPIba’ya A1 domainin aktif bağlanması

ile düzenlenir.

• GPIba ile etkileşimle trombositlerin toparlanması hemostaza

imkan verir.

• Yüksek shear’da kollajen tip I ve III’e bağlanması trombosit

adezyonuna aracılık eder.

− Sekresyonunu histamin, trombin, fibrin b-adrejenik agnoistler ve Ca ionofor

uyarır.

• Öz. UL-vWF kollajen ve trombositlere bağlanma affinitesi

gösterir.

AL.J Thromb Haemost 2017; https://doi.org/10.1111/jth.13898., AR. Int J Angiol 2016; 25:3-13.

Şekil 3. vWF’ün WPB tübüllerinde helikal birleşmesiDD3 domaini (3), D1 domaini (a), D2 domaini (b)

AN. J Thromb Haemost 2011; 9:130-43.

• vWF’ün her monomeri A, B, C, D ve E olarak şekillenmiş

identik tekrar domainlerden oluşur.

− Domainlerin düzeni bir mozaik protein gibi görünür.

• Her bölgenin farklı bağlanma fonk.ı vardır. − D’ bölgesi FVIII, kollajen ve heparini bağlar.

− A1 bölgesi trombosit membranı GPIb reseptörünü, kollajeni ve heparini bağlar.

− A3 kollajeni bağlar.

− C1 trombositi agregasyon reseptörü olan GPIIb/IIIa’yı bağlar.

• Matür vWF A, C ve D tip domainlerin multipl kopilerini

içeren 2050 rezidü subünit içerir.

− Santral kısmı 3 homolog A domaini içerir.

• r-A2 domaini fibrin için önemli bağlanma aktivitesine

sahiptir.

AC.Thromb Res 2015; 135: 1025–30., AD. Thromb Haemost 2003; 90:1204–9.

Şekil 4. vWF’ün yapısı ve mutasyon lokalizasyonları

Furin parçalama bölgesi GPIIb/IIIa bağlanma bölgesi Heparin bağlanma bölgesi

Tablo 2. vWF’ün herbir domainin görevleri

Şekil 5. Endotel hücresi ve trombositlerde vWF

•Endotel hasar görünce, subendotel kan akımı ile maruz kalır.

•Subendotelde trombositler kollajen, vWF ve fibrinojen ile bağlanır.

•Böylece trombosit adezyon ve agregasyonu olur. Blood 1999; 94:172–8.

Şekil 6. Weibel Palade Cisimciği

Şekil 7. cAMP aracılı WPB ekzositozu

J Biol Chem 2012; 287:24713-20.

• vWF sistemik inf. cevapta m. gelen 2 anahtar olayın

(endotel travması ve disfonk.) erken göstergesidir.

− Endotel aktivasyonu erken belirteci

• Trombosit adezyon ve agregasyonunu destekleyen en

büyük dolaşımsal glikoproteindir.

• Trombositlere yapışma gücü UL-vWF olarak salınır.

• Sistemik inflamasyon ve inf.la yakın ilişkilidir.

− Trombosit ve lökositleri hasarlı endotele toplar.

(damar oklüzyonu ve inflamatuvar cevap )

− Damar duvarına trombosit adezyonunu sağlar.

• Endotel altı dokudaki kollajene bağlanır.

• Trombositlerin GPIb reseptörüne bağlanır.

A.Int J Infect Dis2017;61:114-120., C.Curr Mol Med2010;10:236– 48.,V. EBioMedicine2017;16:302-11.,

H. Thromb Haemost 2001; 86:164–71., I. J Thromb Haemost 2009; 7:843– 50.

Şekil 8. Endotel aktivasyonu ve WPB

Şekil 9. Fonksiyonel olarak protein-protein ağı

GP1BA Platelet GP1ba, F8 Coagulation factor VIII, ITGA2B Integrin a 2-Ib, GP9 Platelet glycoprotein IX,

ADAMTS13 ADAMTS-13, FN1 Fibronectin, GP5 Platelet glycoprotein,

ENSG00000211592 Immunoglobulin kappa light chain C gene segment, COL1A1 Collagen a-1 chain, F2 Prothrombin,

ITGB3 Integrin b-3, VTN Vitronectin, COL3A1 Collagen a-1[III] chain,

F9 Coagulation factor IX, SELP P-Selectin, GP6 Platelet glycoprotein-IV, VCAM1 Vascular cell adhesion protein-1,

ICAM1 Intercellular adhesion molecule-1, VEGFA Vascular endothelial growth factor A,

VH3 Immunoglobulin heavy chain V gene segment

• Normal hemostatik yanıtta fibrin oluşmaya başlarken,

vWF aracılı trombosit adezyon ve agregasyonu olur.

