ENFERMEDAD POLIQUISTICA AUTOSOMICA DOMINANTE

Ir. Paola Arévalo.HCAM

Pcte masculino, 54 años.

APP: ERC E V en HD hace 14 años. Qx por hernia discal hace 8 meses. Qx de manguito rotador hace 1 mes. Colecistectomia hace 20 años. Coledocolitiasis hace 1 año.

ALERGIAS: no.

Ingresa transferido desde centro de dialisis de convenio por malestar general, mialgias,

artralgias y escalofrios, en relación a un cuadro de bacteremia, documentado con un

cultivo en sangre que reporta proteus sensible a amikacina, cefotaxima,

ciprofloxacina e imipenem, y en punta de cateter S. epidermidis MR.

LABORATORIO: Leucocitosis con neutrofilia, hipercalemia leve,

procalcitoninca de 100, urea 88, crea 6,7

GS: muestra venosa sin acidosis metabóica ni acidemia.

Rx de tórax: sin evidencia de consolidaciones.

Eco abdominal: riñones poliquisticos con cambios en relacion a nefropatia crónica

TC: riñones poliquisticos bilaterales IDG: ERC est V secundaria a poliquistosis renal

en HD, bacteremia por P. vulgaris

Se inicia plan tto con ciproflox 400mg iv c/12h.

Se piden hemocultivos y urocultivos

Paracetamol 500mg vo stat y c6h y e pide valoración a nefrología.

Actualmente en tto con imipenem + amikacina con buena respuesta clínica

PQRAD – enfermedad monogénica multisistémica.

Presencia de múltiples quistes renales, bilaterales.

Manif extrarrenales.

DEFINICIÓN

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Enf. renal hereditaria más frecuente - 1:400 y 1:1.000.

3ra causa de IRT - todo el mundo y todas la razas.

TI/anual de 8,7 y 6,9 c/m(98-01 en EEUU), 7,8 y 6,0 c/m (98-99 en Europa).

EPIDEMIOLOGÍA

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Alrededor de 2100 APDKD pacientes empiezan una terapia de reemplazo renal

c/a en EEUU.

La enfermedad progresiva es mayor en hombres que en mujeres.

EPIDEMIOLOGÍA

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La PQRAD - herencia AD, penetrancia completa.

c/hijo - 50% de probabilidades de heredar el gen mutado.

Enfermedad heterogénea, 2 genes: PKD1 (en el cromosoma 16p13.3; 85% de los casos) y PKD2 (en el cromosoma 4q21- 23; 15% de los casos).

PKD1 – MC + severas, gran variabilidad inter e itrafamiliar.

ETIOLOGÍA Y GENÉTICA

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IRT – edad media 54,3 años. (fact. genéticos y medioambientales - manif

renales y extrarenales).

+ del 50% mutaciones PKD2 – adecuada función renal a 54,3 años, (74 años IRT).

ETIOLOGIA Y GENÉTICA

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CRISP - (Consortium of Imaging Studies to assess the Progression of Polycystic

Kidney Disease) - riñones de pcts PKD1 – tamaño 2/3 > que pcts PKD2- misma

edad, gravedad de la enf.

Pcts PKD1- más gravedad por desarrollo de mayor # de quistes en edad temprana

que vel. de crec.

ETIOLOGÍA Y GENÉTICA

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animales PQRAD - otros mecanismos genéticos que pueden producir - aparición de

quistes.

La insuf haploide - efecto negativo – desarrollo de quistes en la PQRAD – 1 sola copia de proteinas - insuficiente FR normal.

Polycystina 1 y 2 - función del epit ciliar que es escencial para mantener la diferenciación

del fenotipo del epitelio tubular.

ETIOLOGÍA Y GENÉTICA

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ADPKD, 2 genes identificados, el tipo 1 y 2.◦ Gen 1 – cromosoma 16p13.3.

◦ Gen 2 – cromosoma 4q21.

La enf ADP del hígado - entidad independiente y gentéticamente heterogénea

(19, 6).

Modelos animales y análisis del epitelio que los quistes muestran pérdida funcional de la

policistina.

MECANISMOS GENETICOS

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VARIABILIDAD FENOTÍPICAEnf, asociaada a PKD1 :

IRT 54 años.

Mas grave por mayor numero de quistes a edad temprana.

Asoc con enf grave del hígado y alt vasculares.

Enf asociada a PKD2:

IRT, 74 años.

