EmatologiaEmatologia

ECULIZUMAB: UN FARMACO ORFANO PER ECULIZUMAB: UN FARMACO ORFANO PER UNA MALATTIA RARA, L’EMOGLOBINURIA UNA MALATTIA RARA, L’EMOGLOBINURIA ,,

PAROSSISTICA NOTTURNA (EPN)PAROSSISTICA NOTTURNA (EPN)Anna Paola IoriAnna Paola IoriAnna Paola IoriAnna Paola IoriFARMACI INNOVATIVI

QUALITA' EFFICACIA APPROPRIATEZZARICERCA E SVILUPPO: NUOVE SPERANZE PER I PAZIENTI

25 Ottobre 2010

RICERCA E SVILUPPO: NUOVE RICERCA E SVILUPPO: NUOVE SPERANZE PER I PAZIENTISPERANZE PER I PAZIENTI

EmatologiaEmatologiaEmatologiaEmatologia

•• Inibitori delleInibitori delle tirosintirosin chinasi (chinasi (glivecglivec))Inibitori delle Inibitori delle tirosintirosin chinasi (chinasi (glivecglivec))

A ti i M l li ( ti CD20)A ti i M l li ( ti CD20)•• Anticorpi Monoclonali (anti CD20)Anticorpi Monoclonali (anti CD20)

•• Farmaci differenzianti (acido retinoico)Farmaci differenzianti (acido retinoico)

•• Vecchi farmaci per nuovi usi (arsenico, acido Vecchi farmaci per nuovi usi (arsenico, acido l il i T lid idT lid id ))valproicovalproico, , TalidomideTalidomide) ) 

RituximabRituximab + + chemioterapiachemioterapia (CHOP) (CHOP) neinei pazientipazienti con con ff dd ll lll lLinfomaLinfoma B a B a GrandiGrandi CelluleCellule

1 01.0

0.8 PostPost‐‐rituximabrituximab

0.6

PostPost rituximabrituximab

4.0 Pre‐rituximab

0.2 p=0.0009

00 1 2 3 4

Years

Sehn LH, et al. J Clin Oncol 2005;23:5027–33

lMalattia raraEmoglobinuria Parossistica Notturna (EPN)Emoglobinuria Parossistica Notturna (EPN)

Incidenza e PrevalenzaIncidenza e Prevalenza 

1. Pochi dati disponibili

2 Prevalenza dei pazienti con cloni EPN:2. Prevalenza dei pazienti con cloni EPN:

15 per milione

Incidenza: 1 per milione (popolazione totale)

Emoglobinuria parossistica notturnaEmoglobinuria parossistica notturna(EPN)(EPN)

• Patologia clonale della cellula staminale emopoietica• Patologia clonale della cellula staminale emopoietica anemia, insufficienza midollare, trombofilia

M t i i it d l PIG A• Mutazione acquisita delgene PIG‐A 

• Mancata espressione delle proteine “GPI‐anchored”sulla membrana della cellula staminale emopoietica

Proteine GPI Linked nelle cellule ematicheCD59, CD90, CD109

CD48 CD24CD73

CD59CD55

B cellsRBC

CD55CD58 CD59 CD108

CD58

Stem Cell

CD55CD58CD59CD109

CD48 CD52 CD73 CD55CD109

CD24 CD66b

CD55 CD58CD59CD87 CD108 CD109

PlateletsMonocytes

T cellsCD66b CD16CD66c CD87CD55 CD58

CD109PMN

T cells

CD48CD55CD58CD59CD52

CD58CD59CD48CD109 CD157

CD14 CD55 CD58 CD59 CD48 CD52 CD87 CD109 NK cellsCD157 CD16 NK cells

Targeting Complement Inhibitors

Classical Pathway Activation Classical Pathway Activation Antibody/Antigen Complexes

C1q Activated C1Potent Anaphylatoxin

Lectin Pathway Activation (MBL)