• Dolaşımda UL, orta ve düşük mol. ağırlıklı multimerler

olarak dolaşır.

− Daha büyük olanlar hemostatik olarak daha etkindir.

− Yüksek mol. ağırlıklı multimerlerin kaybı veya N multimerik

yapının bozulması hemostatik fonk.nun da azalması veya

kaybına yol açar. • vWF düzeyi normal olsa bile etkin bir hemostatik yanıt oluşamaz.

• vWF, FVIII’i bağlayarak inaktivasyondan korur.

− FVIII bağlaması multimerik yapıya bağımlı değildir.

− vWF yoksa FVIII’in yarı ömrü 12 saatden 2 saate iner.

• vWF trombosit adezyon ve agregasyonunu sağlar.

• vWF fonk.ı multimerik boyutu ve adheziv özelliklerine

bağlıdır.

• ADAMTS13 UL-vWF’i daha küçük ve daha az aktif

forma dönüştürür.

− Aktivite azalması, mikrovasküler iskemi ve organ yet. ile sonuçlanan; UL-vWF multimerlerinin direngenliğine ve mikrovasküler trombüse yol açar.

AE.Medicine 2016; 95:e3374., BF.Shock 2015; 43:556-62.

ADAMTS13

(trombospondin tip 1 şekilli bir disintegrin ve metalloproteaz)

• UL-vWF multimerlerini daha küçüklere parçalayan

plazma proteazdır.

− Kc.de sentez edilir.

• Mikrosirkülasyon için vWF ve ADAMTS13 dengesi

gereklidir.

− Parçalanmamış büyük multimerler fazla ise, vWF ve ADAMTS13 ise tromboz risklidir.

• Sepsiste N/hafif ADAMTS13 aktivitesi, vWF

nedeniyle; vWF multimer boyutunu kontrol

edemeyebilir.

• ADAMTS13 aktivitesi DIC’de %15.6 olguda <%5’dir.

• vWF propeptid/ADAMTS13 oranı

− Hast. ciddiyeti ile ilişkilidir, çoklu organ yet. riskini belirler.

− Ciddi sepsiste ADAMTS13 eksikliği %31-65’tir.

• Septik hast.da seviyesi non-inf. nedenli SIRS’ndan daha düşüktür.

• ADAMTS13 aktivitesi mortalite ile birliktedir.

AE.Medicine 2016; 95:e3374.

Şekil 10. ADAMTS13 yapısı

• ADAMTS13’le A2 domaini açılması vWF uzunluğunu sağlar. − 1605Tyr-1606Met rezidülerinde vWF’ü parçalar.

− 176 ve 140 kDa fragmanların oluşumuna yol açar.

• ADAMTS13 trombotik oklüzyonlarla karakterize TTP

sebebidir.

• ADAMTS13, iskemik bölgelerde bölgesel mikrovaskülatür

tıkanmasına yol açan; lökosit toplanması gibi inflamatuvar

cevaplar yanısıra vWF bağımlı trombosit mikroagregasyonunu

• vWF’ü parçalayanlar

− ADAMTS13

− Elastaz

− Proteinaz 3 (PR3)

− Katepsin-G

− Matriks-metalloproteinaz 9 (MMP9)

− Plazmin

AB.Research 2015; 10: 1294–6., V.EBioMedicine 2017; 16:302-11.,

AN.J Thromb Haemost 2011; 9:130-43., Ş.Haematologica 2014; 99:e211-213.

Şekil 11. Endotel hücresinin ürünleri

Şekil 12. vWF ve ADAMTS13 iletişimi

• vWF sekresyon yerinde en uzundur.

− Sentez sonrası hücre içinde bir seri kısaltılma ve glikozilasyon geçirir.

− Önce dimer, sonra dimerlerin birleşmesi ile multimerler oluşturur.

• Shear akımında vWF molekülleri 15 m’ye ulaşır.

• Büyük konkatamerler 14-20 dimerdir. − EM’de görülen en uzun molekül her konkatameri >30 dimerdir.

− EM’de görülen her konkatamer 60-250 monomer olarak tahmin edilip her monomerin uzunluğu 60-80 nm’dir.

