EMATOLOGIA PEDIATRICA

LEUCOPENIE A CONFRONTO

LE APLASIE MIDOLLARI

24 Maggio 2014 – Università degli studi di Milano Bicocca

Dott.ssa Verna Marta Dott.ssa Paola Corti

CASO CLINICO (1)

S.B. femmina di 11 anni.

Anamnesi patologica remota: non significativa

Anamnesi patologica prossima: Dicembre 2013

ricovero presso altro Ospedale per sospetta

piastrinopenia trattata con 2 cicli di

immunoglobuline. Ai controlli successivi

progressivo calo trilineare delle conte. Negativa

l’anamnesi farmacologica/esposizione ad agenti tossici.

Giunge presso il nostro Centro a Gennaio 2014 per ulteriori approfondimenti.

CASO CLINICO (2)

IPOTESI DIAGNOSTICHE:

• Leucemia/linfoma

• Sindromi mielodisplastiche

• Anemia aplastica acquisita

• Aplasia midollare congenita

CASO CLINICO (3)

ACCERTAMENTI ESEGUITI

• Emocromo: GB 2240/mmc (Neutrofili 380), Hb 8.4 gr/dl, PLT 4000/mmc

• Funzionalità epato-renale, ferritina, LDH, trigliceridi, coagulazione: nella norma

• Dosaggio vitamina B12 e folati: nella norma

• Immunoglobuline: nella norma

• Pannello autoanticorpale: negativo

• Sierologia per CMV ed EBV: IgG pos, IgM neg

Sierologia per HBV, HCV, HIV, Toxoplasma, ParvoB19 neg

CASO CLINICO (4)

• Aspirato midollare: strisci poveri in cellule, si osservano prevalentemente elementi maturi del sangue periferico, in particolare linfociti, rarissimi precursori mieloidi ed eritroidi.

→ NO forme leucemiche/linfomatose

• Biopsia osteo-midollare: cellularitàdisomogenea: la componente sottocorticale presenta una cellularità pari al 60% (megacariociti ridotti, elementi mielodi immaturi, componente eriroide normomaturante).

CASO CLINICO (5)

Biopsia osteomidollare non conclusiva.

In attesa di referto dei seguenti esami (cloni PNH, gene TERC, DEB test, FISH per cromosoma 7 e 8 e cariotipo su midollo) la paziente prosegue con terapia di supporto. Si segnala ipertrofia gengivale con gengivorragia ricorrente.

Nel mese successivo sviluppa due episodi febbrili trattati con terapia sistemica per via endovenosa e presenta progressivo calo delle conte per cui si programma nuova biopsia osteomidollare.

CASO CLINICO (6)

• Aspirato midollare: marcata aplasia di tutte le serie. Le colture cellulari evidenziano totale assenza dei precursori emopoietici.

• Biopsia osteo-midollare: midollo emopoietico a cellularità nettamente ridotta (5%). Quadro compatibile con aplasia midollare.

CASO CLINICO (7)

Nel frattempo arriva l’esito degli esami in corso…

• Fenotipo PNH: presenza di popolazione CD24-/FLAER- pari al 2.985% � NO emoglobinuria parossistica notturna ma possibile anemia aplastica con clone PNH

• Gene TERC: negativo � NO discheratosicongenita

• DEB test: negativo � NO anemia di Fanconi

• FISH per il cromosoma 7 e 8 su midollo: negativo � NO mielodisplasia

CASO CLINICO (8)

IPOTESI DIAGNOSTICHE:

• Leucemia/linfoma

• Sindromi mielodisplastiche

• Emoglobinuria parossistica notturna

• Aplasia midollare congenita

…Diagnosi di anemia aplastica acquisita severa idiopatica!

CASO CLINICO (9)

Tipizzazione HLA della sorella: non compatibile.