C1q Activated C1

C4+C2 C4b2a C4b2a3bC3 Convertase C5 Convertase

Chemotaxis Cell Activation

C4+C2 C4b2a C4b2a3b

C5aC3a

Weak Anaphylatoxin

C5 C5b-9C5b

C6 C7 C8 C9

C3bC3Immune Complexes and Microbial Opsonization

C6 C7 C8 C9

C3 ConvertaseC3bBb3bC3bBbC3bC3,

C3H2O

Alternative Pathway Activation Mi bi l i l b B t i l LPS

C5 ConvertaseFactor B+DC3H2O

Cell Activation Lysis

Microbiological membranes Bacterial LPSImmune Complexes

Mammalian Cell Membranes

Attivazione del complementop

C9 C9 x 12 ‐ 15

b

C5 C5a C7C8

C6

X XC5b C5b

C7

C6

C7

C5bC6

C7

C5bC6

C7

C5bC6

CD59 CD59

onvertase

onvertase

C8 C8C9

C8

C5 c

C5 c

C5b‐9

Adattato da Cellular and Molecular Immunology AK Abbas, AH Litchman and JS Pober, 3rd Edition. 1991 WB Saunders; Philadelphia.

C5b,6,7 C5b‐8

FisiopatologiaFisiopatologiaL’ li i ll’EPNL’ li i ll’EPNL’emolisi nell’EPNL’emolisi nell’EPN

I globuli rossi normaliI globuli rossi normalisono protetti dall’attacosono protetti dall’attaco

I globuli rossi EPN, non I globuli rossi EPN, non essendo protetti, essendo protetti,

del complemento dalledel complemento dalleproteine GPIproteine GPI--ancorateancorateCD55 e CD59CD55 e CD59

vengono lisativengono lisati

AttivazioneAttivazionedel del

complementocomplemento Emolisi intravascolare

GR intattiGR intattiRiduzione dei GR Riduzione dei GR EmoglobinemiaEmoglobinemia

Anemia Anemia

EmoglobinemiaEmoglobinemia

FisiopatologiaFisiopatologiaL’ li i ll’EPNL’ li i ll’EPNL’emolisi nell’EPNL’emolisi nell’EPN

TROMBOSITROMBOSIEmolisi intravascolareLDH, Bil indir, reticolociti

aptoglobina

TROMBOSITROMBOSI

aptoglobina 

Emoglobinemia

Deplezione del NO(ossido nitrico)

Emoglobinemia

ANEMIAANEMIA•Dolore addominale•Disfagia•Disfunzione sessuale

EmoglobinuriaANEMIAANEMIADanno renale

•Disfunzione sessuale•Ipertensione polmonare

EmosiderinuriaDanno renale 

• Insufficienza acuta• Tossicità tubulare

Eccessiva perdita di ferro

oss c à ubu a e• Danno interstiziale• Insufficienza cronica

Alterata qualità di vita 96%

•Stanchezza cronica•Apatiap•Senso di malessere•Continuo disagio•Continuo disagio •Dolori addominali

TerapiapTrattamento

curativoTrapianto di cellule staminali emopoietiche(aplasia midollare eventi trombotici) curativo(aplasia midollare, eventi trombotici)

Terapia Immunosoppressiva (aplasia midollare)Nessuna terapia targetNessuna terapia target• Trasfusioni • Vitamine

p gp gVitamine

• Terapia marziale• Corticosteroidi Terapia di Corticosteroidi• Anticoagulanti orali o eparina

per le complicanze trombotiche

supporto

per le complicanze trombotiche

Soliris™è un anticorpo monoclonalepanti‐C5 umanizzato:

Componente strutturale di origine umanaComponente strutturale di origine umana

RegioneRegioneipervariabileipervariabile

Regioni di legame di origine murinaRegioni di legame di origine murina

Ponte Ponte

CH

2

R i i t ti di i iR i i t ti di i i

CH

3

Regioni costanti di origineRegioni costanti di origineumana (IgG4)umana (IgG4)Regione costante di origine Regione costante di origine

umana (IgG2)umana (IgG2)

