ems case 1

8/3/2019 EMS case 1

http://slidepdf.com/reader/full/ems-case-1 1/98

Tutorial 1 page 1

Irawan, a 13-year-old boy visited you for consultation, accompanied by his

mother. His mother was worried because Irawan was shorter than his peer

and he hasn’t showed any sign of puberty. His mother had noticed this

condition since he was 9 years old. She thought Irawan will grow up when heis entering puberty. Since a year ago he had headache, which was recently

worsening: followed by vomiting which made his mother worried, and

brought him for checked up.

Until the age of 9 years, Irawan grew normally: his height at 9 years: 128 cm,

10 years: 130 cm, 11 years: 132 cm, 12 years: 133 cm. his weight was

remarkably increased. His school performance was perfectly well, he was a

smart boy, and has many friends. So far Irawan didn’t have any chronic

disease, or psychological problems.

There is no family member with short stature. His mother’s height was 156

cm, and father’s height was 168 cm.

Tutorial 1 page 2

Irawan looks like a boy of 10 years age. He is obese (trunkal obesity); his

intelligence seems normal. No stigmata of chromosome nor dysmorphic

syndrome.

Physical examination :

Blood pressure: 110/70 mmHg. Pulse: 88 bpm. Respiratory rate: 24/min

Weight: 58 kg. height: 135 cm

Sitting height: 63 cm

Head : no sign of abnormality

Chest: lung clear; heart normal

Abdomen: normal, liver and spleen not palpable

Trunk and extremitas: normal, no sign of skeletal dysplasia, the nail growth

is poor

Assessment of genital development: Phallus length: 3.0 cm

Testicular volume 2 ml

8/3/2019 EMS case 1


Tutorial 1 page 3

Laboratory examination

Hb: 12.8 mg/dl (N:11.5-15.5)g/dl WBC: 7800/mm3 (N: 4500-13500/mm3)

BSR: 9 mm/hr (N:0-10 mm/hr) random blood glucose: 68 mg/dl (N:60-100)mg/dl

Urinalysis: normal Microscopic stool examination: no

abnormality

Tube culin test: negative

Thyroid hormones: T4: 9.6 µg/dl (N:5.5-12.8)

TSH: 3.2 mIU/L (N:0.7-6.4)

IGF-1: 76 ng/ml (N:136-308)

Radiology examination

X-ray of left hand and wrist indicated bone age of 10 years

Skull MRI: sign of sella turcica (suspected craniopharyngioma).

Tutorial 2 page 1

Hormonal test

Irawan was admitted a half day faor growth hormone provocation tes. Blood

is also grawn for serum cortisol.

The result tests:

- Growth hormone peak levels : less than 6 ng/ml (N: >10 ng/ml)

- Serum cortisol (morning) : 16 µg/dl (N:5-23)

Hormonal examination of gonadotropin (LH and FSH) reveals low

concentrations. LH and FSH were not increased (no response) aftergonadotropin releasing hormone (GnRH) test.

Tutorial 2 page 2 (epiloge)

It is concluded that the etiology of Irawan’s short stature and delayed

puberty are due to craniopharyngioma tahat causes multiple pituitary

8/3/2019 EMS case 1


hormone deficiency. MPHD (GH deficiency and gonadotropin deficiency).

Following removal of the tumor, Irawan’s height shows a catch up growth of

15 cm per year, and he shows normal pubertal development.

At the age of 15 years, Irawan looks as a normal adolescent boy. His height

is 162 cm, and pubertal development was at Tanner’s stage 3 (G3P3).

HYPOTHALAMUS

ANATOMI

• Letak : terletak di ventral dari diencephalon dan dibawah thalamus,

membentuk floor dan bagian ventral dari dinding ventrikel ke-3

• Berat hypothalamus kira-kira 4 gr atau sekitar 0,5% dari volume otak

keseluruhan

• Batas-batas hypothalamus :

Anterior = lamina terminalis

Middle = ventrikel ke-3

Inferolateral = subthalamus

Posterior = bersambungan dengan midbrain

• Struktur hypothalamus terdiri dari :

• Optic chiasma → terletak di bagian rostral dari hypothalamic floor

• Tuber cinereum → bagian hypothalamic floor diantara optic chiasma

dan mammillary bodies yang berbentuk corong.

8/3/2019 EMS case 1


• Infundibulum → sebuah collective term dari median eminence dan

tangkai pituitary, memanjang ke arah ventral dari tuber cinereum ke

pars nervosa hypofisis. Lumen ventrikel ke-3 berevaginasi ke dalam

infundibulum untuk membentuk infundibular recess.

• Median eminence → bagian dari floor hypothalamus diantara optic

chiasma dan infundibulum dan kaya akan vaskularisasi.

• Mammillary bodies → terletak di inferior gray matter dari

hypothalamic floor, kaudal dari tuber cinereum, dan rostral dari

posterior perforated substance.

•

Regio hypothalamus (Gambar 1.2) :

a. Supraoptic region : region yang paling rostral, terdiri dari beberapa

struktur yaitu suprachiasmatic nucleus, supraoptic nucleus,

paraventricular nucleus, anterior hypothalamic area, dan lateral

hypothalamic area.

b. Mammillary region : region yang plaing kaudal yang memiliki bagian

mammillary nuclei, dan posterior nucleus.

c. Intervening tuberal region : terdiri dari struktur seperti dorsomedial

nucleus, ventromedial nucleus, arcuate nucleus dan lateral

hypothalamic area.

• Pada bagian rostral dari hypothalamus terdapat bagian preoptic area.

Preoptic area selama masa perkembangannya (embriogenesis)

merupakan bagian dari telencephalon, namun secara histologis tidak

dapat dibedakan dengan dari hypothalamus. Preoptic area terdiri dari

bagian medial dan lateral preoptic area.

8/3/2019 EMS case 1


Gambar 1.2

8/3/2019 EMS case 1


8/3/2019 EMS case 1


• Vaskularisasi :

Arch aorta

↓

Subsclavian artery carotid communis

↓ ↓

Basilaris artery internal carotid communis spenoidalis

artery

Circle of Willis (Gb.1.1)

↓

posterior communicating artery

↓

ramus hypothalamus

Gambar 1.1

8/3/2019 EMS case 1


Embriology Hipothalamus

• Awal perkembangannya, otak terbagi 3 yaitu :

o The forebrain (prosencephalon)

o The midbrain (mesencephalon)

o The hindbrain (rhombencephalon)

8/3/2019 EMS case 1


Hipothalamus berasal dari proliferasi neuroblast pada zona

intermediate dari dinding diencephalic. Bergerak ke hypothalamic sulcus,

selanjutnya sejumlah nuclei terpusat dengan aktivitas endokrindan

perkembangan homeostasis. Sepasang nuclei, mammilary bodies,

membengkak membentuk seukuran kacang pada permukaan ventral dari

hypothalamus.

8/3/2019 EMS case 1


8/3/2019 EMS case 1


KELENJAR HIPOFISIS (PITUITARY)

Anatomi

• Kelenjar hipofisis (pituitary) terletak pada dasar tengkorak pada bagian

tulang sfenoid yang disebut sella tursika (Turkish saddle).

• Bagian anterior, tuberkulum sella tursika, diapit oleh tonjolan posterior

sayap tulang sfenoid yaitu prosesus klinoideus anterior, dorsum

sellae membentuk dinding posterior, pada atasnya menonjol ke

prosesus klinoideus posterior.

• Pituitary dilapisi oleh dura dan atapnya dibentuk oleh lipatan dura

yang melekat pada prosesus klinoideus, yaitu diaframa sellae.

• Dalam keadaan normal, membrana araknoidea dan CSF tidak dapat

masuk sella tursika dengan adanya diafragma sellae. Infundibulum dan

pembuluh darahnya melewati lubang pada diafragma ini.

8/3/2019 EMS case 1


• Dinding lateral pituitary secara tidak langsung berhadapan dengan

sinus covernosus dan dipisahkan oleh duramater.

• Besarnya pituitary berbeda-beda, tetapi lobus anterior biasanya

menempati ²/3 bagiannya. Ukurannya kira-kira 15 x 10 x 6 mm.

Sedangkan beratnya 500-900 mg.

Vaskularisasi

8/3/2019 EMS case 1


Hipofisis anterior paling kaya akan vaskularisasi, mendapat 0,8

ml/g/menit dari sirkulasi portal yang menghubungkan median eminence

hipotalamus dan hipofisis anterior. Suplai darah arteri ini didapat dari arteri

carotis interna melalui arteri hipofisealis superior,medial, dan inferior

.

(versi Junquiera)

Dari atas, arteri hipofisealis superior kanan dan kiri memperdarahi

median eminence dan tangkai neural, sedangkan dari bawah, arteri

hipofisealis inferior kanan dan kiri terutama memperdarahi neurohipifisis

dan sebagian kecil tangkai neural. Arteri hipofisealis superior membentuk

suatu plexus kapiler primer yang terdiri atas kapiler-kapiler bertingkap

yang memperdarahi median eminence dan tangkai. Kapiler-kapiler ini

kemudian bergabung menjadi vena-vena yang membentuk plexus kapiler

sekunder di adenohipofisis.

(versi Greenspan)

Arteri-arteri ini membuat jaringan kapiler dalam median eminence

hipotalamus yang bersatu kembali sebagai vena porta panjang yang

8/3/2019 EMS case 1


mengalirkan ke darah bawah melalui infundibulum ke lobus anterior, dimana

pembuluh bercabang-cabang lagi menjadi jaringan kapiler dan bersatu

kembali menjadi vena hipofisis posterior dialiri langsung dari cabang-

cabang arteri hipofiseal medial dan inferior.

Drainase venosa hipofisis merupakan jalanan yang dilewati oleh

hormon adenohipofisis untuk mencapai sirkulasi tidak tetap, tetapi vena

pada akhirnya melewati sinus cavernosus posterior ke sinus petrosus

superior dan inferior kemudian ke bulbus dan vena jugularis. Akson

neorohipofisis berakhir pada kapiler yang mengalirkan hormon lewat vena

lobus posterior dan sinus cavernosus ke sirkulasi umum. Sistem portal

hipofisis ini sangat penting karena sistem tersebut membawa neurohormon

yang mengendalikan fungsi sel-sel adenohipofisis dari median eminence

sampai adenohipofisis dengan hormon hipotalamik-hipofiseotropik yang

disekresi ke dalam pembuluh darah hipofiseal porta. Hal ini memberikan

hubungan singkat langsung dari hipotalamus ventral dan median eminence

ke hipofisis anterior.

Embriolo gi

Hipofisis berkembang dari 2 bagian yang berbeda sama sekali, yaitu :

1. sebuah kantung ektoderm dari stodeum tepat di depan membrana

bukofaringealis membentuk kantung Rathke

2. perluasan diensefalon ke bawah membentuk infundibulum

Ketika embrio berumur kira-kira 3 minggu, kantung Rathke terlihat

sebagai evaginasi dari cavum oral (tepatnya orofaring) dan selanjutnya

tumbuh ke dorsal ke arah infundibulum.

8/3/2019 EMS case 1


Pada akhir bulan kedua, kantung ini kehilangan hubungannya dengan

cavum oral (migrasi) dan kemudian berhubungan erat (bersatu) dengan

infundibulum (neurohipofisis).

Selama perkembangan selanjutnya, sel-sel pada dinding anterior darikantung Rathke bertambah banyak jumlahnya dan membentuk lobus

anterior hipofisis (adenohipofisis). Sebuah perluasan kecil dari lobus ini,

pars tuberalis, tumbuh di sepanjang infundibulum dan akhirnya

mengelilingi infundibulum. Dinding posterior kantung Rathke berkembang

kurang extensif menjadi pars intermedia, tetapi tidak begitu penting. Sel-

sel ini bergabung dengan lobus anterior dan berkembang kemampuannya

untuk sintesis dan sekresi pro-opiomelanokortin dan ACTH(Adrenocorticotropin hormone) dan peptide hormon lain yang sejenis.

Sisa kantung Rathke terdapat pada tepi neurohipofisis sebagai kista

kolid kecil.

Selain itu, mungkin masih terdapat sel-sel sisa pada bagian bawah

kantung Rathke, di bawah tulag sfenoid yang biasa disebut hipofisis

faringeal. Sel ini mempunyai kemampuan untuk mensekresi hoemon dan

pernah ada catatan ada perubahan adenomatosis pada sel ini.

Infundibulum (evaginasi hipotalamus ventral dan ventrikel ketiga)

menghasilkan tangkai neural dan pars nervosa atau lobus posterior

hipofisis (neurohipofisis). Bagian ini tersusun dari sel-sel neoroglia (serat

saraf), yaitu akson dan ujung saraf dari neuron yang badannya berada di

supraoptik dan nukleus paraventrikular dari hipotalamus dan jaringan

penyokong.

Histologi

8/3/2019 EMS case 1


ADENOHIPOFISIS (Lobus Anterior)

Bagian hipofisis yang berkembang dari ectoderm mulut.

Dibagi menjadi 3 bagian besar :

- pars distalis, bagian cranial

- pars tubelaris, yang mengelilingi tangkai neural

- pars intermedia

Pars Distalis

Pars distalis merupakan 75% dari total massa hipofisis. Komponen

utamanya adalah deretan sel epitel yang saling berselingan dengan kapiler.

Hormon yang dihasilkan sel-sel ini disimpan sebagai granul sekresi.

Beberapa fibroblas yang ditemukan menghasilkan serat-serat retikulin yang

menopang deretan sel-sel yang menyekresi hormone.

Dengan pulasan umum dapat dibedakan 3 jenis sel dalam pars distalis:

8/3/2019 EMS case 1


- kromofob tidak terpulas dengan kuat (pucat), penampakan clear

atau putih di potongan jaringan, juga terdapat Stellate cells yang dapat

berfungsi fagositik.

