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Le docteur Ma. Esterlita Uy est une spécialiste de la néonatalogie qui exerce actuellement au St. Luke’s Medical Center aux Philippines. Elle travaille également en tant que professeur de recherche à l’Institute of Child Health and Human Development de Manille. Le docteur Uy a réalisé son projet de recherche postdoctorale en néonatologie (université de Wayne State) au sein du Children’s Hospital of Michigan et du Hutzel Hospital, à Detroit, dans l’État du Michigan aux États-Unis. Ses recherches portent principalement sur l’impact de l’environnement maternel sur le développement du fœtus et le développement postnatal. Elle s’intéresse tout particulièrement à l’hypothermie périnatale, notamment aux causes et aux effets du traitement. La fonction respiratoire chez les nouveau-nés prématurés constitue également l’un de ses domaines de recherche actuels.

PhysiopathologieEncéphalopathie hypoxique-ischémique néonatale :

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375-

2009

Ma. Esterlita Villanueva Uy, M.D.

Professeur agrégée de médecine, Université des Philippines, Manille, Philippines

Professeur adjointe de recherche, Institute of Child Health and Human Development, Manille, Philippines

ENCÉPHALOPATHIE HYPOXIQUE-ISCHÉMIQUE NÉONATALE : PHYSIOPATHOLOGIE


maternels tels qu’un collapsus cardiovasculaire, de facteurs utérins tels qu’une rupture utérine ou une séparation prématurée du placenta (hématome rétroplacentaire), ainsi que de facteurs fœtaux tels qu’un prolapsus du cordon ombilical, une circulaire du cordon ombilical ou une dystocie des épaules. Pourtant, seulement 15 à 29 % des patients atteints d’EHI présentent un événement sentinelle documenté. L’examen du placenta peut fournir des informations précieuses sur le moment de survenue de l’épisode hypoxique-ischémique (HI) ainsi que sa cause, telle qu’un infarctus placentaire, une immaturité physiologique ou une taille et un poids trop faibles, entraînant une diminution de la perfusion placentaire. Néanmoins, l’EHI n’étant associée à aucun facteur de risque identifiable dans une grande partie des cas, le moment de survenue et la durée de l’épisode sont souvent impossibles à déterminer. Le terme générique « encéphalopathie néonatale » (EN) est utilisé lorsqu’aucun événement hypoxique-ischémique aigu n’a été clairement identifié durant la période périnatale. L’EN est une affection hétérogène pouvant résulter d’une prématurité, de facteurs génétiques, d’une infection ou d’autres causes non associées à un épisode HI.

Afin de comprendre le fonctionnement des thérapies émergentes telles que l’hypothermie thérapeutique et d’être en mesure de les appliquer au moment opportun, il est impératif de connaître les mécanismes de l’épisode hypoxique-ischémique chez le nouveau-né. La réduction significative du flux sanguin placentaire vers le fœtus entraîne une chute du débit cardiaque fœtal. Dans un premier temps, le fœtus compense en redirigeant le débit sanguin vers trois organes vitaux : le cerveau, le cœur et les glandes surrénales. Toutefois, lorsqu’elle est prolongée ou grave, la privation du cerveau en oxygène entraîne la défaillance de ces mécanismes et déclenche une cascade de processus cellulaires, conduisant à une inflammation et à la mort cellulaire.

En cas de réduction modérée du débit sanguin cérébral (DSC), il est possible de rediriger le flux sanguin artériel cérébral depuis la circulation antérieure vers la circulation postérieure, ceci afin de préserver l’irrigation sanguine des zones critiques du cerveau postérieur, telles que le tronc cérébral, le cervelet et les noyaux gris centraux. Dans ce cas, la lésion cérébrale est limitée au cortex cérébral et aux zones partagées entre les hémisphères cérébraux. Cependant, si la privation d’oxygène est brutale et importante, il n’existe aucune possibilité de rediriger le flux sanguin ; les noyaux gris centraux et les thalamus sont par conséquent endommagés, ce qui constitue une caractéristique de l’EHI.