• Normalde vWF multimerleri uzatıldığında 100 m

uzunluğa ulaşabilir.

• Tekrarlayan üniteler nadiren büyük (70 nm uzun aks,

10 nm kısa aks) ve 5100 aa içeren bir dimer olabilir.

AN.J Thromb Haemost 2011; 9:130-43.

(A)vWF’ün primer yapı ve domain organizasyonu (B–E)Biosentez, helikal birleşme ve sekresyon

Şekil 13. vWF’ün çeşitli domainlerinin yapısı

(a) Domain A1, (b) Domain A2, (c) Domain A3

(d) Superimpoze A1, A2 ve A3 domainleri

Şekil 14. vWF A2 domaini

Şekil 15. vWF ve ADAMTS13’ün domain organizasyonu

ADAMTS13 ve vWF: Dinamik ikili

A. vWF multipl fonksiyonel domainler içerir. Matür vWF monomeri için furin ile parçalanır.

D0 ve D3 domaini 3 santral A domaini ile devam eder.

A1 domaini trombosit GPIb bağlanma bölgesi içerir.

A2 domaini içinde ADAMTS13 parçalama yeri bulunur.

A3 domaini kollajen bağlanma bölgesi içerir.

D4 domainiADAMTS13’ünCterminaldomaininebağlarveADAMTS13’ünadaptasyonalaktivasyonunubaşlatır.

B. ADAMTS13 kapalı formasyonu

AL.J Thromb Haemost 2017; https://doi.org/10.1111/jth.13898.

Şekil 16. Shear ve uzamış akım, vWF konkatamerleri ve

enzimatik ayrılma

(A) Shear akım ve konstrükte ya da rüptüre damar yerinde uzamış akım

(B) Shear akımı rotasyonal akım ile süperimpoze uzamış akım olarak görülebilir.

Oklar akım yerini gösterir. Nokta ise akım olmayan kısmı gösterir.

(C) Shear akımında vWF’ün uzaması, kompresyonu ve dönmesi

(E) vWF şeması AN.J Thromb Haemost 2011; 9:130-43.

Şekil 17. vWF’ün adezyonu

(a) Kritik akım altında kollajen kaplı yüzeye bitişik yalnızca birkaç vWF halkası

(b) Yüksek akımda vWF trombositler için çok yapışkan örümcek ağı gibi bir şebeke oluşturmuştur.


Şekil 18. Yüksek akımda trombosit–vWF agregasyonu


vWF Kan Düzeyini Etkileyen Faktörler

• Genetik ve çevre faktörlerine bağlı değişir.

• Artıranlar

− Gebelik

− Östrojen, progesteron

− Glikokortikoid ted.i

− Adrenalin, stres

− Hipertiroidi

− İnflamatuar hast., vaskülitler

− Diabet

− Kc ve böbrek hast.ı

• Azaltanlar

− Hipotiroidi

− Valproik asit ted.

Y.Digestive and Liver Disease 2016; 48:1194–9., BD.Aliment Pharmacol Ther 2018; 47:980-8.

• Enf. seyrinde/öncesinde edinsel vWH ortaya çıkabilir.

• Kardiyovask. hast., malignite, fizik egzersizde değişebilir.

• O kan grubunda %25

• vWF önemli portal hipertansiyon varlığını gösterir.

− Sirozlu hast.da klinik bulguların gelişimini tahmin ettirir.

− vWF/CRP iyi ve kötü prognozu ayırt etmede yeterlidir.

Şekil 19. Fizyolojik kan akımında vasküler inf. başlangıcında

S. aureus’un vWbp’e bağlanma etkisi

• Vasküler dokualtı ekstrasellüler matriks EC’in hasarını takiben maruz kalır.

• Bu hüc.den vWF salınımı ekstrasellüler matrikste kollajene bağlanır.

• Akım stresinde vWbp ile hasarlı dokuya S aureus bağlanmasını köprü olur.

• vWbp, stafilotrombinin prokoagülan rolü ile vasküler lezyonları artırır.

Ü. Blood 2014; 124:1549-51.

• Koagülasyon sistemi yalnızca kanamaya karşı korumaz.

− Aynı zamanda mikroorg.ın yayılmasına karşı koyar.

• Hemostatik sistem ve doğuştan immunite karmaşıktır.

− Çoğu enf. kanama ve trombozla birliktedir.

• Koagülasyon inf.u durdurup bakteri yayılmasını

önleyebilir.