- 2 jenis kromofil :

a. basofil (basa)

Ciri : lebih jarang ditemukan, biasanya ukurannya lebih besar

daripada asidofil, lebih sedikit, dan granulnya kecil.

3 tipe utama :

• Gonadotrop, penghasil hormon gonadotropin (FSH dan LH /

ICSH (Interstitial Cell Stimulating Hormon) di pria)

• Corticotrop, penghasil ACTH

• Tyrotrop, penghasil hormon Thyrotropin (TSH)

b. asidofil (asam)

Ciri : mensekresi protein simple, jarang ditemukan di perifer

kelenjar, ukurannya lebih kecil dari basofil, granul besar dan

banyak.

2 tipe utama :

• Somatotrop, memproduksi GH atau somatotropin

• Mammotrop, produksinya adalah Prolaktin.

Pengaturan Pars Distalis

Aktivitas sel-sel pars distalis diatur oleh lebih dari satu mekanisme.

Mekanisme utama menggunakan hormon-hormon peptide yang

dihasilkan oleh sekelompok sel neurosekretoris hipotalamus dan tersimpan

di eminensia mediana. Kebanyakan hormone-hormon ini disebut sebagai

hypothalamic releasing hormone; bila dilepaskan, hormone-hormon

tersebut akan dibawa ke pars distalis melalui pleksus kapiler. Dua dari

8/3/2019 EMS case 1


hormone-hormon ini, yang bekerja pada sel-sel khusus di pars distalis,

menghambat pelepasan hormone (hypothalamic inhibiting hormone).

Mekanisme pengaturan yang kedua adalah pengaruh langsung

hormone dari sel endokrin yang terangsang pada pelepasan peptide darieminensia mediana dan pars distalis.

Semua mekanisme tersebut memungkinkan pengaturan sekresi

hormone oleh sel-sel pars distalis secara efektif.

Sel-sel sekretoris Pars Distalis

Jenis sel Afinitas

Pewarna

Hormon yg

dihasilkan

Fungsi Hypothalami

c Releasing

Hormone

Hypothalamic

Inhibiting

HormoneSel

Somatotro

p

Asidofilik Somatotropin

(hor.

Pertumbuhan

)

Bekerja pada

pertumbuhan tulang

panjang melalui

somatomedin yang

disintesis di hati

SRH Somatostatin

Sel

Mammotro

p

Asidofilik Prolaktin Membantu sekresi

air susu

PRH PIH

Sel Basofilik FSH (Follicle Membantu GnRH

8/3/2019 EMS case 1


gonadotrop Stimulating

Hormone)

LH

(Luteinizing

Hormone)

perkembangan

folikel ovarium dan

sekresi estrogen

(wanita) dan

meransangspermatogenesis

(pria) .

Membantu

pematangan folikel

ovarium dan sekresi

progesterone

(wanita) dan

stimulasi sel Leydig

dan sekresiandrogen (pria)

FRH

LRH

Sel Tirotrop Basofilik TSH

(Tirotropin)

Merangsang

sintesis,

penyimpanan, dan

pelepasa hormon

Tiroid

TRH

Sel

Kortikotrop

(ACTH)

Basofilik Kortikotropin Merangsang sekresi

hormone korteks

adrenal

CRH

Pars Tubelaris

Merupakan daerah berbentuk corong yang mengelilingi infundibulum

neurohipofisis. Secara histologi, struktur selnya hampir sama dengan parsdistalis, tetapi kebanyakan sel-sel pars tubelaris menyekresikan

gonadotropin (FSH dan LH) dan tersusun secara berderet di sepanjang

pembuluh darah. Sel ini mengandung banyak kapiler-kapiler plexus kapiler

primer hipofiseal portal sistem.

8/3/2019 EMS case 1


Pars Intermedia

Pada manusia, pars intermedia, yang berkembang dari bagian dorsal

kantung Rathke, merupakan suatu daerah rudimenter yang terdiri atas

deretan dan folikel sel-sel basofilik lemah yang mengandung granula-granula

sekretoris kecil yaitu sel melanotrop, yang menghasilkan hormon β-MSH.

Mengandung kista Rathke, kecil, irregular, colloid-containing cavities dibatasi

denga epitel kuboidal.

NEUROHIPOFISIS (Lobus Posterior)

Bagian dari hipofisis yang berkembang dari jaringan saraf.

Terdiri atas :

- pars nervosa tidak mengandung sel-sel sekretoris

-

infundibulum atau tangkai neural : batang dan eminensia mediana

Neurohipofisis terdiri atas 100.000 akson yang tidak bermielin dari

neuron-neuron sekretoris di nucleus supraoptik dan paraventrikular. Neuron-

neuron sekretoris mempunyai semua karakteristik neuron yang tipikal,

8/3/2019 EMS case 1


termasuk kemampuan untuk menghantarkan suatu potensial aksi, namun

mempunyai badan-badan Nissl yang lebih berkembang, yang berhubungan

dengan pembentukan materi neurosekretoris. Sekresi neuron ini diangkut

sepanjang akson dan berkumpul di ujung aksonnya di pars nervosa. Di

tempat ini, produk neurosekresi tersebut membentuk bangunan yang

dikenal sebagai Badan Herring, yang mengandung granul neurosekret

yang berdiameter 100-200 nm dan dikelilingi oleh suatu membran.

Materi neurosekresi terdiri atas 2 hormon, dan keduanya berupa

peptide siklik yang terdiri atas 9 asam amino, tetapi sedikit berbeda dalam

komposisi asam aminonya, yang menyebabkan perbedaan fungsi.

Hormon-hormon tersebut adalah vasopresin arginin (antidiuretik ) dan

oksitosin. Setiap hormone terikat pada sebuah protein pengikat

(neurofisin). Kompleks hormon-neurofisin disintesis oleh proteolisis

precursor sebagai satu peptide panjang.

Vasopresin dan oksitosin disimpan di dalam neurohipofisis dan

dilepaskan ke dalam darah oleh impuls dalam serabut saraf yang

terbentang dari hipotalamus. Serabut saraf dari nuclei supraoptikus terkait

dengan sekresi vasopressin, sedangkan serabut dari nuclei ventricular

berhubungan sekresi oksitosin.

Sel Neurohipofisis

Neurohipofisis terdiri atas akson dari neuron hipotalamus. Akan tetapi,

sekitar 25% volume struktur ini mengandung jenis sel glia khusus yang

banyak bercabang, yang disebut pituisit.

8/3/2019 EMS case 1


Hormon-Hormon Pars Nervosa

Hormon Fungsi

Vasopresin / hormone Antidiuretik

( ADH)

Meningkatkan permeabilitas

duktus koligentes ginjal terhadap

air dan memudahkan kontraksi

otot polos vascularOksitosin Bekerja untuk kontraksi otot polos

uterus dan sel mioepitel kelenjar

mammae

Pertumbuhan dan Perkembangan

Pertumbuhan merupakan proses pertambahan ukuran pada organisme

sebagai akibat pertambahan jaringan. Pertumbuhan dapat didefinisikan

sebagai peningkatan:

• Anabolisme

• Jumlah dan ukuran sel

• Cell maturasi

• Ukuran organ

• Ukuran tubuh

Perkembangan merupakan proses pertumbuhan dan differensiasi.

Contohnya cognitive development perkembangan kecerdasan ,kesadaran

berfikir dan kemampuan menyelesaikan persoalan.

Faktor-faktor yang mempengaruhi pertumbuhan.

8/3/2019 EMS case 1


1. Intra uterine

• Plasenta

Suplai oksigen ,nutrisi, regulasi hormon dan growth factor dari ibu

kejanin saat di dalam kandungan sangat mempengaruhi pertumbuhan

dari janin.

• Growth factor

Beberapa growth factor yang mempengaruhi pertumbuhan janin

didalam kandungan diantaranya

A. Insuline like growth factor

B. Insuline

• Epidermal growth factor polipeptide

Diproduksi di ginjal, akan mengalami penurunan pada ibu yang

merokok,apabila terjadi penurunan reseptor EGF maka akan terjadi intra

uterine growth retardation(IUGR). Selain itu Epidermal growth factor juga

berperan dalam stimulus otot usus, pematangan enzyme, ukuran usus,

absorpsi nutrisi pada usus infant,maturasi fetal adrenal cortex

C. Fibroblast growth factor

Gangguan pada signaling FGF selama limb dan skeletal development

pada manusia dapat menyebabkan gangguan pada pertumbuhan limb

dan skeletal tersebut yang mengakibatkan syndrom dysmorphia.

8/3/2019 EMS case 1


2. Post natal Growth

ENDOKRIN FACTOR

• Growth hormone dan Insuline like growth factor .

Efect:

Lypolisis

Meningkatkan transport asam amino ke jaringan

Meningkatkan sintesis protein dihati

Memproduksi insuline resistansi dan diabetogenic subtance yang

meningkatkan gula darah

• Thyroid hormone

Memiliki efek pada pertumbuhan dengan mempengaruhi epifisis

fusion. Pada seseorang yang hypothyroid maka saat lahir panjangnya

normal namun pertumbuhannya akan buruk setelahnya.

• Sex steroid

Mempengaruhi pubertal growth spurt

Bila estrogen meningkat akan terjadi percepatan peningkatan skeletal age.

• Glukokortikoid

8/3/2019 EMS case 1


Mempengaruhi pertumbuhan dengan cara menurunkan aktivitas osteblast.

Jadi apabila konsentrasi glukokortikoid meningkat di dalam tubuh maka

akan terjadi percepatan penghentian pertumbuhan.

NON-ENDOKRIN FACTOR

• Genetik factor

• Sosioeconomic factor

Merupakan penyebab terbanyak gangguan pertumbuhan. Kemiskinan

menyebabkan anak-anak kekurangan nutrisi yuang menyebabkan

gangguan terhadap pertumbuhan.

• Nutritional Factor

Gaya hidup dan persepsi di dalam masyarakat terutama wanita yang

menyatakan bahwa cantik itu identik dengan kurus. Maka banyak di

antara para remaja yang tidak mau mengkonsumsi makanan yang

bernutrisi akibat takut gemuk padahal hal ini sangat dibutuhkan didalam

proses pertumbuhan mereka. Apabila hal ini terjadi maka akan banyak

anak-anak yang terganggu pertumbuhannya.

• Psycologic factor

8/3/2019 EMS case 1


Stress, gangguan intrafamilial dynamic akan menghambat

pertumbuhan yang secara tidak langsung mengganggu sekresi endokrin

yang sangat berperan dalam pertumbuhan.

• Chronic disease

Beberapa chronic disesase akan menghambat pertumbuhan contohnya

adalah Bronchopulmonary dysplasia akan mengambil nutrisi yang

diperlukan untuk pertumbuhan,sehingga akan mengganggu

pertumbuhan. Selain itu gangguan ginjal kronik akan menyebabkan

produksi vit D dan eksresi kalsium terganggu yang nantinya akanmengaggu pertumbuhan.

GROWTH HORMONE

Transport GH

Kadar GH dalam darah kurang dari 3 ng/mL. GH dalam sirkulasi darah

berikatan dengan protein membentuk GHBP. GHBP berasal dari proteolisisreseptor GH oleh enzim metalloprotease dan berperan dalam meningkatkan

waktu paruh GH. Waktu paruh GH adalah 6 sampai 20 menit.

Biosintesis hormon pertumbuhan (GH)

Growth hormone (GH) merupakan polipeptida dengan 191 asam

amino. GH terletak pada lengan panjang kromosom 17. GH disintesis di

somatrotop. Prekursornya adalah pre- GH yang disekresikan tetapi tidak

memiliki aktivitas biologis.

Rangsangan yang mempengaruhi sekresi GH

8/3/2019 EMS case 1


a. Keadaan-keadaan seperti hypoglykemia dan puasa ketika lelah

atau akan terjadi penurunan substrat untuk pembentukan energi

b. Keadaan-keadaan ketika terjadi peningkatan jumlah asam amino

tertentu dalam plasma

c. Rangsangan stress

d. Hormon seks, terutama estrogen meningkatkan respons GH

e. Sekresi GH dihambat oleh kortisol, asam lemak bebas dan

medroksiprogesteron

Pengaturan sekresi GH

terjadi melalui sekresi 2 hormon antagonis

a. Stimulus untuk pelepasan

Hormon pelepasan hormon pertumbuhan ( GHRH ) dari

hypothalamus dibawa melalui saluran portal hypothalamus – hypophysis

menuju hipofisis anterior, tempatnya menstimulasi sintesa dari pelepasan

GH

Stimulus tambahan untuk pelepasan GH meliputi stress,

malnutrisi, dan aktifitas yang merendahkan kadar gula darah, seperti

puasa dan olahraga

b. Inhibisi Pelepasan

Sekresi GHRH dihambat oleh peningkatan kadar gula GH

dalam darah melalui mekanisme umpan balik negatif

Somatostatin, hormon penghambat hormon pertumbuhan

(Growth Hormone Inhibiting Hormone) dari hipothalamus, dibawa menuju

hipofisis anterior melalui sistem portal. Hormon ini menghambat sintesis

dan pelepasan GH

Stimulus tambahan untuk inhibisi GH meliputi obesitas dan

peningkatan kadar asam lemak darah

8/3/2019 EMS case 1


Increase Decrease*

Physiology

- Tidur

- Latihan (exercise)

- Stress (physical atau

psychologic)

- Postprandial

• Hyperaminoacidemia

• Hypoglycemia (relative)

- Postprandial hyperglycemia

- Peningkatan asam lemak

bebas

Pharmacologic

- Hypoglycemia

• Absolute: insulin atau 2-

deoxyglucose

• Relative: postglucagon

- Hormon

• GHRH

• Peptide (ACTH, alpha-

MSH, vasopressin)

• Estrogen

- Neurotransmitters,etc

• Alpha-adrenergic

agonists (clonidine)

• Beta-adrenergic

anatagonists (propanolol)

• Serotinin precursore

• Dopamine agonists (levo-

dopa, apomorphine,

bromocriptine)

- Hormon

• Somatostatin

• GH

• Progesterone

• Glucocorticoid

- Neurotransmitters, etc• Alpha-adrenergic

antagonists

(phentolamine)

• Beta-adrenergic

agonists

(isoproterenol)

• Serotonin agonists

(methysergide)

• Dopamine antagonists

(phenothiazines)

8/3/2019 EMS case 1


• GABA agonists

(muscimol)

- Pottasium infusion

• Pyrogens (pseudomonas

endotoxin)

Phatologic

- Protein depletion and

starvation

- Anorexia nervosa

- Ectopic production of GHRH

- Chronic renal failure

- Acromegaly

• TRH

• GnRH

- Obesity

- Acromegaly; dopamine

agonists

- Hypothyroidism

- Hyperthyroidism

* Suppresive effect of some factors can be demonstrated only in the

presence of a stimulus.