Physiopathologie de l’encéphalopathie hypoxique-ischémiqueLes lésions cérébrales causées par l’EHI évoluent sur plusieurs heures, plusieurs jours, voire plusieurs mois. Cette évolution suit une séquence temporelle bien spécifique, qui peut être divisée en trois phases (voir Figure 2).

ContexteL’encéphalopathie hypoxique-ischémique (EHI) néonatale est une lésion cérébrale grave résultant d’une diminution importante du débit sanguin et de l’oxygène dans le cerveau à la naissance. Les nouveau-nés atteints peuvent présenter une altération de la conscience, une diminution ou une disparition des réflexes et du tonus musculaire, des crises convulsives ainsi que des signes de défaillance d’organe. Responsable de près d’un million de décès par an, soit 24 % de l’ensemble des décès survenant chez les nouveau-nés dans le monde (voir Figure 1), l’EHI néonatale est une préoccupation médicale à la fois majeure et globale. Elle survient dans 1 à 8 cas pour 1 000 naissances vivantes dans les pays développés, et dans 26 cas pour 1 000 naissances vivantes dans les pays en développement. Environ 25 à 50 % des nouveau-nés atteints d’EHI meurent dans les deux premières semaines, tandis qu’environ un tiers d’entre eux survivent avec des lésions cérébrales. Une EHI modérée à grave non traitée est associée à un risque de 60 à 65 % de développer une paralysie cérébrale, des troubles mentaux, une déficience visuelle ou auditive, une épilepsie et des troubles de l’apprentissage. Dans ce contexte, l’EHI représente un lourd fardeau économique et médical pour les familles et les services de soins.

Figure 1 : Causes de mortalité néonatale, 2016

Pour être en mesure de conclure que l’encéphalopathie néonatale est due à une encéphalopathie-hypoxique ischémique, les médecins doivent identifier des événements sentinelles indiquant une perturbation critique du flux sanguin vers le fœtus. Il s’agit notamment de facteurs



Figure 2 : Représentation schématique de la physiopathologie de l’encéphalopathie hypoxique-ischémique

Source : Hypoxic-Ischemic Encephalopathy : A Review for the Clinician.

JAMA Pediatrics. Martha Douglas-Esobar. February 2015. DOI : 10.1001/

jamapediatrics.2014.3269. PubMed.

DÉFAILLANCE ÉNERGÉTIQUE PRIMAIRELa première phase, appelée défaillance énergétique primaire, survient entre 0 et 6 heures après l’épisode hypoxique-ischémique. Lorsque l’apport sanguin dans le placenta est insuffisant, une lésion hypoxique-ischémique survient au niveau des tissus fœtaux, ce qui compromet la contractilité cardiaque. Ceci entraîne une hypotension systémique et une diminution du débit sanguin cérébral. L’apport en oxygène et en glucose au cerveau étant compromis, un autre mécanisme de production d’énergie est alors sollicité : le métabolisme anaérobie. Il s’agit d’un mécanisme peu efficace qui se traduit par une production d’énergie (ATP) moindre et une accumulation d’acide lactique. Il en résulte une dépolarisation concomitante de la fibre nerveuse et un afflux de calcium dans les cellules. Les transporteurs du calcium entraînent une libération prononcée d’acides aminés excitateurs (AAE) tels que le glutamate dans l’espace extracellulaire. L’action tampon et la réabsorption cellulaire de ces AAE nécessitent de l’énergie ; cette énergie étant toutefois insuffisante, les taux d’AAE augmentent, ce qui se traduit notamment par une neuro-toxicité du glutamate. Une libération d’enzymes (peroxydases) survient également, entraînant la destruction de la membrane neuronale. L’association de l’acidose lactique, de la libération de glutamate, de la peroxydation des lipides ainsi que de la toxicité des acides aminés excitateurs et des composés azotés entraîne la mort cellulaire, également appelée nécrose.