SOLIRIS®® Blocca la parte terminale d l l tdel complemento

MicrorganismiComplessoAntigene-anticorpo

Costitutiva/Microrgani

Lectina Classica Alternativag p Microrgani

SOLIRISSOLIRIS®®

C3 C3a

sim

ale • SOLIRIS®® si lega con alta

affinità al C5C3b

Pro

ss

• L’attività terminale del complemento viene bloccata

affinità al C5

C5

nale C5a • Le funzioni prossimali del

complemento rimangono

complemento viene bloccata

term

in

C5b-9Causa di emolisinell’EPN

C5bcomplemento rimangono intatte

• Complesso immune e rimozione dei

Figueroa, et al. Clin Microbiol Rev. 1991;4:359-395.Walport. N Engl J Med. 2001;344:1058.SOLIRIS® (eculizumab) [package insert]. Alexion Pharmaceuticals; 2007.

corpi apoptotici• Opsonizzazione microbica

ECULIZUMAB PNH CLINICAL PROGRAMAlexion Pharmaceuticals

Studio di estensione11 i i

Pilota

Alexion Pharmaceuticals

11 pazienti3 mesi TRIUMPH

R 87 pazienti

6 mesi6 mesi

97 pazientiSHEPHERD

Maggio Nov Maggio Nov Maggio Nov Maggio Nov Maggio

12 mesi

Maggio Nov Maggio Nov Maggio Nov Maggio Nov Maggio

2002 2003 2004 2005 2006

Marzo 2007, US: FDA approvazioneMaggio 2007, Italia: legge 648

TRIUMPH: RisultatiTRIUMPH: Risultati

PlaceboN = 44

SolirisN = 43

Percentuale di pazienti con livelli di emoglobinastabilizzati:

0 49

PRBC transfuse in corso di studio (mediana)

Pazienti liberi da trasfusione: (%)

10

0

0

51

LDH alla conclusione (mediana, U/L)

LDH AUC alla conclusione (mediana, U/L al giorno)

2167

411822

239

58587

Emoglobina libera alla conclusione ( mg/dL) 62 5

Soliris (eculizumab) [Summary of Product Characteristics].  Cheshire, CT: Alexion Pharmaceuticals; 2007.

TRIUMPH: miglioramento del punteggio g p ggrelativo di astenia (FACIT‐F)

810

CIT

- Placebo Soliris*†

246

dio

FAC

bilit

à *†

-202

ggio

med

affa

ticab

-6-42

Punt

ega

-80 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28

SettimaneSettimaneFACIT=Functional Assessment of Chronic Illness Therapy.

*P<0.001; †P<0.01; Hillmen P, et al. NEJM. 2006;355:1233‐43.

Efficacia sull’astenia nei pazienti trasfusione-indipendenti e non-indipendentiindipendenti e non indipendenti

Un Un incrementoincremento superioresuperiore a 3 a 3 puntipunti nelnel sistemasistema FACIT è FACIT è id tid t li i tli i t i ifi tii ifi ti

P<.001P<.001

P 0076

8

e consideratoconsiderato clinicamenteclinicamente significativosignificativo

P=.007

2

4

6

ent i

ngu

e S

core

-2

0

mpr

ovem

eA

CIT

-Fat

i

Sitrasfusioni

No trasfusioni-6

-4

Placebo Eculizumab Eculizumab

Im FA

Eculizumab

In In analisianalisi multivaritamultivarita la la riduzioneriduzione dell’emolisidell’emolisi è un è un fattorefattore predittivopredittivo del del

Placebo(n=44)

Eculizumab(n=43)

Eculizumab(n=22)

Eculizumab(n=21)

In In analisianalisi multivaritamultivarita la la riduzioneriduzione dell emolisidell emolisi è un è un fattorefattore predittivopredittivo del del miglioramentomiglioramento dell’asteniadell’astenia rispettorispetto all’incrementoall’incremento deidei valorivalori di di emoglobinaemoglobina

Eventi tromboembolici nei pazienti 

i)con e senza eculizumab

7.37

6 00

7.00

8.00

mbo

lici 

enti‐ann

(P<0.0000000000001)