FUNGSI GH

Fumgsi utamanya adalah meningkatkan pertumbuhan linier. Hasil ini

dicapai dari pengaruh metabolisme dasarnya, tetapi pengaruh meningkatkan

pertumbuhan terutama diperantarai insulin like growth factor-1.

Hormone pertumbuhan via somatomedin meningkatkan sintesis

protein dengan meningkatkan masukan asam amino dan langsung

memperscepat transkripsi dan translasi mRNA. Selain itu, GH cenderungmenurunkan katabolisme protein dengan mobilisasi lemak sebagai sumber

bahan baker yang berguna. Secara langsung GH membebaskan asam lemak

dari jaringan dan mempercepat perubahan menjadi asetil-KO yang

merupakan asal energi. Pengaruh penghematan terhadap protein adalah

mekanisme yang paling penting dimana GH meningkatkan pertumbuhan dan

perkembangan.

8/3/2019 EMS case 1


Growth Hormone, Insulin dan IGF

1. Rangsangan GH

Tulang panjang tumbuh secara memanjang pada kartilago epifisisnya

Penimbunan kartilagi yang baru

Diikuti pengubahan kartilago menjadi tulang baru

Batang tulang semakin panjang dan mendorong epifisis semakin jauh

terpisah

2. Osteoblas membentuk tulang baru pada permukaan tulang yang lama

Tulang dapat terus menebal sepanjang hidup

Hormon Tiroid

T4 dan T3 difusi

Berinteraksi dengan reseptor hormon tiroid

Membentuk ikatan dengan retinoid x

Penigkatan atau penurunan transkripsi gen

Pembentukan protein

8/3/2019 EMS case 1


Respon sel hormon tiroid

Pertumbuhan

Glukokortikoid

1. Glukokortikoid

Menurunkan proliferasi sel dan sintesis RNA, protein, kolagen dan

hialuronat

Menghambat pertumbuhan tulang

2. Glukokortikoid

Menstimulus sel-sel yang meresorbsi tulang

Osteolisis dan ekresi hidroksiprolin di urin meningkat

3. Glukokortikoid

Memperkuat efek PTH dan 1,25-dihidrokdikolekalsiferol pada tulang

Mempengaruhi resorbsi akhir pada tulang

8/3/2019 EMS case 1


Transport GH

Kadar GH dalam darah kurang dari 3 ng/mL. GH dalam sirkulasi darah

berikatan dengan protein membentuk GHBP. GHBP berasal dari proteolisis

reseptor GH oleh enzim metalloprotease dan berperan dalam meningkatkan

waktu paruh GH. Waktu paruh GH adalah 6 sampai 20 menit.

Transport IGF

Dalam sirkulasi darah IGF kebanyakan berikatan dengan IGFBP. Waktu

paruh IGF-1 adalah 15-20 menit. 80 % IGF-1 terikat pada IGFBP-3. Interaksi

antar IGF-1 dan IGFBP diatur oleh proteolisis oleh serine protease dan

peningkatan IGF ke matriks ekstraselular.

HYPOTHALAMUS PITUITARY GROWTH HORMON AXIS

8/3/2019 EMS case 1


Produksi GH diperantarai oleh beberapa faktor, terdiri dari stress, exercise,

nutrisi, tidur, dan GH itu sendiri. Pengkontrol GH adalah GHRH (GH-releasing

hormone) yang menstimulasi sintesis dan sekresi GH, dan somatostin yang

menghambat pengeluaran GH dalam merespon GHRH dan merangsang

faktor lain misalnya menurunkan konsentrasi gula darah. Sekresi GH jugamerupakan bagian negative feedback yang melibatkan insulin-like growth

factor 1 (IGF-1).

Insulin Growth Factor (IGF)

IGF adalah sebuah peptide kecil yang strukturnya sama dengan proinsulin.

Dikenal juga dengan nama somatomedin C. IGF disintesis di hati.

IGF-1 : bersikulasi dalam darah. Waktu paruh 15-20 menit

IGF

IGF-2 : belum diketahui dengan jelas

8/3/2019 EMS case 1


GH,PTH dan sex steroid hormone lainnya mengatur produksi IGF-1 di tulang.

Terutama sex steroid hormone yang merangsang sekresi IGF-1 di syst.

Reproduksi.

Sintesis

IGF-1 disintesis terutama di hati, tapi dapat juga disintesis di jaringan lainnya

seperti di tulang rawan. Gen IGF-1 terletak di lengan panjang kromosom 12

sedangakan IGF-2 terletak di lengan pendek kromosam 11.

Sekresi dan sirkulasi

Level IGF-1 disitkulasi lebih rendah dari level insulin. Disirkulasi, IGF-1 ada

yang bebas dan ada juga yang berikatan dengan protein (IGFBP). Terdapat 6

jenis IGFBP. 80% IGF berikatan dengan IGFBP3. Sintesis IGFBP3 ini adalah

hati dan diatur oleh GH.

Mechanism of action

IGF-1 terutama berikatan dengan reseptor IGF-1, tetapi ada juga yang

berikatan dengan insulin dan IGF-2.

IGF-1 berikatan dengan ligand-activated reseptor kinase

Peningkatan aktivitas kinase (tirosin kinase)

Tirosin kinase meningkatkan aktivitas protein seperti insulin-reseptor

substansi 1

Protein ini mengaktifkan serangkaian enzim

Aktivasi protein pertumbuhan

EFEK GROWTH HORMONE

1. GH meningkatkan anabolisme protein

• Meningkatkan masuknya asam amino ke sel

• Meningkatkan transalasi RNA

• Meningkatkan transkripsi DNA

8/3/2019 EMS case 1


• Mengurangi penggunaan protein sebagai sumber energy.

2. GH meningkatkan katabolisme lemak

• Menyebabkan pembebasan asam lemak bebas dari jaringan

adipose.

• Meningkatkan konversi asam lemak menjadi acethyl CoA agar

dapat digunakan sebagai sumber energy

• Efek ketogenic sebagai efek samping penggunaan lemak sebagai

energy, menyebabkan ketosis.

3. GH mempengaruhi metabolism karbohidrat

• GH mengurangi masuknya glukosa ke dalam sel sehingga

meningkatkan kadar glukosa darah

• Hal ini menginduksi pancreas untuk menghasilkan insulin

menyebabkan hiperinsulinemia

• Tingginya kadar free fatty acid pada darah yang disebabkan GH

ditambah dengan hiperinsulinemia akibat tingginya kadar

glukosa darah, dapat menyebabakan resistensi insulin pada sel

sehingga GH juga disebut memiliki efek diabetogenic.

4. GH menstimulasi pertumbuhan tulang dan tulang rawan

(cartilage)

• GH meningkatkan deposisi protein pada sel-sel chondrocytic dan

osteogenic.

8/3/2019 EMS case 1


• GH meningkatkan kecepatan proliferasi sel-sel tersebut

• GH meningkatkan konversi chondrocyte menjadi sel osteogenic,

mengakibatkan deposisi tulang baru.

EFEK IGF-I

1. IGF-I adalah faktor pemercepat pembelahan sel.

2. Marangsang pertumbuhan tulang rawan

3. Memiliki efek rangsang terhadap hematopoiesis, steroidogenesis,

proliferasi dan diferensiasi myoblast, diferensisasi lensa.

BERDASARKAN EFEK METABOLIK DARI GH DAN IGF-1 IN VIVO

Fungsi,

Parameter

Group

Fungsi,

Parameter

Subgroup

GH IGF-1

Metabolisme

karbohidrat

- Glucose

uptake in

extrahepatic

tissue

- Hepaticglucose

output

- Hepatic

glycogen

Menurun*

Meningkat

Meningkat

(jointly with

Meningkat

Menurun

Meningkat

(jointly with

8/3/2019 EMS case 1


stores

- Plasma

glucose- Insulin

sensitivity

glucocorticoids

and insulin)

Meningkat

Menurun

glucocorticoids

and insulin)

Menurun

Meningkat

Metabolisme

lipid

- lipolysis di

adipocytes,

plasma bebas

kadar asam

lemak

- Plasma

keton bodies

Meningkat

Meningkat

Menurun

Menurun

Metabolisme

protein (otot,

jaringan ikat)

- Amino

acid uptake

- Sintesis

protein

- Ekskresi

nitrogen

Meningkat (?)

Meningkat (?)

Menurun (?)

Meningkat

Meningkat

Menurun

* Pada pasien yang kekurangan GH, pemberian GH menghasilkan “short-

lived insulin-like action”. Pada saat ini, uptake glukosa oleh jaringan

“peripheral” (ekstrahepatik) meningkat.

BERDASARKAN EFEK BIOLOGIS UTAMA DARI GH-IGF-1 AXIS

Target, Source Parameter Effect

Darah dan plasma

(hati, tulang, aksi dari

bone marrow)

- IGF-1, acid-

labile subunit

- IGF-binding

Increase by GH only

Increase by both

8/3/2019 EMS case 1


protein-3

- Alkaline

phosphatase (bone

specific)

- Fibrinogen

- Hemoglobin,

hematocrit

GH&IGF-1

Increase (mainly IGF-

1)

Increase

Increase ( mainly IGF-

1 action on bone

marrow)

Tulang rawan, tulang - Panjang

(sebelum

epiphyseal closure,

lebar (pertumbuhan

periosteal dan

perichondrial)

Stimulation (mainly

IGF-1)

Organ-organ visceral

(liver, spleen, thymus,

thyroid), lidah,dan jantung

Growth Stimulation,

organomegaly (both

GH and IGF-1)

Aktivitas renal 25-

hydroxyvitamin D

1alfa-hydroxylase

Plasma calcitriol Increase (mainly GH),

promotes positive

calcium balance

Ginjal GFR Increase (IGF-1)

Skin - Hair growth

- Sweat glands

- Dermis

Stimulation (IGF-1 ?)

Hyperplasia,

Hypertrophy,

Hyperfunction (GH?)

Penebalan (GH dan

8/3/2019 EMS case 1


IGF-1)

HORMON GONADOTROPIN

A. Testosteron

Fungsi penting pada organ sex pria adalah testis yang memproduksi serma

dan sintesis testosteron. Proses ini akan berpengaruh pada fertilisasi dan

untuk mempertahankan karakteristik seksual pada pria. Fungsi testicular ini

dibawah pengaruh regulasi CNS yakni loop feedback neuroendocrine dengan

gonadotropin, FSH dan LH sebgai keey hormonal signal.Gonadotropin sendiri dibawah pengaruh GnRH stimulation. Paracrine, neural,

dan endocrine factors berperan dalam regulasi hypothalamic-pituitary

gonadal axis. 3 hormon yang diproduksi oleh testis adalah hormon

testosteron, estradiol dan inhibin.

Sintesis testosteron

Testosteron diproduksi oleh sel Leydig. LH menstimulasi biosisntesis

progesteron dengan meningkatkan dengan meningkatkan mobilisasi dan

transport kolesterol ke dalam steroidogenic pathway yang bekerja dalam

hitungan menit. Sedangkan stimulasi gen expression dan aktivitas enzim

steroidogenic (steroidogenic acute regulatory protein dan P450 scc)

cendrung lebih lambat membutuhkan beberapa jam.

Steroidogenic acute regulatory protein/StAR (dimana ditemukan juga

pada sel adrenal cortex) memiliki tugas penting dalam transport kolesterol

dari outer ke inner membrane mitokondria.

Kolesterol masuk ke mitokondria

dengan bantuan StAR

8/3/2019 EMS case 1


↓

Kolesterol dikonversi menjadi pregnenolone

↓

Pregnenolone berdufusi keluardari mitokondria

menuju RE halus

↓

Pregnenolone dimetabolisme oleh

3β-hydroxysteroid dehydrogenase untuk diubah menjadi progesteron

↓

Progesteron diubah menjadi androstenedione dengan

bantuan 17α-hydroxylase

↓

Kemudian androstenedione dikonversi menjadi testosteron

oleh 17β-hydroxysteroid dehydrogenase

Cat : aktivitas 17β-hydroxysteroid dehydrogenase dan konversi enzimatik

dari androstenedione menjadi testosteron hanya spesifik pada

gonad.