PHASE DE LATENCEUne récupération partielle survient 30 à 60 minutes après la défaillance énergétique primaire. Cette récupération marque le début de la phase latente de la lésion, qui dure entre 1 et 6 heures et se caractérise par le rétablissement du métabolisme oxydatif mitochondrial, tandis que l’inflammation et la cascade apoptotique se poursuivent. Les nouveau-nés présentant une EHI légère se rétablissent lors de cette phase ; en revanche, le processus se poursuit jusqu’à la deuxième phase chez ceux présentant une lésion

HI modérée à sévère. La phase de latence est une fenêtre au cours de laquelle des options thérapeutiques telles que l’hypothermie thérapeutique peuvent être initiées afin de prévenir l’évolution de la lésion jusqu’à la deuxième phase.

DÉFAILLANCE ÉNERGÉTIQUE SECONDAIRE Une phase de défaillance énergétique secondaire survient entre 7 et 72 heures après l’épisode hypoxique-ischémique. Une re-perfusion au niveau du cerveau survient, accompagnée par une hausse des taux de neurotransmetteurs excitateurs et des radicaux oxygénés libres. Le dysfonctionnement des mitochondries s’aggrave alors, tandis que les réserves en ATP s’épuisent de manière critique. À mesure que la phase progresse, les mitochondries libèrent le cytochrome C, la cascade lésionnelle est réactivée, et l’apoptose des cellules nerveuses commence. Des facteurs inflammatoires tels que des cytokines sont libérés et la lésion cérébrale devient plus importante. Des crises convulsives se produisent souvent au cours de cette phase.

DÉFAILLANCE ÉNERGÉTIQUE TERTIAIRELa phase 3 survient 72 heures après l’apparition de la lésion HI. Elle peut durer entre plusieurs jours et plusieurs mois. En fonction de la sévérité de l’EHI et de la réponse à la prise en charge thérapeutique, deux issues sont possibles. Une récupération peut avoir lieu, celle-ci survenant lorsque les tissus cérébraux entrent dans un processus de réparation et que les nerfs et les cellules gliales préservés commencent à se différencier, à proliférer et à se régénérer. Toutefois, en cas d’épisode sévère, les tissus endommagés continuent à se détériorer à mesure que l’inflammation persiste. Les cellules de soutien telles que les cellules gliales et les astrocytes continuent de libérer des cytokines nocives, ce qui accentue la mort cellulaire malgré le rétablissement de l’apport en oxygène et en sang au cerveau.

Mécanismes lésionnels de l’encéphalopathie hypoxique-ischémique

EXCITOTOXICITÉDans des conditions normales, les acides aminés excitateurs tels que le glutamate jouent un rôle crucial dans le développement cérébral du fœtus, en stimulant notamment la formation des synapses, la plasticité neuronale, la mémoire et la cognition. Cependant, avec l’épuisement de l’énergie au cours de l’épisode hypoxique-ischémique, le nerf et ses cellules de soutien telles que les cellules gliales se dépolarisent et libèrent une grande quantité de glutamate dans le milieu extracellulaire jusqu’à atteindre des niveaux neurotoxiques. Une élévation intracellulaire du calcium survient également, ce qui entraîne l’activation d’enzymes, un dysfonctionnement des mitochondries et une surproduction de dérivés réactifs de l’oxygène et de composés azotés. En outre, la dépolarisation de la membrane nerveuse entraîne un afflux de



sodium et de chlorure puis d’eau, ce qui se traduit par un œdème et une rupture cellulaire. Ce processus peut entraîner des crises convulsives cliniques.