• İnf.un devamında, fibrin trombositler ve WBC için platform

rolü oynar.

− Patojeni yok etmek için ilave inflamatuvar cevabı

BC. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2018; 16:441–54.

İMMUNOTROMBOZ

(Hemostatik sistem ve doğal immünite arası karmaşık ilişki)

• Koagülasyon sistemi doğuştan immunitenin hayati bir

parçasıdır.− Patojenlerin yayılması/doku hasarı, inflamatuvar cevabın tetik çekilmesi

ve koagülasyon kaskadı paraleldir.

• Doğuştan immün hücreler TF gibi birkaç prokoagülan

molekülü serbestleştirir ve doğal antikoagülanları

• Nötrofil ekstrasellüler tuzakları (NETs)’ndan aktive

olmuş nötrofiller bakteriyal patojenlere cevaptır.

− Bakteri NETs ile salınan polifosfatlarla birlikte kontakt aktivasyon yolunun güçlü bir aktivatörüdür.

BC. J Thromb Haemost 2018; 16:441–54.

• Bölgesel olarak üretilen trombüs, kesilen kan akımı

ile bölgesel olarak inflame yerde inf. mikroplar ve

zararlı inflamatuvar mediatörleri saklı tutabilir.

− Sepsiste TF, FV ve fibrinojen gibi koagülasyon

faktörleri eksik farelerde survey daha gözlenmiştir.

− vWF yokluğu ile, azalmış FVIII aktivitesi; bozulmuş

trombin üretimine neden olur.

− Perifer kapillerlerde defektif vWF aracılı trombosit

agregasyonu mikrobiyal yayılımı artırabilir.

P.Nat Rev Immunol 2013; 13:34-45., O.Haematologica 2016; 101:e52-4.,

R. Blood 2009; 113: 1358-64., S. J Immunol 2011; 187:1866-76.

• Sepsis ve bakteriemide S. aureus kan dolaşımına ulaşır.

• Koagülasyon inf.u temizlemeye yardım edecek ya da

DIC’e yol açacaktır.

• İnfektif endokarditde trombosit farklı davranır.

− Kalp kapağına bakteri invazyonuna imkan verir.

− Endotel parçalanması ya da inflamasyonundatrombositler vWF’e bağlanarak akım stresinin üstesinden gelirler.

− S. aureus’un vWF’e bağlanması, trombosit GPIb ile vWFA1 domaini arası ilişkiye benzer.

• Çoğu endokardit patojeni akım stresinin üstesinden gelmek için bir köprü olarak trombositleri kullanır.


Şekil 20. Trombositin bakteriye adezyonunda GPIb ilişkisi

AH. Frontiers in Immunology 2015; 6:82.

• S. aureus inf.ı süresince konak hemostatik sistemi ile

yakın ilişkide olur.

− Bir usta gibi koagülasyonu manipule eder.

• Koagülasyon sistemini manipule etmesi konak

savunma mekanizmasına avantajlar sağlar.

• S. aureus

− Koagülazları protrombin aktivasyonuyla koagülasyonu uyarır.

− Stafilokinaz plazminojen aktivasyonu ile fibrinolizisi manipule eder.

− Trombositleri bağlar ve aktive eder.

− Fibrin(ojen), fibronektin ve vWF gibi anahtar koagülasyon proteinlerini etkiler.


Tablo 3. S. aureus yapışıcıları


Tablo 4. S. aureus yapışıcıları


Şekil 21. S. aureus koagülazlarının aktivasyon mekanizması


Şekil 22. Stafilokinazın aktivasyon mekanizması


• S. Aureus’un 2 proteini vWF ile ilişkiye girer.

− SpA (Protein A)

• Statik durum/düşük akım durumunda, EC’ne ya da ekstrasellüler matrikse S. aureus adezyonunu artırır.

• VWF A1 domainine yüksek, D’-D3’e az derece bağlanır.

− vWbp

• Yüksek akımda A1 domainine bağlanarak vWF’e bağlanır.

• ClfA yoluyla hücre duvarına bağlanır.

• Kan dolaşımı inf.ı, inflamasyon ve yaygın endotel

aktivasyonu vWF , ADAMTS13 göreceli − S. aureus bakteriemisinde vWF ile ADAMTS 13 oranı hast.

ciddiyet göstergesidir.


S. aureus koagülazları: kontrol edilemeyen fibrin üretimi

• S. aureus koagülasyon kabiliyetindedir.

• vWF yolu ile endotele bağlanır.