MOA Testosteron

Testosteron masuk ke dalam sel

melalui difusi pasif

↓

Mulanya cystolic androgen reseptor bergabung

dengan heat-shock protein (HSP)

↓

Namun ketika testosteron menempel pada HSP mengakibatkan HSP

terlepas dari cystolic androgen reseptor

↓

8/3/2019 EMS case 1


Selain itu karena pengikatan testosteron tersebut, terjadi

dimerization of reseptor, nuclear translocation, dan DNA binding

↓

Transkripsi gen

↓

Bekerja pada sel target

Konversi Testosteron

• Testosteron 5α-reductase (5αR) dihydrotestoeteron (DHT)

kemudian berikatan dengan androgen reseptor (AR) sehingga

mengakibatkan transkripsi gen

• Testosteron P450 aromatase 17β-estradiol (E2)

↓

Masuk ke sirkulasi sebagai efek endokrin

dilepaskan untuk bekerja

↓ pada estrogen

reseptor dari

E2 berikatan dengan reseptor estrogen lain

dari sel tetangga (paracrine

seperti Erα dan Erβ di nukleus

mechanism)

↓

Transkripsi gen

DHEAS sulfatase DHEA

↓

DHEA 3β-OHD ∆4A

↓

∆4A 17β-OHD E2

↓

8/3/2019 EMS case 1


E2 berikatan dengan reseptor estrogen lain

seperti Erα dan Erβ di nukleus

↓

Transkripsi gen

Metabolisme Testosteron

Testosteron yang terdapat dalam sirkulasi berikatan dengan plasma

protein, namun utamanya berikatan dengan sex hormone-binding protein

(SHBG) dan albumin. Di testis testosteron berikatan dengan androgen-

binding protein, suatu protein yang sama dengan SHBG dan diproduksi oleh

gen yang sama.

SHBG utama disintesis di liver dan dilepaskan ke sirkulasi sistemik,

SHBG diexpresikan di beberapa jaringan tubuh meliputi otak, plasenta dan

testis. SHBG berinteraksi dengan reseptor membran dan mentriger cAMP

signaling pathway, untuk relevansi fisiologis dari efek mediasi melalui

pathway ini tidak dijelaskan. Androgen-binding protein disintesis oleh sel

sertoli dan dilepas ke lumen tubulus seminiferus.

Sintesis Inhibin

Inhibin diproduksi dan dilepaskan dari sel sertoli ketika ada stimulasiFSH. Inhibin termasuk family dari hormon gikoprotein dan growth factors

meliputi TGF-β, mullerian-inhibiting substance (MIS) dan activin.

Inhibin merupakan glikoprotein heterodimer yang terdiri dari sebuah

subunit α dan sebuah subunit β (βA atau βB). Dua bentuk inhibin yaitu (α-βA

dan α-βB). Inhibin B merupakan bentuk penting pada pria secara fisiologis.

Inhibin β berfungsi mensupresi sekresi FSH dari pituitary pada mekanisme

feedback (-) melalui pengikatan dengan sebuah membrane-spanning serine

atau threonine kinase reseptor. Sekresi inhibin tergantung dari proliferasi sel

sertoli, maintancedan spermatogenesis, dimana semua regulasi tersebut

dipengaruhi oleh FSH. Kadar inhibin berhubungan dengan total sperma count

dan volume testicular serta dapat digunakan sebagai index

spermatogenesis.

8/3/2019 EMS case 1


Activin sendiri merupakan homodimer atau heterodimer dari β subunit

inhibin. Activin banyak disintesis di adult tissue dan adiposa.

KONTROL FUNGSI TESTIS

8/3/2019 EMS case 1


A. SUMBU HIPOTALAMUS HIPOFISIS SEL LEYDIG

8/3/2019 EMS case 1


• Hipotalamus mensintesis suatu dekapeptida, gonadotropin

releasing hormone (GnRH), dan mensekresinya secara berdenyut

tiap 90-120 menit ke dalam darah portal hipotalamo hipofisis.

• Setelah mencapai hipofisis anterior, GnRH akan terikat dengan

gonadotrof dan merangsang LH maupun FSH (dalam derajat

yang lebih ringan) ke dalam sirkulasi umum.

• LH akan diambil oleh sel-sel leydig dimana akan terikat pada

reseptor spesifik membrane. Ikatan ini menyebabkan aktivasi

siklase adenilil dan pembentukan CAMP dan messenger lain yangakhirnya menyebabkan sekresi androgen.

• Sebaliknya, peningkatan kadar androgen akan menghambat

sekresi LH dan hipofisis anterior melalui suatu efek langsung

pada hipofisis, dan suatu efek penghambat pada tingkatan

hipotalamus. Baik hipotalamus maupun hipofisis memiliki

reseptor androgen dan estrogen.

• Dari eksperimen didapatkan bahwa androgen murni seperti

dihisdrotestosteron (DHT) dapat mengurangi frekuensi denyut

LH, sementara estradiol mengurangi amplitude denyut LH.

• Namun demikian, efek inhibisi utama androgen terhadap

hipotalamus tampaknya terutama diperantarai oleh estradiol

yang dapat dihasilkan local melalui aromatisasi testosterone.

• Sel-sel leydig juga menghasilkan sedikit oksitosin, lipoprotein,

endorphin-β, dinorfin, angiotensin, dan prostaglandin, yang

mungkin penting untuk pengaturan parakrin fungsi testis.

8/3/2019 EMS case 1


B. SUMBU HIPOTALAMUS HIPOFISIS TUBULUS SEMINIFERUS

• Sesudah stimulasi oleh GnRH, gonadotrof akan mensekresi FSH

ke dalam sirkulasi sistemik. Hormone glikoprotein ini terikat pada

reseptor spesifik pada sel-sel sertoli dan merangsang

pembentukan protein pengikat androgen.

• FSH penting untuk mengawali spermatogenesis, namun

pematangan penuh dari spermatozoa nampaknya tidak hanya

memerlukan efek FSH saja, tetapi juga efek testosterone.

Malahan kerja utama FSH pada spermatogenesis mungkin terjadimelalui stimulasi pembentukan protein pengikat androgen, yang

memungkinkan kadar testosterone intratubular tetap tinggi.

• Disamping protein pengikat androgen, sel-sel sertoli juga

mensekresi beberapa bahan lain termasuk peptide mirip GnRH,

transferin, activator plasminogen, seruloplasmin, faktor

penghambat duktus mulleri, antigen H-Y, dan inhibin.

• FSH langsung merangsang sel-sel Sertoli untuk mensekresi

inhibin, dan oleh sebab itu inhibin tampaknya merupakan

regulator fisiologik dari sekresi FSH hipofisis, agaknya bersama

dengan steroid-steroid gonadal.

B.Esterogen

• Memberikan efek secara langsung dalam bentuk estrogen atau

perubahan dari terstosteron dan adrostenedione ke esterogen di

jaringan perifer melalui proses aromatase

8/3/2019 EMS case 1


• Fungsinya pada saat pubertas sampai dekade ke 3 adalah sebagai efek

anabolik pada osteoblast dan apoptotik pada osteoklas, meningkatkan

tambahan mineral tulang pada axial dan appendicular skeleton. Pada

orang dewasa berfungsi untuk memelihara konstansi dari masa tulang

melalui proses remodelling tulang dan bone turn over .

• Pada wanita 90% dihahsilkan oleh ovary sebagian kecil dihasilkan dari

extraglandular convversion dan terstosteron dan androstenedione

• Pada pria 75% berasal dari extraglandular aromatization dari

testosteron dari androstenedione & 25% dari tersticular sekresi.

Aromatase tidak ada atau sedikit jumlahnya saat pre pubertal tes dan

maksimal pada pubertas

• Pada bayi esterogen berasal paling banyak dari perubahan adrenal c

19 steroid ke steroid melewati plasenta dari ibu ke bayi, dan akan

turun sekali pada awal kehidupan. Naik pada saat pubertas mencapai

plateu pada pertengahan pubertas.

Sintesis

• Mulai disekresi pada siklus menstrual hasil respon dari LH dan FSH di

granulosa dan theca sel. Theca sel mensekresi androgen yang

berdifusi ke granulosa sel untuk aromatization ke esterogen

Esterogen receptor mediated genomic effect

• Melalui faktor transkripsi, mengubah ekspresi gen oleh aktivasi, tediri

dari N terminal DNA binding domain & C terminal binding

domain.Esterogen reseptor terdapat 2 macam:

8/3/2019 EMS case 1


• Alpha ditemukan predominantly di endometrium, breast cancer cell,

ovarian stroma

• Betha ditemukan predomintly di granulosa sel dan spermatid, non

reproductive target tissue termasuk kidney, intestinal mucosa, lung

parenchyma, bone narrow, bone, brain, endothelial sel, dan

prostate gland. Esterogen receptor kebanyakan berada dalam

nucleus tetapi ada juaga yang di sitoplasma. Receptor berikatan

dengan spesifik sequences of DNA sebagai homodimer atau

heterodimer

Non genomic efek of estrogen

• Bukan melalui traskripsi mechanism, merupakan hasil dari estroganik

aksi langsung ke sel membran yang dimediasi receptor estrogen pada

sel membran atau menggunakan clasic estrogen receptro dalam

interaksi langsung dengan intra celullar enzymes (ex: estrogen

memberi efek ke vasculature dan aktivasi growth factor related

signaling factor)

C.FSH DAN LH

Hormon dianterior pituitary dapat diklasifikasikan menjadi 3 family :

- Glycoprotein : TSH, LH,FSH

- Derivat proopiomelanocortin ( POMC )

- GH dan prolactin family

8/3/2019 EMS case 1


Biosintesis FSH dan LH

FSH dan LH merupakan glycoprotein gonadotropin hormone yang terdiri dari

sub unit α dan sub unit β ( 115 asam amino ). Sub unit α dari hormone ini

berfungsi untuk berikatan dengan dengan receptor sedangkan sub unit β nyaberfungsi untuk menimbulkan efek biologis yang spesifik.

FSH dan LH ini disintesis dan disekresikan oleh sel-sel gonadotrop yang

berada di anterior pituitary.Gonadotrop ini merupakan basophill staining

cells dengan granul sekretori yang berdiameter ±200 nm. Sel gonadotrop

mensekresikan 18 % LH dan 22% FSH.

Sekresi dari hormone FSH dan LH oleh sesel gonadotrop tersebut distimulasi

oleh Gonadotropin Releasing Hormon ( GnRH ) yang disekresikan oleh

hypothalamus.

Sekresi FSH dan LH

GnRH disintesis dan disekresikan oleh hypothalamus pada saat pulsatile

( setiap 30-120 menit )

GnRH berikatan dengan GnRH Gq/11 protein-couple reseptor yang terletak di

sel gonadotrop Anterior pituitary

Menyebabkan aktivasi phospolipase C

Menstimulasi inositol triphosphate Ca2+, dyacylglycerol protein kinase C dan

mitogen activated protein kinase pathway, serta meningkatkan formasi

cAMP, pelepasan asam arachidonat dan mobilisasi Ca2+

.

Rangkaian sinyal tersebut, meningkatkan transkripsi gen sub unit α dan sub

unit β dari hormone FSH dan LH

Meningkatkan sintesis dan sekresi FSH dan LH ke sirkulasi

8/3/2019 EMS case 1


Transport FSH dan LH

Hormon FSh dan LH bersirkulasi di dalam plasma tanpa berikatan

( unbound ) dan memiliki half life : FSH sekitar 1-3 jam sedangkan LH hanya

30 menit. Level FSh lebih stabil di dalam plasma.

Mekanisme Aksi serta efek biologis FSH dan LH di sel target

Sel target FSH dan LH :

- Pada wanita : gonad wanita ( ovarium ) pada sel granulose dan sel

techa

- Pada laki-laki : gonad laki-laki ( testis ) pada sel leydig dan sel sertoli

1. Pada Gonad Laki-laki

Mekanisme aksi

FSH dan LH memproduksi respon biologisnya dengan cara berikatan denganGαs- protein couple reseptor pada sel leydig dan sel sertoli. Reseptor sel LH

berada di sel leydig dn reseptor FSH berada di sel sertoli.

Dengan bantuan GTP ( guanine triphosphat )secara langsung mengaktifkan

adenylate cyclase

Menyebabkan sintesis cyclic Adenosin Monophosphate ( cAMP )

cAMP mengaktivasi protein kinase A ( PKA )

Menyebabkan pemisahan sub unit catalytic ( C ) dari sub unit regulatory ( R )

Mengaktifkan site catalytic dari PKA

8/3/2019 EMS case 1


Mengaktivasi phosphorilasi faktor transkripsi pada nucleus seperti cAMP

respon element Binding protein ( CRE )

Menyebabkan transkripsi gen

Terbentuk mRNA baru

Sintesis protein baru

Menimbulkan respon biologis dari sel

Efek biologis FSH dan LH pada sel tersebut diantaranya :

Efek LH :

- Menstimulasi produksi testosterone oleh sel-sel interstitial testis ( sel

leydig )

- Maturasi spermatozoa

Efek FSH :

- Menstimulasi perkembangan testis dengan mengontrol proliferasi sel

sertoli dan perkembangan seminiferous tubule. Sehingga hormone inipun berpengaruh dalam menentukan ukura testis.

- Perkembangan Blood testis Barier

- Meningkatkan produksi androgen binding protein olej sel sertoli yang

merupakan komponen testicular tubule yang penting dalam proses

maturasi sperma.Androgen binding protein berfungsi untuk

meningkatkan konsentrasi local testosterone di dalam testis yang

merupakan faktor yang penting untuk perkembangan normal

spermatogenesis.

2. Pada gonad wanita

Mekanisme aksi

8/3/2019 EMS case 1


FSH dan LH memproduksi respon biologisnya dengan cara berikatan dengan

Gαs- protein couple reseptor pada sel granulose dan sel techa.