4.00

5.006.00

rombo

em10

0 patie

1.072.00

3.00

Even

ti tr

ntsi per 

0

1.00

Pre‐ eculizumab eculizumab

% 

(eve

• 85% di riduzione delle trombosi

• La riduzione è stata osservata in tutte le coorti di pazienti

Pre eculizumab eculizumab

• La riduzione è stata osservata in tutte le coorti di pazienti

Overall SurvivalOverall Survival

ClassificationClassification NN°° PtsPts

Classic PNHClassic PNH 113113

Inter PNH:Inter PNH:

HA + at least 1 HA + at least 1 cytopeniacytopenia

9393

AAAA‐‐PNHPNH 224224

TotalTotal 460460

De Latour RP, Blood 2008

Survival by subcategoriesSurvival by subcategories

OS in AA-PNH according to time periodOS by subcategories

Independent prognosis factors in 3 subcategories of PNHIndependent prognosis factors in 3 subcategories of PNH

Conclusioni degliConclusioni deglistudi clinicistudi clinici

• Importante e prolungato effetto sull’emolisi e• Importante e prolungato effetto sull emolisi e sull’anemia (10‐54 mesi);I id i d l di i i• Importante riduzione del numero di pazienti dipendenti da trasfusione e della quantità di 

f i itrasfusioni;• Miglioramento significativo della qualità g g qdella vita.

• Riduzione degli eventi tromboemboliciRiduzione degli eventi tromboembolici.

Potrà l’Eculizumab cambiare la prognosi dei paz con EPN? 

…………… attualmente non ci sono risposte ………………… attua e te o c so o sposte ……comunque:

• Riduce le trombosi• L’impiego dell’eculizumab nei paz con  danni renali  da 

emolisi migliora la funzionalità renale e riduce i danni do’organo g

• Hillmen P et al, AJH 2010

• Somministrazione dell’ Eculizumab nei paz con ipertensioneSomministrazione dell  Eculizumab nei paz con ipertensione polmonare (IP) riduce la deplezione dell’NO, il tono vasomotorioi e la dispneae si associa con miglioreamento clinicoclinico

• Hill A, BJH 2010

è i l di ì…………è ragionevole supporre di sì

Gravi eventi avversi (SAEs)Gravi eventi avversi (SAEs)• Studio TRIUMPH:  SAEs in 4 pazienti SOLIRIS®® ‐e 9 pazienti  placebo– SAEs : infezioni– Nessun decesso– 1evento trombotico nel gruppo placebo

d• Studio SHEPHERD:‐ 1 decesso per trombosi

• Studio di Extension : 16% SAEs• Infezioni virali 

C f l• Cefalea • Anemia • Febbre

AttenzioneAttenzione• Il SOLIRIS®® aumenta il rischio di infezioni da meningococco

d l f– Vaccinazione prima di iniziare il farmaco– Rivaccinare periodicamente secondo le linee guida per la vaccinazione meningococcicavaccinazione meningococcica

– Monitoraggio del paziente per segni precoci di infezione (terapia antibiotica)S i i l i i i i f i i– Somministrare con cautela nei pazienti con infezioni in atto

• I pazienti che sospendono il SOLIRIS®® devono essere• I pazienti che sospendono il SOLIRIS devono essere strettamente controllati per valutare l’insorgenza di emolisi grave (16/196 pazienti in studio: no problemi)g

Problemi emergentiProblemi emergenti• Emolisi extravascolareSplenectomiaRisitano A, Blood 2008Risitano A, Blood 2009

CorticosteroidiBerzuini A, NEJH 2010

Sovraccarico di ferroSovraccarico di ferrochelazione• Paz Non rispondentiPaz Non rispondentiDosi più elevate di farmacoIntervalli di somministrazioneIntervalli di somministrazione più breviEPOEPO

Indicazioni all’uso del SolirisIndicazioni all’uso del SolirisIndicazioni all uso del SolirisIndicazioni all uso del Soliris

•• EPN con: EPN con: Dipendenza Trasfusionale per emolisi* Dipendenza Trasfusionale per emolisi* 