Scelta terapeutica: terapia immunosoppressiva con siero antilinfocitario di cavallo (ATG) alla dose di 40 mg/Kg/dieper 4 giorni + Metilprednisolone a scalare e G-CSF per i primi 30 giorni.

Decorso durante la terapia: nella norma.

Viene aperta consensualmente la ricerca di un donatore da banca.

Alla dimissione inizia profilassi antibiotica con amoxicillina+ acido clavulanico, posaconazolo e cotrimossazolo.

Emocromo al 30° giorno: GB 2230 con N 20/mmc, Hb 12.7 gr/dL, PLT 22000/mmc

CASO CLINICO (10)

A distanza di 1 mese viene ricoverata per shock settico (febbre con brivido, 2 episodi sincopali, potensione) e successivamente per ulteriore episodio febbrile di minore entità.

In attesa della rivalutazione della biopsia osteomidollare e dell’aspirato midollare che dovrà ripetere a 120 giorni di distanza prosegue follow up presso il nostro Day Hospital.

Ultimo emocromo:GB 820 con N 8/mmc, PLT 8000/mmc, Hb 11.4 gr/dL

ANEMIA APLASTICA ACQUISITA

Definizione: Rara malattia ematologica non oncologica caratterizzata da pancitopenia periferica conseguente ad insufficienza midollare trilineare (cellularità < 30%) in assenza di infiltrato tumorale

Eziologia:

• idiopatica nel 70-80% dei casi

• secondaria a esposizione a farmaci, agenti chimici, infezioni virali, radiazioni, malattie autoimmuni, emoglobinuria parossistica notturna

Patogenesi: meccanismo multifattoriale ancora non definito (autoimmunitario, difetto della cellula staminale emopoietica)

ANEMIA APLASTICA ACQUISITAClassificazione: cellularità midollare < 30% con:

� MAA (moderate aplastic anemia):

500 > N < 1000/mmc

• SAA (severe aplastic anemia):

2 dei seguenti criteri: N < 500/mmc

PLT < 20000/mmc

Ret < 20000/mmc

• vSAA (very SAA): N < 200/mmc

ANEMIA APLASTICA ACQUISITADiagnosi differenziale:

• Aplasie midollari congenite: anemia di

Fanconi, discheratosi congenita, anemia di

Blackfan Diamond, trombocitopenia

amegacariocitica congenita, sindrome di Schwachman Diamond

• Sindromi mielodisplastiche

• Leucemie/linfomi

ITER DIAGNOSTICO (1)

• Anamnesi familiare, farmacologica ed occupazionale

• Esami su sangue periferico:

- emocromo con reticolociti, funzionalità epatica, ferritina, LDH;

- sierologia per HAV, HBV, HCV, HIV, EBV, CMV, HSV1-2-6, ParvoB19;

- dosaggio HbF, folati e vit.B12, fenotipo PNH;

- DEB test, geni TERC, TERT, TINF2, ANA, Abanti-DNA;

ITER DIAGNOSTICO (2)

• Esami su midollo:

- aspirato midollare per morfologia, citogenetica,

immunofenotipo, saggi clonogenici, FISH per cromosoma 7-8;

- biopsia osteo-midollare: cellularità <30% con aumento diffuso e uniforme delle cellule adipose

• Esami strumentali: rx torace, ecografia addome, ecocardiogramma

TERAPIE DI SUPPORTO

• Trasfondere prodotti irradiati: PLT da aferesi se PLT < 10000, GRC se Hb < 8

• G-CSF solo se infezione severa scarsamente responsiva agli antibiotici

• Profilassi antibiotica nei 30-90 gg post-IS se N<200

• Profilassi antifungina se N<200

• Profilassi anti Pneumocisti se L< 1000

• Profilassi con Aciclovir post-IS

• Ferrochelazione se ferritina > 1000 ng/ml con Deferasirox 20-30 mcg/Kg/die

TRATTAMENTO

• Trapianto allogenico di cellule staminali da donatore familiare HLA identico

• Terapia immunosoppressiva

• Trapianto allogenico di cellule staminali da donatore non familiare

TRAPIANTO DA DONATORE FAMILIARE HLA IDENTICO (1)