Dengan bantuan GTP ( guanine triphosphat )secara langsung mengaktifkan

adenylate cyclase

Menyebabkan sintesis cyclic Adenosin Monophosphate ( cAMP )

cAMP mengaktivasi protein kinase A ( PKA )

Second messenger mediating up regulation steroidogenesis, acute

regulatory protein dan cytrocome P 450 cc enzyme system

Menyebabkan peningkatan produksi estradiol dan progesterone oleh

ovarium

Efek biologis yang ditimbulkan

Efek LH :

- Menstimulasi sintesis steroid hormone ( estrogen dan progesterone )

oleh sel techa interna, sel luthein oleh ovarium

- LH surge pada midmenstrual cycle menyebabkan terjadinya ovulasi

dan sekresi LH yang terus menerus setelah ovulasi menstimulasi

corpus luteum untuk memproduksi progesterone dengan

meningkatkan konversi kolesterol menjadi prenenolon. Dan juga

mempertahankan corpus luteum pada awal kehamilan.

- Menstimulasi sekresi estrogen oleh folikel

Efek FSH :

- Perkembangan folikel-folikel ovarium

8/3/2019 EMS case 1


- Menstimulasi sekresi estrogen oleh folikel

- Menstimulasi aromatase expression dan sekresi inhibin

Sekresi FSH dan LH berubah selama siklus menstruasi bergantung pada

frekuensi pulse GnRH.

Regulasi FSH dan LH

Pada Wanita

8/3/2019 EMS case 1


Pada Laki-laki

Hypothalamus

Anterior pituitary

8/3/2019 EMS case 1


Release GnRH

Activin

FSH dan LH Release

Testosteron inhibin B

Ket :

: Feed back negative

: Feed positive

Activin merupakan peptide yang dihasilkan secara lokal oleh pituitary.

Inhibin B merupakan gonadal peptide yang dihasilkan sel sertoli

Testis

8/3/2019 EMS case 1


PUBERTAS

Pubertas merupakan sebuah stage dalam proses tumbuh kembang yang

dimulai sejak gestasi dan berlanjut hingga akhir kehidupan reproduksi.

Setelah adanya childhood quiescence –junevile pause –

generator pulse hypothalamus meningkat aktivitasnya pada masa

peripubertas, sesaat sebelum perubahan fisik pubertas muncul

↓

↑↑ sekresi gonadotropins

↓

↑↑ sex steroid

↓

Perkembangan sexual sekunder, pubertal growth spurt, dan fertilitas

Faktor yang mempengaruhi usia onset pubertas:

1. Obesitas

Obesitas sedang dapat menyebabkan onset yang lebih awal,

sedangkan obesitas yang parah dapat menunda pubertas.

2. Penyakit kronis

Penyakit kronis dapat menunda pubertas.

3. Nutrisi

Nutrisi yang baik dapat mempercepat onset pubertas.

4. Pengaruh faktor genetic

8/3/2019 EMS case 1


5. Socioeconomic

Socioeconomic yang baik dapat mempercepat puberta

Fisiologi Pubertas

Perubahan fisik yang berhubungan dengan pubertas

Standara yang dipakai untuk mengukur perkembangan pubertal adalah

Tanner stage yang dikenal juga dengan sexual maturation stage.

a. Perubahan pada wanita

Tanda pertama: peningkatan kecepatan pertumbuhan yang menandai

dimulainya growth spurt.

Karena pemeriksaan tidak cukup sering untuk menunjukkan perubahan

klinis tersebut, maka

Tanda pertama pubertas: perkembangan payudara.

Hal ini terutama dipengaruhi oleh estrogen, meskipun hormon-hormonlain juga memiliki peran.

Bentuk dan ukuran breast mungkin memang ditentukan oleh nutrisi

dan genetic, tetapi tahapan pada perkembangan breast dari setiap

wanita hampir sama.

B1-B3: diameter nipple atau areola berubah sedikit (3-4 mm)

Berikutnya: membesar dengan cepat (B4: 7.4mm – B5: 10mm). hal inimungkin karena adanya peningkatan sekresi estrogen.

Saat proses perkembangan, areola lebih berpigmentasi dan lebih

erektil.

8/3/2019 EMS case 1


Estrogen juga menimbulkan pembesaran labia mayora dan minora,

dulling mukosa vagina dari warna kemerahan saat prepubertal (karena

cornifikasi epitel vagina), dan produksi secret vagina yang jernih atau

agak berwarna putih sebelum menarche.

Perkembangan pubic hair, utamanya ditentukan oleh sekresi androgen

edrenal dan ovarian.

Pada saat pubertas juga terjadi perubahan pada:

- Uterus

Ratio fundus : serviks meningkat

Uterus memanjang

- Ovarium

Membesar

b. Perubahan pada pria

Tanda pertama: peningkatan ukuran testis ( diameter terpanjangnya

>2.5 cm), tidak termasuk epididimis, equivalent dengan volume

testicular 4 ml atau lebih.

Hal ini terutama disebabkan oleh perkembangan tubulus seminiferous

yang merupakan hasil stimulasi oleh FSH, dan juga disebabkan

stimulasi LH terhadap sel leydig.

Pertumbuhan pubic hair disebabkan oleh sekresi androgen adrenal dan

testicular.

Beberapa study manduga terdapat tambahan stage yakni 2a (tidak

ada pubic hair tetapi volume testis 3ml atau lebih)

Spermarce (munculnya spermatozoa pada urine pagi) sekitar usia 13.4

tahun, biasanya pada gonadal stage 3 atau 4 dan pubic hair stage 2-4

8/3/2019 EMS case 1


Penting: pria mancapai kematangan reproduksi sebelum kematangan

fisik dan tentunya sebelum kematangan fisiologis

c. Usia onset

Idealnya, SD (standard deviasi): 2.5

Pria: 9-13.5

Wanita US: rata-rata menarche pada 12.8 tahun, dengan wanita kulit

putih 12.9 dan kulit hitam 12.3 tahun.

d. Growth Spurt

peningkatan kecepatan pertumbuhan saat pubertas (pubertal growth

spurt) terjdai di bawah pengaruh control endokrin yang melibatkan

hormon thyroid, GH, dan sex steroid.

- Hypothyroidism: ↓ pubertal growth spurt

- Saat pubertas, amplitude sekresi GH dan IGF-1 ↑

- Sex steroid secara tidak langsung menstimulasi produksi IGF-1

- Dengan meningkatkan sekresi GH dan juga secara langsung

menstimulasi produksi IGF-1 di cartilage. Estrogen diduga sebagai

faktor yang paling penting dalam menstimulasi maturasi chondrosit

dan osteoblast sehingga menyebabkan fusi epifisis. Estrogen

memiliki kepentingan dalam kepadatan tulang.

Pada wanita, growth spurt terjadi pada awal pubertas dan kebanyakan

selesai saat menarche. Pada laki-laki growth spurt terjadi saatpubertas akan berakhir, sekitar 2 tahun lebih tua dari wanita. Tinggi

total growth spurt wanita: 25 cm dan pria: 28 cm.perbedaan tinggi

rata-rata antara pria dan wanita dewasa yang 12 cm disebabkan tinggi

8/3/2019 EMS case 1


yang telah dicapai sebelum growth spurt dan sebagian yang dicapai

saat growth spurt.

e. Perubahan pada komposisi tubuh

- Prepubertal: pria dan wanita memiliki lean body mass, skeletal

mass, dan body fat yang sama.

- Setelah maturitas:

pria memiliki sekitar 1.5 kali lean body mass, skeletal mass, dan

muscle mass

wanita memiliki body fat 2 kali lebih banyak

Puberty Disorder

Precocious Puberty

Precocious puberty (terlalu cepat) adalah dimana timbulnya perubahan

sexual sekunder sebelum usia 8 tahun pada wanita dan 9 tahun pada pria.

Precosious pubertal diklasifikasikan menjadi :

1. Gonadotropin dependent puberty

Selalu berhubungan dengan perubahan dari hypothalamic-pituitary-

gonadal activation.

Bisa disebabkan oleh :

a. Organic Brain Lesion

Etiologinya : Hypothalamic hamartomas merupakan penyebabtersering lesi pada brain yang menyebabkan true precocious

puberty.

8/3/2019 EMS case 1


b. Idiophatic

90% sexual precocity pada wanita adalah idhiopatic dan adanya

abnormalitas pada CNS.

Clinical manifestation : Pada pasien wanita bias mengalami pubertas

usia 3 setengah tahun. Dengan diawali pertumbuhan payudara, disusul

vagina bleeding 2 setengah tahun kemudian. Pertumbuhan berakhir pada

usia 10 tahun, bisanya paling tinggi 142 cm.

Pada laki-laki dengan precocious puberty karena lesi CNS, puberty bias

dimulai pada usia 1,5 tahun. Kecepatan pertumbuhan, pertumbuhan otot,

dan testicular sejalan dengan cirri maturasi seksual sekunder. Tinggi bisanya

mencapi 142 cm.

2. Gonadotropic Independent puberty

Biasnanya merupakan gangguna pada organ gonadnya itu sendiri.

Mungkin diinduksi oleh maturasi Hypothalamus-pituitary-gondal axis

dan mentriger munculnya true sexual precocity.

a. Familial Male Gonadotropin-Independent Precocious Puberty

• Sangat jarang ditemui, autosomoal dominan dari sexual

precocity ditransmisikan ayah dan ibu carier.

• Ciri-cirinya pubertas terlihat pada usia 2-3 tahun, testis sedikit

membesar dan hyperplasia

b. Mc-Cune – Albright Syndrome

(precocious puberty dengan polystotic fibrous dysplasia dan

abnormal pigmentasi)

• Syndrome disfungsi endoktin ini biasnya timbul dengan

pigmentasi pada cutaneous dan dysplasia jaringan fibrosa

dari system skeletal.

8/3/2019 EMS case 1


• Disebabkan kelainan karakteristik oleh autoimun hyperfuungsi

beberapa kelenjar dan menyebabkan mutasi gen yang

mengkode alpha subunit dari G-protein, yang menstimulasi

cAMP formation dan menghasilkan oncoprotein yang

menyebabkan cell proliferation.

• Ciri pada laki-laki diikuti pertumbuhan phallus dan pubic hair,

seperti normal. Testicular membesar tetapi memperlihatkan

pembesaran tubulus semineferus dan tidak adanya atau

sedikit hyperplasi sel lydig.

• Pada wanita tinggi dan pertumbuhan tulang normal,

menarche pada usia 4 tahun, adanya pertumbuhan payudara

dikedua sisi, hyperpigmentasi beberapa titik pada abdomen

dan wajah. Rontgen memperlihatkan adanya dysplasia fibrous

pada bagian ulna dan penipisan tulang orbisa dan maxillary.

3. Combinated Gonadotropin dependent dan independent

puberty

• Mc-Cune – Albright Syndrom late

• Familial male precocious puberty late

4. Incomplete (partial) precocious development

Manifestasi dari terlalu cepatnya pertumbuhan tanpa cirri lain puberty

Biasanya pertumbuhan payudara pada perempuan dan pertumbuhan

sexual hair pada laki-laki dan perempuan.

8/3/2019 EMS case 1


• Premature Thelarche, pada 2 tahun pertama dan kadang-kadang

pada saat kahir.

• Premature pubarche, sebelum usia 88 tahun pada wanita dan 9

tahun pada pria tanpa maturasi yang lain.

Delayed Puberty / Absent Puberty

Baik pada wanita dan laki-laki tanpa danya cirri-ciri pubertal pada saat usia

pubertal.

Diklasifikasikan menjadi :

1. Konstutional delay in growth and adolsescent

• Lebih peendek daripada anak-anak seusianya tapi kecepatan

pertumbuhannya normal.

• Adanya familial history atau saudara kandung yang memiliki

gangguan yang sama.

• Tidak ada perubahan fisik pubertas.

• Mulai mengalami pertumbuhan usia 18-25 tahun.

2. Hypogonadotropic Hypogonadism

Penurunan atau tidak disekresikanya GnRH oleh hypothalamus atau

pituitary untuk mensekresikan LH dan FSH.

a. CNS disorder

• Tumor

Tumor pada hypothalamus atau pituitary dapat

menginterfensi hypothalamic-pituitary-gonadal fungction,

8/3/2019 EMS case 1


yaitu sebagai control GH, ACTH, TSH, PRI, dan vasopressin

secretion.

• Craniopharingioma

Craniopharingioma adalah tumor yang timbul dari sisa sisa selyang diperoleh dari tangkai hipofisis atau rathke`s pouch,

sering disertai dengan meningkatnya tekanan intracranial dan

menunjukan adanya deposit kalsium didalam kapsul atau

didalam tumor itu sendiri, dan juga terjadi deficit hormon

hipofisis.

• Ekstrasellar tumor

Melibatkan hypothalamus, contohnya germinoma, glioma, dan

astocytoma, namun tergantung tempat dan lokasinya.

b. Gangguan CNS yang lain

Granulomatous disease seperti Hand-schuiller-cristian disea

menyebabkan diabetes insipidus dan deficiency gonadotropin.

c. Development defect pada system saraf

d. Radiation therapy

e. Kallmann’s syndrome (isolated Hormon GH deficiency)

• Merupakan defisiensi gonadotropin tunggal yang paling

umum

• Dikaitkan dengan hypoplasia atau aplasia dari olfactory lobe

dan anosmia.

• Merupakan kelainan akibat delesi pada bagian Xp 22,3

• Isolasi deficiency gonadotropin tetapi normal secretion GH.

f. Miscellaneous Disorder (Gangguan lain)

Prader-Willi Syndrome

8/3/2019 EMS case 1


o Dikarakteristikan dengan : - Fetal (poor intrauterine

movement)

- Acromicria (tangan dan kaki kecil)

- Keterlambatan perkembangan

- Mata berbentuk almond

- Extreme obesity

- Glukose intolerance

- Delayed puberty

o Diakibatkan oleh : - Delesi dari small nuclear

riboprotein polypeptide N(SNRP) pada

paternal kromosom 15 (q11-13)

- Uniparental disomy dari maternal kromosome 1

- Methylasi region q11-13 of paternal origin

Laurence-Moon syndrome dan biedl-bardet syndrome

o Kedua sindrom berasosiasi dengan poor growth dan obesitas, dan

merupakan penyakit inherited autosomal recessive.

o Biedl-bardet syndrome berasosiasi dengan mutasi pada kromosom 16

(q21),dikarakteristikan dengan:- Keterlambatan perkembangan

- Retinitis pigmentosa

- Polydaktily

- Obesitas

Laurence moon syndrome

dikarakterisasikan dengan: - Keterlambatan perkembangan


8/3/2019 EMS case 1


- Keterlambatan pubertas

- Spastic paraplegia

Autosomal chromosomal disorder dan syndrome

Banyak penyakit autosomal chromosom dan sindrom dysmorphic childrendengan atau tanpa retardasi mental di karakterisasikan dengan short

stature.