Pazienti asintomatici: Watchful waitingp pp p

Astenia disabilitanteAstenia disabilitante

Episodi frequenti di doloreEpisodi frequenti di dolore

Aplasia Midollare grave: Trapianto allogenico

Danni d’organo comseguenti all’emolisiDanni d’organo comseguenti all’emolisi

TrombosiTrombosiAA/PNH: Eculizumab + 

Terapia Immunosoppressiva?GU n 290 del 12/12/2008GU n 290 del 12/12/2008

«trattamento dell'emolisi intravascolare«trattamento dell'emolisi intravascolare deidei pazienti con emoglobinuria parossisticapazienti con emoglobinuria parossistica

Terapia Immunosoppressiva?

trattamento dell emolisi intravascolaretrattamento dell emolisi intravascolare deidei pazienti con emoglobinuria parossistica pazienti con emoglobinuria parossistica notturna (EPN)notturna (EPN) cheche nonnon abbianoabbiano effettuatoeffettuato precedentiprecedenti trasfusioni».trasfusioni».

Costi?Costi?i ti?Costi?Costi?…….e i costi?

Elevati!!!!!Elevati!!!!!Elevati!!!!!Elevati!!!!!

330 000330 000 €€ /anno/paziente/anno/paziente330.000 330.000 €€ /anno/paziente/anno/paziente

Problematica reale per una singola azienda

2010: sviluppi2010: sviluppi2010: sviluppi2010: sviluppi

•• Associazione dei pazienti con EPNAssociazione dei pazienti con EPNpp

••Sito:Sito: www hematoslife comwww hematoslife com••Sito: Sito: www.hematoslife.comwww.hematoslife.com

••Registro citofluorimetrico Registro citofluorimetrico

••Registro nazionale (ISS)Registro nazionale (ISS)

Gravidanza ed EPN• Mortalità materna 12-20.8%

( )(tromboembolismo ed infezioni)

• Aumento della mortalità fetale 7.2-8.8% ( nati prematuri)

Fieni S et al. Obstetrical and Gynecological Survey. 2006;61:593-601.Spencer JAD. British Journal of Obstetrics and Gynecology. 1980;87:246-8.Ray JG, Burows RF, Ginsberg JS, Burrows EA. Haemostasis. 2000;30:103-117.Tichelli A, Socie G, Marsh J et al Annals of Internal Medicine. 2002;137:164-172.

+ donna di 29 anni:+ donna di 29 anni: Nessuna complicanza, parto naturale a 38 settimaneBambino sano;

Marasca R et al. BJH 2010

Kelly R et al, BJH 2010

SOLIRIS (Eculizumab)iter registrativo nell’EPN

17 ottobre 200317 ottobre 2003designato Farmaco Orfano in Europa

28 maggio 200728 maggio 2007Inserimento nella lista 648 in Italia per il trattamento dei pazienti affetti da EPN

20 giugno 2007Autorizzazione all’immissione in commercio in Europap

7 agosto 2008Pubbicazione del Decreto con il regime di rimborsabilità e prezzo di Pubbicazione del Decreto con il regime di rimborsabilità e prezzo di vendita in Italia (Registro AIFA)

12 di b 200812 dicembre 2008Inserimento nella lista 648 per il trattamento dell’emolisi intravascolare nei pazienti con EPN che non abbiano effettuato precedenti trasfusioni

Eculizumab: Esperienza italiana

Ri t li iRisposta clinica

Ri N li i Hb 13 (39%)Risposta Completa

Normalizzazione Hb 13 (39%)

Risposta Maggiore

No trasfusioni

Persistenza dell’anemia13 (39%)

Risposta parziale

Riduzione > 50%delle trasfusioni

5 (15%)parziale

No risposta Segni e sintomi invariati 2(6%)*

Aplasia Midollare

Totale pts 33Totale pts 33

2010,95(6)

MA 15 pts/RIC 11 ptsGraft failure 8%Graft failure 8%TRM 42% (26% Ma vs 63% RIC)DFS : 73% MA vs 47% RIC 15 pts alive (11 MA; 4RIC),

id f PNH lno evidence of PNH cloneMedian FU 131 mon(30-240)

SOLIRIS®® :EFFETTI COLLATERALISOLIRIS®® :EFFETTI COLLATERALI

Comuni Molto Comuni(>5 <10 /100pts) (>1 /10pts)