− Daha az virülan koagülaz (-) stafilokoklardan ayırt edicidir.

• Trombini 2 koagülaz sekresyonu ile aktive eder.

− Stafilokoagülaz (Coa)

• Stafilotrombin: Protrombin, Coa ve vWbp kombinasyonu

− vWF bağlayan protein (vWbp) bakteriyal virulans faktörüdür.

• vWbp, vWF ve Clumping factor A (ClfA) ile iletişime girer.

• Makaslama stresinde vWF-vWbp-ClfA damar endoteline bağlar.

BC. J Thromb Haemost 2018; 16:441–54., AM.Journal of Thrombosis and Haemostasis 15: 1009–19.,

Ü.Blood 2014; 124:1549-51.

Şekil 23. S. aureus, trombositler ve endotel arası ilişkiler


• Sepsis

• Ciddi mikrobiyal inf. ile gelişen sistemik inf. cevap

send. (SIRS)’dur.

− Endotel bariyeri hasarlanır, endotel membran permeabilitesi

• Sepsisli hast.da TNF-, TF ve vWF yüksek

düzeydedir.

− Sistemik inflamasyon koagülasyon sistemini aktive eder.

• Endotel aktivasyonu prokoagülan durum yapar.

− Antikoagülan aktivite ve fibrinolizis inhibe olur.

• Trombosit yapışması ve kapiller tıkanma için P

selektin gerekir.

BE.Shock 2014; 41:275-81.

• Sistemik inflamasyon ve aktive koagülasyon

yolunun kontrolsüz aktivasyonu ölüme yol açan

çoklu organ yet. ile sonuçlanır.

• Çoğu travma inflamatuvar ve vasküler hüc.i uyarır.

− TNF- EC permeabilitesini artırır.

• Endotel inflamasyonunda çok sayıda faktör yer alır.

− Ekspresyon ve fonk.u NF-B ile düzenlenir.• TNF- ile NF-B aktive olur.

• İnf. ilişkili sepsiste; sistemik inflamasyon sitokin

üretimi, endotel aktivasyon ve disfonk.nu artırır.

− Makropartiküller salınımı, EC’nin ayrılması ve bariyer fonk. kaybı yapar.

BE.Shock 2014; 41:275-81.

• TF

− Sirkülatuvar endotoksinler TF üretimi ile koagülasyon kaskadını aktive eder.

− VIIa’nın yüksek affiniteli reseptörüdür.

− Monosit, mononükleer fagosit ve muhtemelen endotelde eksprese edilir.

− VIIa ile TF’nün uğraşı subendotel yüzeye trombosit adezyon ve agregasyonunu artırarak koagülasyonu

Z.J Vet Sci 2017; 18:17-23., BE.Shock 2014; 41:275-81.

• DIC mikrovaskülatürde yaygın fibrin depolanmasıdır.

− Sistemik inf.a sekonder aktive olmuş koagülasyonun baskılanamamasıdır.

• vWF’ün izole A2 domaini mikrotrombüsü inhibe

eder.

− İnf. mediatörleri azaltır ve lipopolisakkarit aracılı ölüme karşı korur.

− R-vWF A2 domain polipeptid kullanarak, vWF aracılı trombosit agregasyonunu inhibe ederek DIC önlemeye çalışılmaktadır.

AC.Thromb Res 2015; 135: 1025–30.

• EC’nde ciddi hasar vWF ve high mobility group box 1

(HMGB1) salınımını indükler.

• vWF, HMGB1 ve EC arası döngü; bozulmuş bariyer,

trombosit, trombüs formasyonu ve organ hasarı ile

sonuçlanır.

− İnf. zamanı tanı ve etkili ted. damar endotel hasarı ve

inflamatuvar fırtınayı durdurabilir.

N.Neurol Sci 2012; 33:1107–15., A. Int J Infect Dis 2017; 61:114-120., O.Haematologica 2016; 101:e52-4.

• HMGB1

− Patojenik mikroplara hüc. cevabı olarak salınan proteinlerdir.

− Travmaya uğramış/nekrotik hüc.den perifer kana pasif salınan bir DNA-binding proteindir.

− Steril inflamasyon ve inf. için önemli inflamatuvar sitokindir.

− Ciddi SIRS ve çoklu organ yet. send. (MODS)’nun patolojik sürecini oluşturur.

− EC aktivasyonunu tetikler.