Chronic disease da malnutrisi

Anorexia nervosa

Kehilanggan berat badan akibat gangguan psikologis

Menigkatnya aktivitas fisik

Hypothyroid

3. Hypergonadotropic Hypogonadism

Dikarenakan tidak adnya feedback negative dari gondal sex steroid.

Penyebabnya chromosomal dan somatic abnormalities.

a. Turner’s syndrome dan variannya

o Syndrome dengan karyotype 45/XO gonadal dysgenesis

o Penentuan karyotype harus dilakukan untuk setiap anak

perempuan yang pendek jika tidak ditemukan penyebab lain

untuk short staturenya, terutama jika disertai dengan

keterlambatan pubertas.

b. Noonan’s syndrome ( pseudo-turner syndrome )

o Merupakan autosomal dominant disorderpada gene locus 12q24

o Memiliki beberapa karakteristik fenotif yang sama dengan

Turner’s sindrom, seperti short stature, webbed neck, garis

rambut posterior yang rendah, dan wajah mirip Turner’s

syndrome

8/3/2019 EMS case 1


o Kariotype 46/XX pada wanita dan 46?XY pada laki-laki

o Karakteristik lain yaitu di dalam turner syndrome left-sided heart

disease sedangkan di noonan’s syndrome right-sided heart

disease

c. Klinefelter’s syndrome

o Adanya gangguan pada kromosom menjadi 45, X.

o Mikrognatia (sudut mulut turun) menjadi salah satu cirri-cirinya dan

leher pendek.

d. Bentuk lain primary testicular

e. Bentuk lain dari kegagalan primary ovarium

f. Cryptoichism / Anorchia

DISORDER OF GROWTH

1. Short stature adalah keadaan anak dengan tinggi atau panjang badan

dibawah pesentil tiga pada grafik pertumbuhan (NCHS atau National

Center for Health Statistic).

2. Perawakan cebol adalah bentuk perawakan pendek yang berat bila

panjang atau tinggi badan kurang dari tiga standar deviasi tinggi

badan rata-rata.

PENYEBAB DARI SHORT STATURE

Disebabkan Non Endocrine

1) Constitutional short stature

8/3/2019 EMS case 1


Keadaan ini bukan merupakan suatu penyakit tetapi lebih merupakan

suatu variasi dari populasi normal dan diperkirakan perlambatan dalam

tahap pertumbuhan.

Cirri-ciri antara lain :

- Perkembangan pubertas terlambat dan penurunan pertumbuhan

- Moderate short stature (biasanya tidak jauh di bawah persentil ke-3)

- Perawakan kecil

- Retardasi usia tulang

- Riwayat keluarga = terdapat anggota keluarga yang serupa

- Panjang badan dan tinggi lahir normal, dan pada usia 2 tahun

terjadi penurunan tinggi persentil

- Tinggi dewasa berada dalam batas normal tapi bervariasi menuruti

orang tua. Tinggi akhir sering kurang dari tinggi yang diprediksi,

karena pertumbuhan kurang dari yang diharapkan selama pubertas.

2) Genetic short stature

Karakteristiknya antara lain :

- Bersifat genetic, tidak disertai retardasi usia tulang dan

keterlambatan pubertas

- Tinggi badan orang dewasa tergantung dari tinggi badan ayah dan

ibu (dengan perhitungan midparental)

3) Retardasi (IUGR) / Prematuritas dan SGA

Karakteristik pada pasien SGA , ex. Russel-Silver Dwarfism, yang

merupakan yang paling sering terjadi.

Ciri-ciri Russel-Silver Dwarfism syndrome antara lain :

8/3/2019 EMS case 1


- Small size saat lahir (SGA)

- Wajah triangular

- Asimetris ekstremitas

- Klinodaktili pada jari kelima

Penyebab dari SGA, antara lain :

- Infeksi intrauterine = oleh toxoplasma gondii, rubella virus, CMV,

herpesvirus, dll

- Penggunaan obat-obatan, alcohol, phenytoin oleh ibu hamil

4) Syndrome of short stature

a. Turner syndrome dan variasinya (45,XO)

Merupakan gonadal dysgenesis.

Pada wanita pendek penyebabnya belum tau apa, serta terjadi

keterlambatan pubertas maka diharuskan melakukan karyotype

determination.

b. Noonan’s syndrome (Pseudo-Turner syndrome)

Merupakan kelainan autosom kromosom dominan pada lokasi gen

12(q24).

Memiliki karakteristik yang hampir sama dengan Turner syndrome,

antara lain :

- Tubuh pendek

- Leher berselaput atau berlipat

- Posterior hair line rendah

- Wajah mirip dengan penderita Turner

8/3/2019 EMS case 1


Perbedaan dengan Turner syndrome :

Turner syndrome = menderita jantung sebelah kiri

Noonan’s syndrome = menderita jantung sebelah kanan

c. Prader-Willi syndrome

Disebabkan oleh delesi dari small nuclear riboprotein polypeptide N

(SNRPN) pada kromosom paternal 15 (q11-13). Jika terjadi pada

kromosom maternal disebut Angelman’s syndrome.

Karakteristiknya antara lain :

- Short stature disertai obesitas

- Fetal poor intrauterine movement

- Infantile hypotonia

- Acromicria ( tangan dan kaki kecil)

- Pertumbuhan terlambat ( retardasi mental )

- Mata berbentuk almond

- Intoleransi glukosa dan pubertas yang terhambat

d. Laurence-Moon dan Biedl-Bardet syndrome

Merupakan inherited autosomal recessive disorder. Disebabkan

mutasi kromosom 16 (q21).

Karakteristik Laurence-Moon :

- Perkembangan dan pubertas yang terlambat


- Spastic paraplegia

Karakteristi Bredl-Bardet :

8/3/2019 EMS case 1


- Perkembangan terlambat


- polydactyly

e. Autosomal Chromosomal disorder dan syndromes

5) Chronic disease

a. Cardiac disorder

b. Pulmonary disorder

c. GI disorder

d. Hepatic disorder

e. Hematologic disorder

f. Renal disorder

g. Immunologic disorder

h. CNS disorder

6) Malnutrisi

Penyebab paling umum dari short stature di dunia.

Penyebab pertumbuhan buruk, antara lain :

a. Mode makanan

b. Anorexia nervosa (diet yang berlebihan)

c. Infeksi parasit , contoh : ascaris lumbr coides yang dapat

menurunkan pertumbuhan

d. Kekurangan nutrisi spesifik, contoh defisiensi iron dapat

menyebabkan penampilan kurus

8/3/2019 EMS case 1


7) Medikasi

a. Penggunaan methylpenidase

Fungsi : untuk kelainan hiperaktif dan menurunkan nafsu makan

dan berat badan

b. Glucocorticoid eksogen

Fungsi : sangat menurunkan pertumbuhan dan obesitas

Disebabkan Endocrine

1) Defisiensi GH dan variasinya

Insidensi defisiensi GH adalah 1 : 4000 dan 1 : 3500.

Kriteria konserevatif untuk GH adalah jika tinggi badan seseorang

berada di bawah persentil ke-3 dan kecepatan pertumbuhan < 5 cm

pertahun.

Sebagian besar pasien dengan defisinesi GH karena idiopathic, yangmenyebabkan kekurangan GHRH. Karena dokter telah melakukan

penelitian pada pasien yang mengalami defisiensi GH yang diautopsi,

dimana pada pasien terlihat adanya sejumlah somatotrop pituitary

yang mencukupi sehingga kelenjar pituitary dapat menghasilkan GH

tapi tidak dapat mereleasenya karena GHRH kurang.

Penyebab defisiensi GH antara lain :

- Abnormalitas dalam hypothalamus-pituitary-GH axis

- Tidak adanya GHRH (paling sering terjadi)

- Gene defect

8/3/2019 EMS case 1


- Tidak adanya gen PIT 1 (pituitary-spesific transcription factor) yang

menunjukkan defisiensi GH, TSH, serta defisiensi sintesis dan

sekresi prolaktin

- Mutasi PROP 1 gene yang menunjukkan defisiensi produksi GH, TSH,FSH, LH dan kemungkinan ACTH

a. Congenital deficiency GH

Karakteristik : panjang lahir sedikit rendah ( dibawawah 1 SD )

tetapi kecepatan pertumbuhan akan menurun segera setelah

kelahiran. Dan akan lebih jelas terlihat pada usia 1-2 tahun.

Pasien dengan defisiensi GH akan menunjukkan :

- Short stature

- Peningkatan masa lemak yang menyebabkan penampakan

chubby atau cherubis dengan penampilan muka yang immature

- Suara high pitched yang immature

- Keterlambatan dalam maturasi skeletal

- Tidak ada atau kurang efek GH untuk lipolisis yang

mengakibatkan penmapilan pudgy (gemuk dan pendek). Terjadi

pula hiperlipidemia dengan peningkatan total kolesterol dan LDL

yang meningkat.

- Microphallus (dengan panjang penis <2cm saat lahir). Kondisi ini

terjadi khusunya pada pria dengan defisiensi GnRH

- Hypoglycemia symptomatic dan kejang-kejang

- Defek midline anatomic yang digambarkan pada anak dengan

single maxillary incisor.

8/3/2019 EMS case 1


Contoh : optic hypoplasia dengan visual defect, mulai dari juling

hingga buta.

Penyebab congenital deficiency GH antara lain :

- Congenital absent of pituitary

Merupakan autosomal resessive disorder dan menyebabkan

severe hypopituitarism.

- Heriditery GH deficiency

Disebabkan karena berbagai genetic defect pada GHN gene

(17q22-24)

Terdiri dari:

Tipe IA = inherited autosomal recessive, yang mengalami mutasi

nonsense pada gen GH

Tipe IB = autosomal recessive yang mengalami spilce site mutasi

dan defisiensi incomplete GH

Tipe II = autosomal dominant GH deficiency, yang mengalami

spice site / missense mutation

Tipe III = X linked GH deficiency

b. Acquired deficiency GH

Jika deficiency Gh dan adanya defek hormone pituitary lain yang

disebabkan karena adanya tumor hipopituitary.

Kondisi yang menyebabkan acquired deficiency GH, antara lain :

- Craniopharyngioma

- Germinomas

8/3/2019 EMS case 1


- Histiocytosis X

Penyebabnya :

• Tumor pituitary

• Irradiasi

Irrasiasi pada pranial pada daerah pituitary yang menyebabkan

defisiensi GH karena kerusakan hypothalamus.

Irradiasi pada spinal yang menyebabkan pertumbuhan upper

body segment terganggu sehingga menurunkan rasio US:LS

sehingga cenderung short stature.

Irradiasi pada gonadal yang merusak fungsi dari gonadal dan

menurunkan progressi pubertas dan menurunkan atau tidak

adanya pertumbuhan pubertal.

c. Tipe lain

• Dwarfisme laron

Adalah primary GH resisten atau insensitivitas / primary

defisiensi IGF-1 yang disebabkan oleh reseptor atau postreseptor

defek dalam pola autosomal recessive.

Jadi karena hilangnya reseptor GH menyebabkan penurunan

kadar GHBP serum.

Ditandai dengan :

a. GH meningkat di plasma dan IGF-1 menurun dalam plasma

b. Kecepatan pertumbuhan tidak meningkat

c. Pasien pendek saat lahir; head circumference dan rahang

kecil

8/3/2019 EMS case 1


d. Intelektual impairment

• Psychososial dwarfisme

2) Hypopituitarism

Defisiensi hormone tiroid yang menyebabkan penurunan kecepatan

pertumbuhan postnatal dan perkembangan skeletal.

Karakteristik :

- Penurunan kecepatan pertumbuhan dan short stature

- Retardasi usia tulang

- Peningkatan rasio US/LS sehingga ekstremitas pendek

- Delayed pubertal development

- Apathetic dan sluggish

- Konstipasi

- Gejala hypothyroid lain

3) Cushing Syndrom

Kelebihan glucocorticoid (baik eksogen maupun endogen)

menyebabkan penurunan pertumbuhan sebelum terjadinya obesitas

dan gejala lain dari Cushing syndrome muncul.

4) Pseudohypoparathyroidism

Merupakan heritable disorder dari unresponsiveness terhadaphormone parathyroid.

Karakteristik :

- Pendek dan overweight

8/3/2019 EMS case 1


- Wajah bundar

5) Penyakit metabolism vitamin D

Menyebabkan short stature dan pertumbuhan yang buruk sehingga

memperlihatkan gejala rickettsia. Penyebabnya antara lain :

- Oral intake yang tidak mencukupi

- Malabsorpsi lemak

- Paparan sinar matahari yang tidak mencukupi

- Terapi anticonvulsant

- Renal dan hepatic disease

- Dll

Karakteristik klasik dari defisiensi vitamin D dalam rickettsia :

- Pembengkokan betis

- Deformitas dada

- Penurunan Ca2+ serum dan phosphate serta peningkatan alkaline

phosphate

Macam penyakit met.vit D antara lain :

Tipe I karena defisiensi 25(OH) D1-hydroxylase yang berfungsi sebagai

pengaktif vitamin D3

Tipe II karena rusak atau tidak adanya reseptor vitamin D

6) Diabetes Melitus

Karakteristik : Kadar serum GH meningkat dan IGF-1 normal hingga

cenderung menurun. Hal tersebut tregantung dari control glukosa nya.