• Probabilità di long term cure: 70-90%

• Rischio di GVHD acuta: 12-30%

• Rischio di GVHD cronica: 30-40%

• Rischio di graft failure/rejection: > 10%

Fonte ottimale di cellule staminali: midollo osseo

TRAPIANTO DA DONATORE FAMILIARE HLA IDENTICO (2)

• Regime di condizionamento: altamente immunosoppressivo e non mieloablativo(Ciclofosfamide)

• Profilassi della GVHD: ATG, MTX, ciclosporina (3 mg/Kg/die ev in 2 → 4-6

mg/Kg/die per os in 2 da mantenere a livelli ematici tra 150 e 250 ng/ml e da cominciare a scalare lentamente dopo almeno 9 mesi di trattamento

TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA (1)

• Response rate: 60-80%

• Tasso di recidiva: 30%

La risposta può richiedere 120 giorni per manifestarsi per cui non si pianifica una alternativa prima dei 4 mesi di osservazione

• In caso di mancata risposta la probabilitàdi un risultato dopo un secondo ciclo è del 30-60%

TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA (2)• Horse ATG (siero antilinfocitario di cavallo): 40

mg/Kg/die per 4 giorni

• Ciclosporina: 5 mg/Kg/die per almeno 12 mesi

dalla massima risposta da scalare lentamente fino a sospendere non prima di 24 mesi

• Metilprednisolone 2 mg/Kg/die nei primi 4

giorni da scalare gradualmente nel giro di 1 mese

• G-CSF 5 mcg/Kg/die nei primi 30 giorni nelle

forme severe: non effetto su OS, EFS,

remissione, risposta ma può identificare precocemente i non responders

TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA (3)

RISPOSTA AL TRATTAMENTO:

• COMPLETA: PLT > 150000, Hb normale per età, PMN > 1500

• PARZIALE: trasfusione indipendenza

• NON RISPOSTA: almeno due criteri

→ necessità di supporto eritrocitario

→ necessità di supporto piastrinico

→ PMN < 500

TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA (4)

FOLLOW UP

• Emocromo ogni mese durante scalo CSA → ogni 2 mesi per 6 mesi dallo stop della CSA → ogni 3 mesi per 2 anni → 1 volta/anno per 10 anni

• BOM a 120 giorni dalla IST quindi a 12 mesi

• Aspirato midollare 1 volta/anno per 5 anni

• Clone PNH ogni 3-6 mesi durante CSA →ogni anno dallo stop

TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA (5)

• RECIDIVA: riduzione dei valori ematologici, se calo graduale → ripresa CSA, se grave

pancitopenia → TMO MUD

• EVOLUZIONE CLONALE: comparsa di

anomalie citogenetiche nel 15% dei casi (transitorie nel 40%)

• PNH: rischio di sviluppare emoglobinuria parossistica notturna dal 10 al 30%

• SECONDI TUMORI: carcinomi squamocellulari(7% a 5 aa, 21% a 7 aa)

TRAPIANTO DA DONATORE NON FAMILIARE

• Overall survival: 60-70% a 5 anni

• Graft failure: 18%

Condizionamento: Fludarabina, Ciclofosfamide, TBI low dose

Profilassi GVHD: ATG, MTX, CSA +/-Rituximab

TERAPIE FARMACOLOGICHE ALTERNATIVE

• ELTROMBOPAG: analogo della trombopoietina → studio su 43 pts: 44% di risposta in almeno una linea

• ALEMTUZUMAB: anticorpo anti-CD52 →studio su 35 pts: 58% di risposta

• ANDROGENI: aumento attivitàtelomerasica (Danazolo, Ossimetolone)

GRAZIE PER L’ATTENZIONE!