• HMGB1 ve bazı hücre yüzey reseptörleri (TLRs [TLR2,

TLR4]) arası ilişki proinf. sitokin ekspresyonunu

• Nükleer HMGB1

− DNA yapısını stabilize eder ve gen transkripsiyonunu düzenler.

• Ekstrasellüler HMGB1

− Sepsis, travma, iskemi, reperfüzyon travması, kardiyovask. şok, kanser ve RA gibi çoğu inflamatuvar hast. ile birlikte rol oynar.

A.Int J Infect Dis 2017; 61:114-120., D.Inflammation 2012; 35:350–62.,

F.Nature 2009; 462:99–103., G.J Intern Med 2014; 276:425–43.

Şekil 24. Tifüs ted. önce ve sonrası vWF ve HMGB1 düzeyleri

A. Int J Infect Dis 2017; 61:114-120.

Tablo 5. Tifüste doksisiklin ted. öncesi ve 7. günde VWF ve

HMGB1 seviyeleri

A.Int J Infect Dis 2017; 61:114-120.

Trombosit toplanması: Tehlikeli oyun

• Trombosit fonk.ı doğal immun sistemin bir

kaynağıdır.

− İnf.da mikroorg. ile savaşta rol oynar.

− Mikropartikülleri ile tromboz ve inflamasyon arası bağlantı

sağlarlar.

• Trombositler davetsiz misafirlere karşı

− TLRs (TLR4, TLR2, TLR9)

− Kompleman

− Ig reseptörleri (FccRIIa) ile iyi bir ekiptir.


• İnf. yerine geldikleri zaman, aktive trombositler;

nötrofil ve makrofajları etkileyerek çeşitli sitokin ve

kemokin salınımı ile destek kuvvetleri çağırırlar.

• Trombositler patojeni elimine etmek için lökositleri

uyarır ve bu NETs için hayatidir.

• Trombositler çeşitli antimikrobiyal peptidler salgılarlar.

• Trombositler bakteriyi fagosite edebilirler.


• ADAMTS13 ya da tarafından vWF’ün proteolitik

regülasyonu akut inflamatuvar süreçte fatal mikrobiyal

inf.a karşı nötrofil toparlanmasını sağlar.

− Ciddi mikrobiyal inf.da, vWF; kan akımı kesilen yerde,

mikrosirkülasyondan lökosit ekstravazasyonu ile; lökosit

toplanmasını sağlar.

• Biriken nötrofiller mikropları ve onların sistemik

yayılımını önler.

O.Haematologica 2016; 101:e52-4.

• vWF’ün fonk. regülasyonu bazı hast.da (iskemik inme,

MI, KİT’nda daha iyi engraftment) faydalı bulunmuştur.

• Akut inf. ya da sistemik inf.da α-defensinler denilen

insan nötrofil peptidleri (HNPs) HNP1, HNP2 ve

HNP3 aktive nötrofillerden salgılanır.

− vWF ve ADAMTS13 ilişkisini bloke ederek vWF proteolitik ayrılmasını inhibe eder.

• Nötrofil elastaz (HNE)-DNA kompleksi mortalite ile

birliktedir.

O. Haematologica 2016; 101:e52-4. , Ş. Haematologica 2014; 99:e211-213. , AP.Sci Rep 2017; 7:7184.

Nötrofillerin ekstrasellüler kapanı (NETs) ve NETosis

(tuzaklanmış bakteri ve antibakteriyal faktörler)

• NETosis nötrofillerin kapan olabilmesi ve mikropları

öldürebilmesi için bir konak savunma mekanizması olan

antimikrobiyal süreçtir.

• İntravasküler NETosis anahtar elementleri

− Trombositler

− EC

− vWF

AK.Clinical Immunology 2017; 183: 254–62., AH. Frontiers in Immunology 2015; 6:82.

Şekil 25. Malarya patogenezinde VWF mekanizması

AJ.Blood 2016; 127: 1192–201.

1- Plazma vWF seviyesinde belirgin artma. vWF malarya patogenezini birkaç farklı mekanizma ile etkiler.

2- Birincisi, UL-VWF aktive endotel yüzeyine bağlar. Mikrovaskülatür içinde trombositleri sekestre eder.

3- Bu tutsak trombositler ilave EC aktivasyonu ve daha WPB sekresyonu yapar. Trombositlerle yeniden şekillenmiş

vWF hem malarya ile infekte RBC’leri hem de granulositler ve aktive monositlere bağlı olanları sekestre eder.