8/3/2019 EMS case 1


7) Diabetes Insipidus

Karakteristik : polyuria dan polydipsia karena adanya gangguan pada

vasopressin yang menyebabkan poor calorie intake dan penurunan

pertumbuhan.

KARAKTERISTIK KELAINAN PERTUMBUHAN

Short stature

A. Short Stature Due To Nonendocrine Causes

N

o.

Jenis

Kelainan

KARAKTERISTIK KELAINAN SHORT STATUREPertumbuhan

Pube

rtas

Penam

pilan

Tubuh

Ekstre

mitasWajah Penyebab

Fisik Mental

1. Constituti

onal

Melam

bat

- Tertu

nda

Moderat

e, kurus,

dan

tinggi

kurang

dari

yang

diperkir

akan.

Retarda

si

tulang

- biasanya pada

riwayat keluarga

ditemukan hal

yang sama.

2. Genetic - - Tertu

nda

Bergant

ung

tinggi

orang

tua.

Retarda

si

tulang

- Pola

pertumbuhan

keluarga yang

diturunkan atau

genetik.3. Prematuri

ty &

Intrauteri

ne

Growth

Retardati

on

Melam

bat

setela

h usia

3

tahun.

- - Ukuran

kecil

untuk

seumur

nya

Asimetri

s,

clinodac

tyly of

Fifth

Finger.

Triang

ular

face

Premature

infants

8/3/2019 EMS case 1


4. Syndrom

e of Short

Stature

Retard

asi

Pendew

asaan

mental

lebih

awal

Lebih

awal

- Tulang

sedikit

sesuai

dengan

umur

- Hypotiroidism,

kenaikan

glukokortikoid,

pseudohypopara

tiroidism, danGH deficiency

a. Turne

r

Melam

bat

Retarda

si

mental

Tertu

nda

Pendek - Sepert

i

syndro

me

Turner

Dysgenesis

gonadal 45,X0

b. Noon

an’s

(Pseu

do-

Turne

r)

Melam

bat

Retarda

si

mental

- Pendek - Wajah

mirip

pende

rita

Turner

syndro

me

Gonadal 46,XX

dengan

dominant

disorder 12q24

c. Prade

r-Willi

Tertun

da

dan

mela

mbat

- Tertu

nda

- Tangan

dan kaki

kecil,

serta

ekstrem

itas

yang

obesitas

,

hypoton

ia

Mata

seperti

buah

almon

d

Delesi small

nuclear

riboprotein

polypeptide N

(SNRDN) pada

kromosom

15(q11-B)

d. Laure

ne-

Moom

&

Biedl-

Barde

t

Tertun

da

- Tertu

nda

Retinitis

pigment

osa

polydac

tyly

- Mutasi

kromosom

16(q21)

e. Autos

omal

Melam

bat

dengan

atau

- Pendek,

proporsi

pendek - Trisomi 21

8/3/2019 EMS case 1


chrom

osom

e

disord

er

tanpa

retardas

i mental

tubuh

tidak

biasa,

ratio

tubuhmenyim

pangf. Skelet

al

dyspl

asia

- - - - Pendek Depre

ssed

nasal

bridge

,

kepala

besar.

Mutasi tyrosine

kinase domain of

fibroblast growth

factor receptor

gene

5. Chronic

disease

Melam

bat

dan

buruk

- Tertu

nda

Pendek - - Malnutisi atau

penyakit saluran

pencernaan,

cystic fibrosis,

renal failure, dan

cancer6. Malnutrisi Melam

bat

- - Pendek - - salah pola

makan, muntah

berat, kurang

nutrisi seperti

vitamin D, zat

besi, dan zinz,

serta menderita

ascariasis.

B. Short Stature Due To Endocrine Causes

N

o. Jenis Kelainan

KARAKTERISTIK KELAINAN SHORT STATURE

PertumbuhanPube

rtas

Penam

pilan

Tubuh

Ekstrem

itas

Waja

hPenyebab

Fisik Ment

al

1. GH deficiency

and its variant

8/3/2019 EMS case 1


a. Congenital Berkura

ng

- Tertu

nda

Pendek,

obes,

suara

high

pitced

maturita

s tulang

tertunda

Imma

ture

Ketidakadaa

n P1T1 dan

PROP1 gene

mengakibat

kandefisiensi

GH, TSH,

FSH, LH,

Prolaktin,

dan ACTHb. Acquired Tertund

a

- Tertu

nda

pendek,

Menurun

nya ratio

US:LS

- - Tumor di

otak seperti

craniophary

ngioma,

germinomas

, gliomasc. Others Tertund

a

- Tertu

nda

pendek

dari

keluarga

nya

maturita

s tulang

tertunda

- Karena

receptor GH

rusak

ataupun

tidak

sensitif 2. Psychososial

Dwarfism

Buruk - - Pendek

sekali

atau

cebol

- Imma

ture

Hypopituitar

ism dan

interaksi

keluarga

yang buruk3. Hypothyroidism Berkura

ngnya

pertumb

uhan

setelah

lahir

Retar

dasi

ment

al

Tertu

nda

pendek,

Meningk

atnya

ratio

US:LS

Perkemb

angan

tulang

melamba

t

- Defisiensi

hormon

tiroid

4. Cushing

Syndrome

Berkura

ng

- - Obesitas - Moon

face

Glucocortico

id

meningkat

mengakibat

kan sekresi

8/3/2019 EMS case 1


GH

menurun5. Pseudohypopar

atiroidism

Tertund

a

Tertu

nda

- Pendek,

chubby

Metakarp

al

keempat

dan

kelima

yang

pendek

wajah

nya

bulat

Kerusakan

di subunit

alpha Gs

protein

tranducer

6. Disorder of Vit.

D Metabolism

Tertund

a

- - Pendek,

deformit

as dada

Bowing

leg

- Kebutuhan

Oral yang

tidak cukup,

malabsorbsi

lemak,

kurangnya

paparan

sinar

matahari,

penyakit

hati,

menurunny

a level

calsium dan

meningkatn

ya

phosphate.7. Diabetes

Mellitus

Melamb

at

- Tertu

nda

Pendek

dan

obes

- - DM type 1

8. Diabetes

Insipidus

Menuru

n

- - - - kurangnya

vasopressin,

atau tumor.

TALL STATURE

A. Tall Stature Due To Nonendocrine Causes

8/3/2019 EMS case 1


N

o.

Jenis

Kelainan

KARAKTERISTIK KELAINAN TALL STATURE

PertumbuhanPuber

tas

Penam

pilan

Tubuh

Ekstremi

tasWajah

Penyeba

b

Fisik Ment

al

1. Constitutional Mening

kat

- Mulai

lebih

awal

Lebih

tinggi

dari

tinggi

sesuai

umurny

a

moderate

bone age

- Obesitas

tanpa

kelainan

endokrine

dan

dipengaru

hi

genetik.2. Genetic Mening

kat

- - Lebih

tinggi

sesuai

prediksi

- - Dipengaru

hi genetik

orang tua

3. Syndromes of

Tall Staturea. Marfan Mening

kat

- - Tinggi,

ratio

US:LS

sedikit

menuru

n

Jari

panjang

dan

kurus,

hyperekst

ensi joint

- Kelainan

autosomal

dominan

dari

jaringan

ikat,mutasi

kromoso

m

15q21.1b. Cerebral

gigantisme

Mening

kat

- - Tinggi - Forehe

ad

yang

mencol

ok,

dagu

lancip

Tidak

berhubun

gan

dengan

meningka

tnya GH.

c. Homocysti

nuria

Mening

kat

Tertun

da

- Sering

kejang

Osteopor

osis

- Defisiensi

autosomal

resessive,

ekskresi

8/3/2019 EMS case 1


urin,

plasma

homocysti

ne, dan

methionine

meningka

t, tapi

plasma

cystine

menurun.d. Beckwith-

Wiedeman

n

Mening

kat

- - Tinggi

sekali

(persent

ile >90)

- - Mutasi

kromoso

m

11q15.5e. XYY Mening

kat

- - Tinggi - - Abnormali

tas

kromoso

m (47,XYY

atau

48,XYYY)f. Klinefelter Mening

kat

- - Tinggi - - Klinefelter

syndrome

B. Tall Stature Due To Endocrine Causes

N

o.

Jenis

Kelainan

KARAKTERISTIK KELAINAN TALL STATURE

PertumbuhanPuber

tas

Penampi

lan

Tubuh

Ekstrem

itas

Waja

hPenyebab

Fisik Ment

al

1. Pituitary

Gigantism

Meningk

at

- Mulai

lebih

awal

Tinggi perbesar

an

tangan

dan kaki

dengan

jari

tangan

dan

- delesi

kromosom

11q13

8/3/2019 EMS case 1


menebal.2. Sexual

Precocity

Meningk

at

- - Tinggi - - Sekresi

estrogen dan

progesteron

meingkat.

3. Thyrotoxic

osis

Meningk

at

- - - Kenaikan

umur

tulang

- Exogenous

thyroxine

4. Infants of

Diabetic

Mothers

Meningk

at

- - Tinggi

dan obes

- - Ibu hamil

yang

menderita

DM.

DIAGNOSIS SHORT STATURE

1) History Taking

Putuskan apakah pasien :

Pendek patologis

Disproporsional = dysplasia skeletal, rickettsia

Proporsional = Prenatal (IUGR), postnatal

Pendek normal

Merasa pendek karena tingginya tidak mencapau dengan criteria yang

diinginkan, seperti yang anak tersebut atau orangtuanya harapkan.

Pendek idiopatik

Tanyakan :

a. History of illness

- Onset

- Gejala lain

b. Intrauterine corse dan toxic exposure

c. Ukuran saat lahir

8/3/2019 EMS case 1


d. Kemungkinan trauma lahir

e. Pertumbuhan fisik dan mental

f. Gejala systemic disease

g. Abnormal diet

h. Family height dan usia munculnya pubertas

i. Faktor psikologis (hubungan antara orang tua dan anak)

2) Pemeriksaan Fisik

a. Ukur tinggi badan dan berat badannya kemudian dibandingkan dengan

data sebelumnya

b. Pengukuran midparental height dan status nutrisi

c. Pengukuran arm span, head circumference, dan rasio US/LS

d. Pemeriksaan physical stigma syndrome atau penyakit sistemik

e. Pemeriksaan neurologi

3) Pemeriksaan Penunjang

a. Complete blood count

b. Urinalysis

c. Screening kimia serum dengan pengukuran elektrolit

d. Serum TSH dan FT4

e. Dll

Dilakukan untuk mengetahui anemia, abnormalitas pada hepar dan ginjal,

glucose intolerance, acidosis, calcium disoreder, atau gangguan elektrolit

lain.

TREATMENT SHORT STATURE

1. Lakukan surgery tumor craniopahryngioma

8/3/2019 EMS case 1


2. Terapi replacemet GH jika dibutuhkan

3. Terapi dihentikan jika tinggi sudah mencapai standar

Growth Hormon Deficiency

A. Isolated Deficiency of Growth Hormon

Dapat berupa suatu autosomal recessive (type I), autosomal

dominant (type II), atau X-linked recessive (type III). Biasanya

disebabkan mutasi dari GHRH receptor atau GH I gene, IGHD II oleh

mutasi GH I gene, dan IGHD III oleh mutasi di kedua regio kromosom Xserta epidemiology mutasi pada gen GHRH terjadi di Pakistan, India,

dan Brazil. Selain itu Phenotype terdiri dari pertumbuhan bayi yang

diikuti oleh kegagalan perkembangan setelah lahir, serta pubertas

yang tertunda.

GH defisiensi tipe I disebabkan delesi dari kromosom 17q22-24.

Sedangkan IGHD II berhubungan dengan mutasi GH I yang biasanya

karena mutasi dari tempat potongan donor di intron 3. Serta X linked

recessive IGHD III terjadi pada anak laki-laki dengan ibu normal dan

ayah yang berbeda. Pada banyak kasus, ini dihubungkan dengan

hypogammaglobulinemia pada mutasi Bruton Thymidine Kinase gen

dimana gen ini mengekspresikan somatotrop di plasma sel, tapi pada

banyak orang tidak mengakibatkan retardasi mental.

B. Peripheral Resistance to Growth Hormone

Ada tiga mekanisme untuk orga yang tidak sensitif pada Growth

Hormone. Yang Pertama, keabnormalan pada gen kromosom 5p13-p12

yang mengkode receptor GH. Yang kedua, perkembangan abnormal

8/3/2019 EMS case 1


pada insulin like growth factor-I (IGF I). Sedangkan yang ketiga adalah

produksi Gh abnormal yang membuat suatu kompetitif antagonis pada

hormon yang normal.

C. Multiple Pituitary Hormone Deficiency

Diakibatkan kelainan pada perkembangan embrionik dimana

mengakibatkan mutasi gen faktor transkripsi yang mengekspresikan

sekresi hormon di anterior pituitary.

POUIFI (PITI) diidentifikasi sebagai suatu protein nuclear yang

mengikat paga GH dan Prolaktin promotor. Mutasi pada protein ini

meningkatkan aktifitas promotor-binding tapi tidak bisa mengaktifkan

transkripsi. Biasanya terjadi kegegalan pertumbuhan pada usia sampai

satu tahun.

Mutasi PROP1 adalah penjelasan yang paling sering pada

phenotype abnormal dari MPHD. Mutasinya terjadi karena delesi satu

atau dua pasang basa pada exon kedua atau ketiga dan

mengakibatkan penghentian awal pengaktifan transkripsi pada organ

target. Biasanya berdampak pada defisiensi TSH yang tertunda yang

berhubungan dengan defisiensi GH. Selain itu terdapat kehilangan

respon LH dan FSH pada stimulasi LHRH.