Menor gravedad de la afección renal.

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PC1- 460 kDa y PC2 - 110 kDa - prots codificadas por PKD1 y PKD2, asoc a la

membrana.

Poliquistinas - subfamilia de canales de receptores transitorios de potencial.

La PC1 - estructura de un receptor o molécula de adhesión, un gran sector extracelular N-

terminal, 11 dominios, una región C-terminal intracelular .

PROTEINAS

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La reg extracel – varios dominios, 12 dominios PDK asoc con interacciones entre prot y entre proteínas e H

de C.

Complejo – función - regulación del calcio intracelular.

La PC2 - canal catiónico no selectivo, alta permeab al calcio.

PC1 y PC2 en los cilios primarios.

PC2 en el RE interactúa con recep trifosfato de inositol y rianodina.

PROTEÍNAS

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Controlan la lib de Ca de los depósitos intracelulares.

Cilios primarios - complejo poliquistinas – estimulación mecánica en una entrada de ca que desencadena mayot lib de ca por el

RE.

PROTEINAS

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↓ de las 2 PC < del umbral crítico .

Incapacidad de mantener la polaridad celular, ↑ tasa de prolif y apoptosis, exp de un fenotipo

secretorio y la remodelación de la matriz extracel.

alteración en la homeostasis del Ca intracelular, activ de AMPc, recept tirosín-quinasa, mammalia target of rapamycin (mTOR), la vía Wnt canónica

y otros mecanismos de señal intracelular.

PROTEINAS

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dilataciones focales de los túbulos renales.

Estadios iniciales - parénquima renal -relativamente normal.

Estadio terminal – riñones muy grandes, innumerables quistes llenos de líquido y

parches aislados de parénquima relativamente normal rodeado de abundante tejido fibroso.

Sistema colector se encuentra distorsionado.

ANATOMÍA PATOLÓGICA

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En gral se dan anomalias celulares, la PQ1 y PQ2 en los cilios primarios.

Los cilios actuan como sensores del flujo renal en el tubulo en respuesta a éste dan

la entrada de Ca al interior de la célula mediante la PQ2 que actúa como canal

catiónico.

La dism de Ca una respuesta proliferativa a niveles de AMPc

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Quistes -embrionaria - aumentan su tamaño

2 fases, iniciacióon y crecimiento

CRISP - 241 pcts no urémicos seguidos prospectivamente con RM anuales - vol. T renal y los vol. quísticos

aumentaron.

Val iniciales de vol. total renal: 1.060 ± 642 ml, el aumento medio en 3 años fue de 204 ml o un 5,3% por

año.

El valor inicial de vol. total renal se asoció con un ↓ TFG en pcts con un vol. inicial renal total superior a 1 500 ml.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

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↓ en la cap de concent de la orina, desde estadios tempranos de la enf.

Alt de a arquitectura medular - quistes ó defecto celular en relac a la alteración de la funcion de la poliquistina.

Estudios sugerido - defecto en la cap de concent de la orina y niveles elev de vasopresina en sangre pueden

contribuir a la quistogénesis.

↓ de la excreción urinaria de amonio puede contribuir a los valores bajos de pH en la orina y a una aciduria

hipocítrica - cálculos.

ANOMALÍAS DE LA FUNCIÓN RENAL

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◦ Manif más frec. factor - progresión de la enfermedad.

Precedido dism del flujo sang renal – jovenes, PAS y PAD normales.

Aprox. un 50% de los pcts de 20 a 30 años func renal normal, HTA PA >140/90 mmHg, aumenta a casi el 100% en pacientes

con IRT.

Antes de una dism de la FG + aumento de la frac de FG, manejo inadecuado de Na, remodelación de vasculatura renal.

HIPERTENSIÓN

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Varios fact interrelacionados entre sí.

Mal func endotelial o vascular relac con la ↓ poliquistina., isquemia intrarrenal por crec de quistes.

Tamaño renal - HTA – estiramiento y compresión del árbol vascular por la expansión de los quistes causa -

isquemia - activa el SRAA.

Expresión de PC1 y PC2 en m. liso vascular y endotelio, ↑contractibiliadad del m. liso y def de

vasorrelación endotelial – alt primaria de la función de poliquistina de la vasculatura – desarrollo temprano.

HIPERTENSIÓN

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Activ. local del SRAA, papel importante.