4- Trombositlerin, infekte RBC’lerin ve lökositlerin vWF aracılı sekestrasyonu ilave artmış EC aktivasyonuna yol açar.

vWF önemli ölçüde EC permeabilitesini ve lökosit ekstravazasyonunu düzenler.

5- Sonuçta, trombosit mikrovaskülatür oklüzyon gelişiminde kritik rol oynar.

• vWF:Ag antiviral ted. süresince artar.

− Daha az etkili inflamasyon virüs klirensini daha hızlı yapabilir.

• Proinf. sitokinler (TNF-, IL 8) vWF:Ag salınımını

• Bakteriyal ve/veya viral inf.larla gelişen patolojik

durumlarda (HUS, ITP, TTP) pr. ve sek. hemostazda

dengesizliğe yol açan sistemik immun cevap değişebilir.

• Viral infeksiyonlar

− vWF

− TAT

− D-dimer

− TF-bağımlı prokoagülan aktivite belirteç düzeyi

K.Thromb Haemost 2007; 97:627–34., U.Front Biosci (Landmark Ed) 2018; 23:1060-81.

A. Viral İnfeksiyonların Etkisi

• Viral inf. ve tromboz arasında ilişki bulunur.

• EC, monositler ve nötrofillerin aktivasyonu

ekstrensek koagülasyon kaskadı için başlatıcı

TF’nün ekspresyonunu artırabilir.

• Viral inf. süresince immun ve non-immün hüc.in

inflamasyonu prokoagülan ve antikoagülan durumda

dengesizliklere yol açabilir.

U.Front Biosci (Landmark Ed) 2018; 23:1060-81.

1. Koagülasyon Sisteminin TF-Bağımlı Aktivasyonu

• Viral ve bakteriyel inf.lar nedeniyle gelişen

inflamasyon koagülasyon aktivasyonuna yol açar.

− TF, çoğu hücre tipinde ve farklı miktarlarda bulunur.

• EC’nde proteaz aktive etmiş reseptörler (PARs)’in

aktivasyonu sistemik inflamasyonda salınan diğer

proinflamatuvar sitokinler, vWF ve TF ekspresyonunu

artırır.


2. Endotel Hücreleri İle Direk Hemostaz

• Virusların çoğu EC’ni direk infekte eder.

− Hemostazı direk ya da indirek değiştirebilir.

• Sitokin üretim ve salınımını artırır.

• vWF yanısıra TF ekspresyonunu artırır.

• Prokoagülan/proinflamatuvar gen ekspresyonu (P

selektin, TNF-α, ICAM-1, VCAM-1, monosit

kemotaktik protein-1, IL-1, TF)’nu artırır.

• vWF, ICAM-1, VCAM-1 endotel disf. belirteçleridir.

U.Front Biosci (Landmark Ed) 2018; 23:1060-81., AF.Int J Clin Exp Pathol 2015; 8:9912-21.

• 3. Virüs Yaşam Siklusu

• Viral yaşam siklusu eklenme, penetrasyon ve

kaplanmayı içeren virüs infeksiyonu; virüs çoğalması ve

virüs salınımıdır.

• 4. Farklı Hücre Tiplerinde TLRs Ekspresyonu

• Prokoagülan aktivite gösteren farklı hücrelerde farklı

TLRs ekspresyonu immunitede önemli rol oynar.

− İmmün (monosit, nötrofil, eozinofil, mast hüc.i, miyeloid hüc.,

NK hüc.i, T hüc.i, B hüc.i)

− Nonimmün (EC, fibroblastlar, kupffer hüc.i, biliyer hüc.,

hepatositler)


5. Viral İnfeksiyonlar Süresince TLRs’in Aktivasyonu

• TLR ve NF-κB ile TF aktivasyonu, EC’nde proinf.

sitokinler üretir ve koagülasyon sistemini aktive eder.

• Antiviral cevaba katkı sağlarlar.

• Aşırı TLR aktivasyonu ile protrombotik risk

yaratırlar.

− Viral inf.lar süresince, koagülasyon sisteminin aktivasyonu; DIC

ve arkasından gelecek hemorajiye karşı koruyucudur.

• TLR4 lipopolisakkaritleri tanır.

• TLR9 Gram (-) ve (+) bakterileri tanır.

• İmmün hüc. tarafından patojenik materyal tanınır.

− Nötrofil toparlanması aktive olur.