Mutasi gen LHX3 yang terletak di kromosom 9q34.3

mengakibatkan defisiensi GH, PRL, TSH, LH, dan FSH tetapi bukan

ACTH.

Manifestasi Klinik

Kongenital Hypopituitarism

8/3/2019 EMS case 1


Pada saat lahir biasanya anak tersebut lahir dengan panjang dan berat

badan normal. Tetapi karena ada mutasi gen, biasanya pertumbuhannya

akan dibawah 1 SD, sedangkan anak dengan defisiensi berat

pertumbuhannya akan lebih dari 4 SD dibawah umur satu tahun.

Dengan kelainan kongenital pada kerusakan pituitary akan terlihat gejala

apnea, cyanosis, atau hypoglicemia berat tanpa kejang serta terdapat

hypoadrenalisme dan hypothyroidisme. Kepalanya bulat dan pendek, frontal

yang menonjol, nasal bridge yang tertekan, mata menonjol, leher dan

pharynx pendek dengan suara tinggi, dengan tangan dan jari kaki yang

pendek, serta pubertas yang tertunda dengan ciri rambut pada axilla dan

pubis yang kurang.

Hypopituitarism Didapat

Terdapat atrophy adrenal corteks, tiroid, dan gonad yang mengakibatkan

kehilangan berat badan, asthenia, sensitif pada suhu dingin, mental torpor,

dan ketiadaan keringat, serta amenorrhea dan kekurangan rambut pubis.

Jika ada tumor, maka gejalanya sakit kepala, muntah, penglihatan

terganggu, pola tidur pathologi, berkurangnya keaktifan disekolah, kejang,poliuria, dan kegagalan pertumbuhan.

Hasil Laboratory

1. Ditemukan hasil pengukuran tinggi badan dibawah 3 SD dari usia dan

jenis kelamin yang sama.

2. Tingkat GH serumnya menurun, kurang dari 10µg/L.

3. Tidak merespon pada stimulus GHRH.

8/3/2019 EMS case 1


Pemeriksaan Roentgenographic

Terdapat destruksi atau tempat kosong karena lesi pada tengkorak yang

diakibatkan hypopituitarism dan dibuktikan dengan TTIK, mual, muntah,

gangguan penglihatan, sakit kepala, dan peningkatan ukuran kepala. Juga

didapat tertundanya maturitas tulang.

Diferential Diagnosis

1. Congenital Growth Delay; panjang, berat badan, dan

perkembangannya sampai umur satu tahun normal. Kemudian

pertumbuhannya menurun dibawah persentil 3 dan pada umur 2-3

tahun pertumbuhannya normal dengan peningkatan 5 cm pertahun

atau lebih. Maturitas tulang hampir sama dengan yang normal. Selain

itu biasanya memiliki riwayat keluarga dengan postur yang pendek

saat anak-anak dan pubertas tertunda.

2. Primary hypothyroidism; respon terhadap GH menurun, terjadipembesaran Sella, T4 menurun, dan terjadi peningkatan TSH.

3. Kelainan Pertumbuhan; secara sistemik dikarenakan penyakit inflamasi

usus, celliac disease, penyakit ginjal, dan anemia. Diketahui juga

pertumbuhannya dibawah 3 SD dan kurang dari 5 cm pertahun, IGF-1

normal atau rendah, dan tinggi akhir kurang dari 2,5 sampai lebih dari

7,5 dari prediksi awal.

TERAPI DEFISIENSI GROWTH HORMONE

Terapi defisiensi GH dengan menggunakan :

8/3/2019 EMS case 1


a. Somatropin biosintetik (natural-sequence GH)

Merupakan rangkaian 191-amino natural. Diberikan dengan dosis 0,18 –

0,3 mg/kg/minggu

b. Somatotrem (GH metinoil)

Merupakan rangkaian asam 192-amino metinoil. Diberikan dengan dosis

0,3 mg/kg/minggu

Keduanya diberikan secara subkutan dan satu dosis deberikan sebanyak 6-7

kali dalam seminggu selama masa aktif pertumbuhan sebelum fusi epifisis.

Peningkatan kecepatan pertumbuhan akan terlihat pada tahun pertama

setelah pengobatan (terapi). Dengan catatan harus disertai dengan nutrisi

yang adekuat dan status euthyroid. Jika tidak, maka terapi GH tidak akan

meningkatkan kecepatan pertumbuhan.

Penggunaan terapi replacement GH, antara lain :

1. Tidak akan meningkatkan angka rekurensi tumor sebelum terapi.

2. Pada pasien SGA, akan meningkatkan tinggi akhirnya mencapai 2,0-2,7

SD.3. Pada tumor syndrome, akan meningkatkan tinggi akhir hingga mencapai

>150 cm.

4. Pada chronic renal disease, akan meningkatkan kecepatan pertumbuhan

dengan peningkatan usia tulang.

5. Pada Prader William syndrome, akan meningkatkan kepadatan tulang dan

“lean” massa jaringan.

Efek samping dari terapi GH, antara lain :

1. Menimbulkan anti insulin

Pada efek jangka panjang dapat meneybabkan peningkatan kadar

glukosa darah pada anak yang terlihat sehat.

8/3/2019 EMS case 1


2. Pergeseran epifisis kaput femur (jarang terjadi)

3. Pseudomotor cerebri (jarang)

Dapat lebih sering terjadi pada pasien obese yang melakukan terapi GH.

Kadang gejala ini disertai dengan severe headache.

4. Organomegali dan perubahan skeletal yang ditemukan pada akromegali

Efek ini merupakan efek samping yang terjadi jika kelebihan terapi GH,

tetapi tidak akan terjadi jika dengan dosis yang sesuai.

5. Prepubertal gynecomastia

Monitoring Terapi GH

1. Melakukan pengukuran kecepatan pertumbuhan

2. Pengukuran kemajuan usia tulang

3. Pengukuran serum IGF-1 dan IGFBP3 yang akan meningkat setelah terapi

GH berhasil

4. Pengukuran serum bone alkaline yang akan meningkat setelah terapi GHberhasil

5. Urinary hdroxyproline, deoxypyridinoline, dan galactosyl hydroxylune,

akan menunjukkan peningkatan kecepatan pertumbuhan dengan terapi

GH

CRANIOPHARYNGIOMA

Craniopharyngioma merupakan neoplasma yang tergolong pada

Hypothalamic supra sellar tumor. Merupakan kista suprasellar yang bersifat

jinak dengan perkembangan yang lambat.

8/3/2019 EMS case 1


Craniopharyngioma ini bisa muncul dari sisa Rathke’s pouch yang

merupakan struktur mesodermal yang merupakan asal mula dari kelnjar

anterior pituitary. Sebagian besar lesi ini dapat muncul di dalam sella tetapi

kebanyakan di bagian supra sellar ( 95 % )dengan atau tanpa perluasan

intrasellar.

Craniopharyngioma ini bisa terjadi :

- Pada anak-anak ( 5-15 tahun ), biasanya datang dengan gejala

defisiensi endokrin ( seperti growth retardasi ). Terjadi pada sekitar 7-

10 % pada semua anak pengidap tumor.

- Orang dewasa, biasanya datang dengan gejala visual disturbance.

Morphology

Craniopharyngioma ini biasanya berukuran cukup besar dengan diameter

sekitar 3-4 cm, encapsulated, solid, pada umumnya berbentuk kista atau

multiloculated. Biasanya craniopharyngioma ini bersifat invasive secara

local, menempel pada parenkim otak yang berada didekatnya dan dapat

merusak struktur otak yang normal.

Pada gamabaran MRI memperlihatkan solid tumor dengan struktur kista

yang mengandung cairan. Dan pada gambaran CT scan memperlihatkan

calcifikasi.

Pada lokasi yang strategis, biasanya craniopharyngioma ini dapat

mengganggu optic chiasma atau cranial nerve dan terkadang menonjol

kedalam floor dari ventricle ke3 atau dasar dari otak.

Klasifikasi

8/3/2019 EMS case 1


Secara histopatologi craniopharyngioma ini diklasifikasikan menjadi 2

macam :

1. Adamantinomatous craniopharyngioma

Memiliki ciri :

- Pada gambaran radiologi biasanya ditemukan kalsifikasi

- Terdiri dari nest atau cord stratified squamous epithelium yang

melekat pada spongy reticulum yang menjadi sangat terlihat pada

lapisan bagian internal.

- Pada bagian perifer, nest dari squamous cells akan bergabung ke

dalam lapisan sel-sel columnar, membentuk palisade pada bagian

basement membrane.

- Terdapat pembentukan lamellar keratin ( wet keratin ) yang tersusun

rapi.

- Terdapat fibrosis dan reaksi inflamasi

- Kista dari adamantinomatous ini biasanya mengandung banyakkolesterol dan cairan tebal berwarna kuning kecoklatan seperti oli

mesin

2. Papillary crahiopharyngioma

Memiliki ciri :

- Pada gambaran radiologi tidak terlihat adanya kalsifikasi

- Solid dan berbentuk papillae yang dilapisi oleh well-differentiated

squamous cells

- Mengandung sedikit keratin

- Sel squomous pada tumor tiak membentuk peripheral palisading

8/3/2019 EMS case 1


- Tidak terdapat spongy reticulum pada bagian internalnya

- Biasanya berkapsul

Clinical Features

Gejala awal dari craniopharyngioma baik pada pasien anak-anak atau

dewasa adalah :

1. Kelainan endokrin akibat rusaknya fungsi hypothalamus pituitary.

80 % pasien mengalami hypothalamic pituitary endocrine defisiensi.

- GH defisiensi ( paling sering terjadi ). 50 % pasien mengalami growth

retardasi dan 70% pasien mengalami penurunan respon GH untuk

menstimulus.

- Gonadotropin defisiensi, dapat menyebabkan hilang atau terhentinya

pubertas.

- TSH dan ACTH defisiensi (jarang terjadi )

2. Kelainan neurologis sebagai akibat dari efek masa yang meluas.

- Gejala bisanya disebabkan karena peningkatan tekanan intra cranial

yang menyebabkan 40 % mengalami sakit kepala, vomit bahkan

hydrocephalus.

- 35 % mengalami visual field defect karena tertekan atau rusaknya

optic chiasma.

Treatment

Dapat dilakukan :

8/3/2019 EMS case 1


1. Complete resection

2. Partial/incomplete resection

3. Radiasi setelah partial surgery

Resection terdiri dati transcranial resection atau transpenoidal resection

surgical, yang diikuti oleh radiasi post operative untuk menghilangkan sisa-

sisa dari tumor. Pengangkatan tumor ini tidak mungkin, tidak menimbulkan

resiko komplikasi. Ini dikarenakan letak tumor yang berdekatan dan

menmpel pada struktur vital yaitu otak. Yang mengakibatkan pengangkatan

ini sulit untuk tidak melukai jaringan di sekitarnya.

Efek samping dari resection surgery ini diantaranya 1 % dapat menyebabkan

kematian, 10 % dapat menyebabkan cranial nerve damage, nasal septa

perporation, visual diaturbance dan 20 % dapat menyebabkan transien

diabetes mellitus dan hypopituitarism.

Jika tidak dilakukan terapi radiasi, 75 % tumor dapat timbul kembali dan <

50 % bertahan selama 10 tahun dan timbul kembali.

Efek samping dilakukannya radiasi diantaranya dapat menyebabkan nausea,weakness,alopecia, loss of test and smell, penurunan sekresi GH, ACTH, TSH

dan gonadotropin serta optic nerve damage dan Cranial nerve damage.

PEMERIKSAAN

Tes Stimulus hormon pertumbuhan

• Definisi : hormon pertumbuhan tes stimulus mengukur kadar hormon

pertumbuhan di dalam darah setelah menerima obat yang memicu

pelepasan growth hormone,seperti arginin,atau GH releasing hormon.

8/3/2019 EMS case 1


• Tujuan : tes ini untuk mengukur kemampuan kelenjar hipofisis untuk

pelepasan GH.

• Metodanya :

1. Dibersihkan terlebih dahulu menggunakan antiseptik

2. Biasanya ditempatkan di vena dibagian dalam siku atau bagian

belakang tangan.

3. Darah akan diambil lima kali melalui infus.

4. Sampel pertama akan diambil 6-8 jm kemudian akan menerima

arginin melalui vena selam 30 menit

5. Setelah 30 menit hormon diberikan melalui intravena.

6. Kemudian empat sample darah diambil,sekali setiap 30 menit.

• Persiapan sebelum tes dilakukan

1. Tidak makan dan membatasi aktivitas fisik selama 10-12 jam

sebelim test dilakukan untuk menghindari perubahan pada

hasilnya

2. Berhenti memakai obat-obatan tertentu sebelum tes,karena

beberapa obat dapat mempengaruhi hasil

3. Akan diminta untuk beristirahat setidaknya selama 90 menit

sebelum tes,karena meninhkatnya aktivitas dapat mengubah

tingkat GH.

Bone age X Ray

• Bone age disebut juga skeletal age,ditentukan dengan mengambil X ray

dari tangan kiri dan pergelangan tangan

• Metoda:

8/3/2019 EMS case 1


1. Bone age diambil melalui radiologi

2. Anak nanti akan diminta untuk duduk dibangku dan memakai apron

untuk menutupi bagian depan atau tubuhnya.

3. Apron akan melindungi dirinya dari radiasi selama X ray

4. Anak tersebut akan diminta untuk menempatkan tangan kirinya di

mesin X ray dan membentangkan jari-jarinya.

5. Teknisi akan menyinari tangan anak tersebut untuk mengambil

gambar.

ems case 1

Documents