Otros factores - aumento de actividad del SNS, niveles de endotelina 1 en plasma y resist a insulina.

El dg – etapa avanzada de la enf. Detección y tto temprano muy importante , enf cardiovascular principal

causa de muerte en estos pcts.

PA descontrolada↑ riesgo de proteinuria y hematuria, declive de FR, ↑ morbilidad y mortalidad por enf. cardiaca

valvular y aneurisma, aumenta las complicaciones materno-fetales durante el embarazo.

HIPERTENSIÓN

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Sn más frecuente 60%, en adultos.

Agudo – hemorragia intraquistica, cálculos, infección de VU, crónico – tracción del pedículo renal, distensión

caps renal compresión de estructuras vecinas.

Dolor crónico en fosa renal – no causa.

Epit de revestimiento intraquístico – factor de crec endotelial vascular angiogénesis – hemorragia

intraquistica, hematuria macroscópica.

DOLOR

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Sn – frec de quistes hemorrágicos 90% pcts quistes hipertensos ó hiperintensos.

Sangre, prot elev.

2 – 7 días.

Sn + de 1 semana, inicial en > 50 años – ex adicionales d/c neoplasia renal.

Cálculos – dolor agudo, 20% - ác úrico y/o oxalato de Ca.

DOLOR

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Fact metab predisponentes . pH urinario bajo,, baja concent de citrato urinario, amonio disminuido.

Estasis urinaria secund a distorsión de anatomia renal.

tc abdominal c/s contraste – mejor para detectar peq cálculos de ac úrico, tenues en Rx simple.

Cálculos diferenciar entre calcificaciones de la pared de los quistes ó intraparenquimatosos. TC con contraste –

desapercibidos.

ITU frecuentes.

DOLOR

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La TC y la RM - quistes complicados - definición anatómica, hallazgos no específicos – q infrectado. pero los hallazgos

no son específicos, por lo que no es posible realizar el diagnóstico de un quiste infectado.

La radiología nuclear resultados falsamente negativos y positivos.

Cuadro clínico y radiológico sugerentes, cultivos sang y orina neg – aspiración de quistes.

El carcinoma de células renales no dolor - sn constitucionales.

DOLOR

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Las ITUS son comunes, incidencia subestimada – piuria estéril.

Cistitis, pielonefritis, abscesos pernéfricos.

Mujeres .

Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, enterobacterias.

Tto de cistits – prevenir complicaciones.

ITU E INFECCIÓN DE LOS QUISTES

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Penicilinas resistentes a la penicilasa: Principales indicaciones para abscesos,

requieren tto sistémico.

Aminoglucósidos - contra microorg aerobios gram negativos, estafilococos y ciertas micobacterias, carecen de actividad contra la mayoría de los microorganismos gram positivos o anaerobios.

Desarrollo variable, 50% IRT.

PKD1 - IRT edad media de 54,3 - a 74,0 PKD2.

1er episodio hematuria antes de 35 años, hiperlipemia, colesterol bajo.

CRISP – aumento de tamaño renal y quistes declive FR, flujo sang renal pronóstico, abuso

de analgésicos.

INSUFICIENCIA RENAL

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Enfermedad poliquística hepática mas frec, se asocia con 2 genotipos.

Enf genética distinta, sin quistes renales (19, 6).

Present tardía, frecuencia ↑ con la edad, raro en niños – en RMN – CRISP – 58% pcts de 15 a 24

años, 94% 35 a 46 años.

Deriv de proif de ductos biliares pos conexión del conducto con el origen.

MANIFESTACIONES EXTRARRENALES

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Quistes cubiertos de células epiteliales de fenotipo y func similar a epit biliar, secretores, prolif

aumentada, num y vol > en mujeres que hombres.

Efecto estrogénico crec, mjres tto.

Recept en cels epiteliales . sensib prolif.

Complic más frec infeción (dolor local, fiebre, leucocitosis, VSG, FA elev, monomic,

enterobacterias) y hemorragia.

MANIFESTACIONES EXTRARRENALES

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Complic crónicas por ↑ vol hepático, efecto de masa, grupo de quistes.

Sn frec – disnea, saciedad precoz, RGE, dolor lumbar mecánico.

Complic – efecto de masa – obst del flujo eferente venoso hepático- comp de vena cava inf, v. porta, comp de conduct

biliar – ictericia obstructiva.

Otras – dilat. ligera del conducto biliar común.