INFLAMMATIONLa lésion hypoxique-ischémique déclenche une inflammation massive en quelques heures. Là encore, les cellules de soutien telles que les cellules gliales et les astrocytes activent des molécules immuno-actives telles que les cytokines, les facteurs de croissance et les facteurs chimiotactiques, ce qui entraîne une inflammation.

PERMÉABILITÉ DE LA BARRIÈRE HÉMATO-ENCÉPHALIQUELes vaisseaux cérébraux sont activement protégés par le biais de processus astrocytaires, qui contribuent à la formation d’une barrière hémato-encéphalique (BHE) semi-perméable. En cas de lésion cérébrale telle qu’un accident vasculaire cérébral, une augmentation de la perméabilité du cerveau au sang survient, ce qui engendre l’extravasation des composants plasmatiques et le développement d’un œdème cérébral. La dégradation de la BHE peut entraîner des crises convulsives.

Sévérité de l’EHILes nouveau-nés chez qui l’on soupçonne une EHI sont évalués selon la classification de Sarnat et Sarnat modifiée (Figure 3). Le système d’évaluation fait la distinction entre le stade 1 (léger), le stade 2 (modéré) et le stade 3 (sévère). L’état du nouveau-né peut évoluer sur plusieurs heures ou plusieurs jours, en fonction de la sévérité de l’épisode. Un épisode HI léger est associé au pronostic le plus favorable, avec un taux de récupération de près de 100 %. Le nouveau-né est hyper-alerte, avec un tonus et des réflexes satisfaisants. Le stade 2 est caractérisé par la survenue de crises convulsives, un certain ralentissement des réflexes et un tonus musculaire anormal. Soixante-quinze pour cent des nouveau-nés concernés récupèrent complètement, mais 25 %

d’entre eux, en particulier ceux qui présentent encore des symptômes au bout d’une semaine, sont exposés à un risque plus élevé de déficience neurologique à long terme. En cas d’EHI sévère (stade 3), le nouveau-né est déjà dans le coma et ne manifeste aucun effort respiratoire, avec une disparition ou une diminution des réflexes et du tonus musculaire. Tous les enfants concernés meurent ou souffrent de graves troubles neurologiques.

Figure 3 : Classification de Sarnat modifiée pour l’encéphalopathie hypoxique-ischémique

Source : Neonatal Intensive Care Unit Clinical Guideline. Ashford and St Peter‘s Hospital. Dr. Peter Reynolds. June 2013.

Évaluation de l’encéphalopathie hypoxique-ischémiqueIl est primordial d’évaluer les nouveau-nés présentant un risque d’EHI le plus rapidement possible, une prise en charge immédiate pouvant être nécessaire pour optimiser les résultats de la thérapie. Malheureusement, dans la pratique clinique, la suspicion d’une EHI repose principalement sur le tableau clinique global, qui est souvent non spécifique. En outre, cette suspicion est conséquente à la survenue d’un épisode hypoxique-ischémique aigu avant, pendant ou peu de temps après l’accouchement, mais celui-ci est souvent difficile à identifier. Néanmoins, selon les recommandations de l’AAP (Académie américaine de pédiatrie) et de l’ACOG (Collège américain des gynécologues et obstétriciens) relatives à l’EHI, l’ensemble des conditions suivantes doivent être satisfaites pour diagnostiquer une EHI (auparavant appelée asphyxie périnatale) chez le nouveau-né :

- Acidose métabolique profonde ou mixte (pH < 7 ou déficit de base ≥ 12 mmol/l) au sang du cordon ombilical

- Persistance d’un score d’Apgar faible (entre 0 et 3) pendant plus de 5 minutes

- Dysfonctionnement neurologique néonatal (altération de la conscience, crises convulsives, disparition ou diminution du tonus ou des réflexes)

- Présence d’une défaillance multi viscérale (rein, foie, poumon, cœur et intestins)