• Nötrofiller hücre hasarı yapan ve damarsal permeabiliteyi sitotoksik

moleküller (ROS) salgılar. U.Front Biosci (Landmark Ed) 2018; 23:1060-81.

Şekil 26. Viral infeksiyon süresince TLR aracılı sinyal yolu


Tablo 6. Viral inf.lar ve TLR bağımlı prokoagülan cevap

B. Bakteriyel İnfeksiyonların Etkisi

• IL-1ve IL-6 güçlü koagülasyon indükleyicileridir.

• İnf. cevap süresince, nötrofiller trombosit

aktivasyonuna yol açan; koagülasyon kaskadı tetiğini

çeken TF salarlar.

• Sepsisli hast.da plasmin inhibitörü PAI-1 fazla

salınır.

• FVa ve FVIIIa inhibitörleri aktif form PC azalır.

− Doğal antikoagülanlar NF-κB’yi etkileyen antiinf.

özellikleri ile trombin üretiminde rol oynarlar.

Ü.Blood 2014; 124:1549-51., AH. Frontiers in Immunology 2015; 6:82.

• Sepsisin akut fazında bol salgılanan ROS’de

koagülopatiden sorumludur.

− Trombositlerin hemostatik aktivasyonuna da direk etki eder.

• Aşırı koagülasyonun diğer elementi adezyon

faktörlerinin artmasıdır.

• Trombositler inflamatuvar fonk.na sahiptir.

− Trombin, adezyon molekülleri ve sitokin/kemokinlere

hassasiyete ilaveten; bakteriyel uyarı ile yüzeylerinden

salınabilen TLR ekspresyonu ve geniş skala inflamatuvar

moleküller bulunur .

Ü.Blood 2014; 124:1549-51., AH. Frontiers in Immunology 2015; 6:82.

• Bakteriyel inf.ın periferal arter hast. yapma nedenleri

− İnflamatuvar yolun aktive olması

− vWF

− FVIII

− Fibrinojen

− P selektin aktivasyonu

− Plazma lipidlerinde bozulma

− Oksidatif streste artma

− İnsulin rezistansı ile trombosit reaktivitesi

AR.Int J Angiol 2016; 25:3-13.

Şekil 27. P selektin etkisi

AP.Sci Rep 2017; 7:7184.

• Bakteriemi süresince, koruyucu olan; trombosit ve

patojen arasında savaş mey. gelir.

− S. aureus ile bakteriemili hast.da trombositopeni mortalite

ile koreledir.

• Trombosit bakteriyal klirens ve S. aureus sepsisine daha hızlı yenilirler.

• Dolaşan bakteri kc yoluyla temizlenir.

• Trombositler kc mikrodamar sisteminde patojeni bulmak

için aktiftirler.

− Bakteriemide, trombositler; vWF salınımı ileu kc.de hızla birikir.

• İnf.u temizlemede makrofaj ve nötrofillere yardım ederler.

• Trombositler inf.a karşı korumalarına rağmen, yaygın

aktivasyon ile kontrolsüz koagülasyon ve DIC gelişebilir.


Tablo 7. Sepsiste gün 1 ve 3’de ADAMTS13 aktivitesi,

vWF seviyesi ve mortalite


• Trombositler, nötrofiller ve monositler gibi hüc.in

toplanması adezyon moleküllerinin ekspresyonuna

yol açan sitokinler ile endotel aktivasyonunu sağlar.

• EC’nin aktivasyonunda vWF eksositoz olur.

• vWF ve selektin gibi proteinler ile sağlanan

trombosit toplanması akut inflamasyonun en erken

olaylarındandır.

• Yüksek vWF seviyesi endotel hasarı ya da

disfonk.nu gösterir.

Tablo 8. Sepsis gün 1 ve gün 3’de ciddiyetine göre

ADAMTS 13 aktivitesi ve vWF seviyesi


Şekil 28. BMT sonrası yaşam oranı ve ADAMTS13 düzeyi

Ş.Haematologica 2014; 99:e211-3.

Adamts13 -/- (KO) mice, Wild-type (WT) mice

• İmmun sistem ve bakteriler yaşam için savaşlarında

silah olarak koagülasyonu kullanırlar.

• Hemostaza müdahale faydalı veya yıkıcı olabilir.

• vWF inflamasyon ve tromboz arası fonk. bağlantı

sağlayan anahtar proteindir.

SONUÇ

enfeksİyon ve vwf - tphd · 2018-05-15 · •vwh, vwf’nün eksikliği veya fonk. boz.na...

Documents