Fibrosis hepática congénita, Adenomas de ámpula de váter, Colangiocarcinoma.

MANIFESTACIONES EXTRARRENALES

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Vesiculas seminales, no infetibilidad (40%).

9% > 30 años quistes pancreáticos - eco abdominal – pancreatitis recurrente – carcinoma de páncreas.

8% quistes en la aracnoides asintmáticos, tto, ↑ riesgo de hematoma subdural.

Divertículos de duramadre 1,7% pocas ocasiones con hipot craneal por escape de LCR.

No quistes de ovario.

QUISTES EN OTROS ORGANOS

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Alt vasculares – aneurismas IC, dolicoectasias, diseccion de aorta torácica, A coronaria.

El alto nivel de expresión de PC1 y PC2 en el músculo liso vascular y céls endoteliales – alt vasculares en la func de

poliquistinas.

8% alt vasc. por alt. en la función de las poliquistinas. Aneurisma asn, HSA, muerte precoz, discapacidad, 31 años.

Prolapso de la valv mitral – 25%, insuf aórtica.

Derrames pericárdicos, Diverticulitis.

MANIFESTACIONES VASCULARES

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Tto temprano para evitar complicaciones.

Detección temprana de complicaciones.

Rx, eco renal.

DIAGNÓSTICO

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DIAGNÓSTICO

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Sensibilidad de casi 100%, 30 años, jóvenes para PKD1, 67% para PKD2 <30 años.

No válidos para RM ó TAC a quistes >1 cm

pruebas genéticas análisis por enlace (linkage) ó análisis de ADN directo.

Criterios US de Ravine

Hemorragias quísticas: reposo, analgésicos, hidratación.

Infección quística: agentes lipofílicos, buena penetración, agentes comunes – enterobacterias, gram negativos,

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Al haber un deterioro lent de la FR e ineficaz tto en fases avanzadas.

CRISP – RMN mejor técnica par estimar los cambios de vol quiísico y renal en periodos

de seg corto.

Vol renal superior a 750cc es un factr de mal pronóstico para la progresión de la enf.

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ANTAGNISTAS DEL RECEPTOR DE LA VASOPRESINA

Receptores V2 memb basolat de cels principales, parte final del tubulo distal – tub colector,- prot G estimula - AMPc.

Sobre niveles de AMPc, efecto quistogénico.

Tolvaptan, > afinidad: ↓ del peso renal, vol quistico, fibrosis, indice apoptótico y mitótico.

No recept V2 en hígado.

TEMPO (tolvaptan efficacy and safety in management of polycystic ney disease and its outcomes) (Vol renal enRMN A 3 años de tto)125 hospitales, 1500 pctes entre 18 y 50 años. FG>60 ml/min

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ANÁLOGOS DE SOMATOSTATINA

Péptido cíclico, cel D de islotes pancreáticos TGI, SN, tiroides.

↓AMPc y tamaño renal.

Si poliquistosis hepática.

Octeotride – estudio Ruggeneti y cols…

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INHIBIDORES DE mTOR

Activ de Mtor en cel poliq.

Sirólimus, lactona, macrocítica aislada del streptomyces hygroscopicus – agente inmunosupresor – profilaxis rechazo – transplante renal.

Everólimus – macrólido prot intracelular FKBP, deriv oral del sirolimus,

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ROSCOVITINA

Disf del cilio primario, anomalias de prot del cilio, centriolo, afec CC – poliquistosis.

Inhib de cpk.

Tto con pulsos – efecto duradero, detiene el CC, inhib la transcrip y prog.

Quistes de cualquier segmento de la nefrona,

MOLÉCULAS PEQUEÑAS

Inhib selectiva de la quistogénesis sin inhib la tubulogénesis.

TRIPTOLIDE

Hierna china tradicional – procesos neoplásicos, AI.

Induc apoptosis, ↓crec celular, ↑ lib de Ca a través de la PQ2.

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INIBIDORES DEL VEGF

Vascular endotelial grow factor . Promueve la angiogénesis, ↑permeab vascular.

Recept epiteliales tubulares.

INHIB DEL EGFR

Activ del epidermal growth factr receptor – prolif celular, quistogénesis.

Investigación.

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IECAS/ARAII

Activ del SRAA, ↓ de la proteinuria e hipertrofia ventricular izquierda con bloq del SRAA.

No evidencia renoprotector.

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GRACIAS