STRESS OXYDATIFLes radicaux libres sont des molécules hautement réactives comportant des électrons non appariés. Ils sont essentiels à la signalisation et à la régulation cellulaires pour le maintien du tonus des muscles lisses, à la régulation du débit sanguin cérébral et de l’inflammation, ainsi qu’à la modulation des neurotransmetteurs excitateurs. Toutefois, à la suite d’un épisode hypoxique-ischémique, ils participent à des processus dégénératifs entraînant la mort cellulaire. La source de radicaux la plus importante est le métabolisme oxydatif dans les mitochondries. Les radicaux tels que les anions superoxydes sont produits quelques minutes ou quelques heures après la survenue de l’épisode. Les radicaux entraînent l’altération des composants cellulaires et, à terme, la mort cellulaire.



Les facteurs contributifs qui suggèrent une EHI aiguë du péripartum incluent :- Survenue d’un événement hypoxique ou ischémique sentinelle

immédiatement avant ou pendant la phase de travail ou d’accouchement, tel qu’une rupture utérine ou un placenta abruptio

- Présence de tracés au moniteur de fréquence cardiaque du fœtus concordant avec un événement aigu du péripartum (tracés de catégorie III)

- Présence de clichés de neuro-imagerie révélateurs d’une lésion cérébrale typique de l’EHI

- Absence de données suggérant d’autres facteurs proximaux ou distaux susceptibles d’avoir contribué à une EHI

Neuro-imagerieUne fois l’EHI suspectée, le type de lésion associé à l’EHI peut être identifié par neuro-imagerie au cours des premières 48 heures. Toutefois, dans de nombreux cas, l’état de santé du nouveau-né est trop instable pour que l’examen de neuro-imagerie puisse être réalisé. En outre, les techniques de neuro-imagerie telles que l’échographie de la tête et l’IRM ne permettent parfois pas de détecter la présence ou l’étendue exacte de la lésion à un stade précoce, celle-ci étant toujours en cours d’évolution. Chez la majorité des patients présentant une EHI, le traitement est initié sur la base du tableau clinique, sans recours à la neuro-imagerie. La neuro-imagerie reste essentielle, non seulement pour identifier le moment de survenue et les caractéristiques de la lésion associée à l’EHI, mais surtout pour établir un pronostic.

L’échographie crânienne ne nécessitant aucun transport du patient, cette technique peut être utile pour déterminer la présence d’une hémorragie ou la taille des ventricules. Toutefois, elle présente peu d’intérêt pronostique et permet uniquement de visualiser une

augmentation de l’échogénicité des noyaux gris centraux et du thalamus en cas d’EHI sévère. L’échographie n’est donc pas l’outil de neuro-imagerie de référence dans la prise en charge d’une EHI. La TDM de la tête est également rarement utilisée, celle-ci nécessitant l’exposition du nouveau-né à une dose de rayonnement élevée pour obtenir une résolution adéquate du parenchyme cérébral.

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est l’outil d’imagerie le plus adapté pour déterminer l’étendue et la sévérité des lésions cérébrales et établir le pronostic. L’imagerie est réalisée de préférence entre le 5e et le 14e jour de vie, une fois les phases de refroidissement et de réchauffement thérapeutiques terminées. Dans les cas d’EHI modérée à sévère, l’examen révèle des intensités de signal anormales dans les noyaux gris centraux, le thalamus, les voies cortico-spinales, la substance blanche et le cortex. Chez les nouveau-nés atteints d’un épisode hypoxique-ischémique aigu, les lésions touchent principalement les noyaux gris centraux et le thalamus. Au cours des 7 premiers jours, la détection de coefficients de diffusion faibles au niveau des noyaux gris centraux peut déjà permettre de prédire la survenue de complications neurologiques. La présence de lésions diffuses au niveau des noyaux gris centraux et du bras postérieur de la capsule interne est associée à une déficience auditive et visuelle, à une paralysie cérébrale sévère et au décès du patient. Toutefois, les atteintes neurologiques étant variables, il convient de faire preuve de prudence lors de l’interprétation des résultats d’une IRM traditionnelle réalisée après une hypothermie thérapeutique. La spectroscopie par résonance magnétique (SRM) permet une quantification in vivo des métabolites du cerveau et peut servir de marqueur précoce des lésions cérébrales. Il arrive que les clichés d’IRM semblent parfaitement normaux dans les 24 premières heures, tandis que la SRM indique déjà des anomalies. La SRM est de plus en plus utilisée dans le cadre des pronostics cliniques et de recherche. Un rapport lactate/acide N-acétylaspartique élevé présente une sensibilité (82 %) et une spécificité (95 %) élevées pour les troubles neurologiques à long terme.

