Mitochondria—A Nexus for

Aging, Calorie

Restriction, and Sirtuins?

Leonard Guarente

SONIA FUENTES DEL PINO

Cell 132, January 25, 2008 ©2008 Elsevier Inc.

SONIA FUENTES DEL PINO

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MITOCONDRIAS: ¿UN NEXO PARA EL ENVEJECIMIENTO, LA RESTRICCIÓN CALÓRICA Y

LAS SIRTUINAS?

LAS MITOCONDRIAS DURANTE EL ENVEJECIMIENTO

Constituyentes de la mitocondria dañados por

su aproximación a sitios de producción de

ROS

Daño genético mitocondrial

Mutaciones en DNA mitocondrial

Envejecimiento prematuro

MITOCONDRIAS: ¿UN NEXO PARA EL ENVEJECIMIENTO, LA RESTRICCIÓN CALÓRICA Y

LAS SIRTUINAS?

RESTRICCIÓN CALÓRICA

Tasa de uso de Carbohidratos

Tasa de Respiración

Daño producido por ROS

DISMINUCIÓN DE ENVEJECIMIENTO

Primera teoría

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ACTUALMENTE

RESTRICCIÓN CALÓRICA Aumenta la actividad de mitocondrias

SIRTUINAS

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• Proteínas antienvejecimiento

• Actividad deacetilasa dependiente de NAD

• Incrementan el periodo de vida

PATRONES DE RESTRICCIÓN CALÓRICA EN DISTINTAS ESPECIES

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RESTRICCIÓN CALÓRICA EN LEVADURAS

Aumenta periodo replicativoAumento de la respiración mitocondrial

Biogénesis de mitocondrias

Expresión de HAP4

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AUMENTO INTERVALO DE VIDA

RESTRICCIÓN CALÓRICA EN NEMÁTODOS

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Necesarias neuronas sensoriales ASI

Incremento de actividad mitocondrial

Incremento de respiración

NO IMPLICADAS SIRTUINAS

RESTRICCIÓN CALÓRICA EN RATONES (Resvatrol)

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CARENTES DE SIRT1 No efecto de

RC

SOBREEXPRESIÓN DE SIRT1 Mismos

efectos que RC

Incremento de la respiración y del número de

mitocondrias por célula

Necesario eNOS Activación de SIRT1

Biogénesis de mitocondrias

PGC-1α

RESTRICCIÓN CALÓRICA EN HUMANOS

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Disminución del peso corporal y de la insulina

en sangre

Sobrerregulación de SIRT1, eNOS, proteínas

mitocondriales

Incremento del número de mitocondrias por

célula y actividad mitocondrial

MECANISMOS DE ACTUACIÓN DE MITOCONDRIAS EN REDUCIR

LOS EFECTOS DEL ENVEJECIMIENTO

1. Amortiguación mitocondrial del envejecimiento

2. Regulación mitocondrial de Sirtuinas

3. Regulación mitocondrial de ROS

4. Reprogramación mitocondrial de la oxidación de grasa

5. Reciclado de mitocondrias dañadas

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1. AMORTIGUACIÓN MITOCONDRIAL DEL ENVEJECIMIENTO

Las mutaciones en el DNA mitocondrial aumentan con el paso del

tiempo (edad de la célula)

Los daños ocurren tras el periodo reproductivo

Disminuye la actividad de las mitocondrias y de los componentes de

la cadena de transporte electrónico.

CR impone un ambiente selectivo que mantiene el periodo

reproductivo, favoreciendo la biogénesis mitocondrial.SONIA FUENTES DEL PINO

2. REGULACIÓN MITOCONDRIAL DE SIRTUINAS

SIRT3, SIRT4 y SIRT5 responden a cambios en la relación

NAD/NADH en la mitocondria.

SIRT3 y SIRT4 implicadas en reacción estrés-resistencia

Activación de PARP que repara DNA mitocondrial

Efectos en otros compartimentos celulares por actividad de proteínas

extamitocondriales (Sirtuinas)

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RC

Activación de NAMPT

Aumento de NAD

Activación de SIRT3 y SIRT4

Aumenta el nivel de producción de energía

3. REGULACIÓN MITOCONDRIAL DE ROS

ROS producidos por acumulación de electrones en complejos I y III

de la cadena de transporte de electrones

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3. REGULACIÓN MITOCONDRIAL DE ROS

RC aumenta los puntos de entrada de electrones,

reduciendo la probabilidad de acumulación en Complejo I y

III

La Restricción Calórica:

Aumenta el número de puntos de entrada de electrones a la cadena

Disminuye la velocidad de electrones en la cadena

Disminuye la probabilidad de que los electrones se acumulen en

complejo I y III (produce ROS)

No necesarios reguladores del transporte de electrones

3. REGULACIÓN MITOCONDRIAL DE ROS

4. REPROGRAMACIÓN MITOCONDRIAL DE LA OXIDACIÓN DE GRASA

CR se minimiza el uso de carbohidratos en tejidos

El uso de grasa aumenta la entrada de electrones a la cadena de

transporte electrónica

El cambio de uso de grasa por carbohidratos reduciría la producción

de ROS

Β-oxidación de ácidos grasos produce FADH

FADH transfiere electrones a ETF, y éste al Complejo III

Sólo se producen dos moléculas de ATP (sin RC tres)

4. REPROGRAMACIÓN MITOCONDRIAL DE LA OXIDACIÓN DE GRASA

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5. RECICLADO DE MITOCONDRIAS DAÑADAS

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Eliminación de mitocondrias dañadas por autofagia

CR aumenta la biosíntesis mitocondrial para mantener homeostasis

Renovación de mitocondrias reduce el envejecimiento

SIRT1 activa proteínas de la maquinaria autofágica

Ratones deficientes en SIRT1 No autofagia.

Orgánulos dañados.

Envejecimiento prematuro

CONCLUSIONES

• Las mitocondrias son orgánulos clave

en el envejecimiento

• Sirtuinas como genes antienvejecimiento; al menos

cuatro de ellas asociadas a actividad mitocondrial

• RC asociada a incremento en los niveles de SIRT1,

provocando un incremento de la actividad mitocondrial

CONCLUSIONES

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• Cinco posibles mecanismos por

los que las mitocondrias

enlentecen el envejecimiento

1. Amortiguación mitocondrial del envejecimiento

2. Regulación mitocondrial de Sirtuinas

3. Regulación mitocondrial de ROS

4. Reprogramación mitocondrial de la oxidación de

grasa

5. Reciclado de mitocondrias dañadas