Neurophysiologie L’EEG et l’aEEg constituent des outils essentiels pour évaluer la gravité et le pronostic de l’EHI.

L’aEEG est un examen réalisé au chevet du nouveau-né qui permet une surveillance sur plus de 24 heures. En cas d’hypothermie thérapeutique, le moment optimal pour évaluer les résultats de l’aEEG afin d’établir le pronostic est 48 heures après la survenue de l’EHI. Toutefois, cet outil ne permet de détecter qu’un tiers des

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crises convulsives uniques et deux tiers des crises répétées. Les crises convulsives plus courtes (moins de 30 secondes) ne sont souvent pas repérées.

L’EEG multicanal constitue l’outil de référence en matière d’évaluation neurophysiologique, mais son manque de disponibilité au chevet des patients et les délais dans l’interprétation des résultats représentent de réels problèmes. Une dérégulation de l’activité EEG de fond et du rythme veille-sommeil est généralement constatée peu de temps après l’épisode HI. Un tracé EEG normal ou légèrement anormal (p. ex. légèrement trop discontinu) ainsi qu’un rétablissement précoce après des anomalies graves dans les 24 à 36 heures suivant la naissance sont associés à un pronostic favorable. En revanche, un tracé sévèrement anormal (bouffées suppressives, tracé inactif, voltage extrêmement bas) est associé à des lésions cérébrales modérées à graves, au décès ou à une invalidité.

BiomarqueursLes processus de surveillance, d’évaluation de la réponse au traitement et de pronostic peuvent être menés à bien en recourant à des examens neurologiques, des IRM et un EEG. Toutefois, le nouveau-né est souvent trop malade pour être transporté au service d’imagerie et l’hypothermie peut atténuer l’activité des tracés d’aEEG, limitant de ce fait les capacités prédictives de cet outil. Les biomarqueurs ont le potentiel d’accélérer l’établissement du pronostic, offrant ainsi au médecin et à la famille la possibilité de choisir parmi plusieurs options thérapeutiques. Certains peuvent être détectés par le biais d’un frottis sanguin périphérique, tandis que d’autres sont uniquement présents dans le LCR en raison d’une faible perméabilité de la BHE. Les biomarqueurs candidats incluent l’énolase neurospécifique (NSE), qui est libérée par les cellules cérébrales endommagées et présente en grande quantité au cours des 4 à 48 premières heures de vie chez les nouveau-nés atteints d’une EHI. De la même façon, l’élévation rapide des taux de protéine basique de la myéline qui survient après un épisode HI est fortement associée à la présence de lésions au niveau de la substance blanche. La protéine de liaison du calcium acide S100β est libérée par les astrocytes endommagés et augmente considérablement dans la première heure suivant l’épisode HI. La présence de taux élevés de malondialdéhyde (MDA) implique un stress oxydatif mitochondrial. Des biomarqueurs de la neuro-inflammation tels que l’interleukine, le facteur de nécrose tumorale-alpha et la CRP à haute sensibilité sont également observés dans les cas de lésions neuronales mais leur apparition est retardée. D’autres études sont nécessaires avant que les biomarqueurs ne puissent être pleinement intégrés aux processus de diagnostic et de pronostic dans le cadre de l’EHI.

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