Comuni Molto Comuni

1. Cefalea2. Gastroenterite

( 1 /10pts)• Nasofaringiti• Infezioni urinarie

3. Dolori muscolari4. Nausea5. Piressia

• Infezioni vie aeree sup.• Capogiro• Cefalea

6. Prurito7. Arrossamento della cute8. Crampi muscolari

• Nausea• Diarrea• Mal di schiena8. Crampi muscolari

9. Dolori arti10. Affaticamento11 Herpes simplex

Mal di schiena• Febbre• Brividi• Dolori articolari11. Herpes simplex • Dolori articolari

ClassificationClassification NN°° PtsPts

Classic PNHClassic PNH 113113

Intermediate PNH:Intermediate PNH: 9393

Hemolitic anemia + at Hemolitic anemia + at least one cytopenialeast one cytopenia

AAAA‐‐PNHPNH 224224

TotalTotal 460460

CLASSIFICATION OF PNHParker et al, Blood 2005

•Classic PNH•Clinically evident intravascular hemolysis (increased LDH and indirect bilirubin, hemoglobinuria, reticulocytosis, anemia)indirect bilirubin, hemoglobinuria, reticulocytosis, anemia)•No evidence of any underlying bone marrow abnormality (including karyotype)

•PNH in the setting of another specified bone marrow disorder (e.g., AA, MDS)

Cli i ll id t i t l h l i ( i l i PNH)•Clinically evident intravascular hemolysis (as in classic PNH)•Concomitant or past bone marrow abnormality

•Aplastic anemiaAplastic anemia•Myelodysplastic syndrome•Myelofibrosisy

•Subclinical PNH in the setting of another specified bone marrow disorder (e.g., AA, MDS)

•No evidence of hemolysis•Minor RBC and/or WBC PNH clone

Supporto della regioneSupporto della regione………….

Segni e sintomi clinici(%)

g

AnemiaAnemia 89%89%77

Insufficienza midollareInsufficienza midollare 1010‐‐45%45%22‐‐55

TrombosiTrombosi 40%40%1

EmoglobinuriaEmoglobinuria 26%7

D l dd i lD l dd i l 57%66Dolore addominaleDolore addominale 57%66

Disfagia 41%66

Disfunzione erettile 47%66Disfunzione erettile 47%66

Insufficienza renale (GFR<60/ml/min)GFR<60/ml/min)

30%88

1. Hillmen, et al. N Engl J Med. 1995;333:1253-1258. 2. Johnson & Hillmen. J Clin Path: Mol Pathol. 2002;55:145-152. 3. Wang, et al. Blood. 2002;100:3897-3902. 4. Iwanga, et al. Brit J Haem. 1998;102:465-474. 5. Maciejewski, et al. Brit J Haem. g, ; g , ; j ,2001;115:1015-1022. 6. Meyers G et al. Abstract submitted to ASH 2007 for fatigue. 7. Rosse. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuriaIn: R Hoffman; EJ Benz; SJ Shattil et al., eds. Hematology: Basic Principles and Practice. 3rd ed. New York: Churchill-Livingstone; 2000:331-342. 8. Clark DA, et al. Blood. 1981;57:83-89.

ThrombosisThrombosis

Malignant disease

Bicytopenia/pancytopenia

13

Biosynthetic pathway

11. Molecola di fosfatidilinositolo.2. N‐acetilglucosamina è trasferita 

all’inositolo da una

2Glycan Core

all inositolo da una acetilglucosaminiltransferasi.*

3. Acetilazione dell’inositolo.4 Un primo mannosio viene

4Glycan Core 4. Un primo mannosio viene 

aggiunto.5. Secondo mannosio.6 T i5

6

6. Terzo mannosio.7. Fosfoetanolamina viene aggiunta.8. Il gruppo carbissilico ‐COOH  di 

7

una proteina viene aggiunto all’etanolamina.fosfatidilinositolo 

acetilato

8mannosio

glucosamina*Questo step richiede la   

d l d8

NH2

mannosio

fosfoetanolamina

presenza del prodotto enzimatico del gene PIG‐A.

TRIUMPH: Riduzione dell’ LDHTRIUMPH: Riduzione dell’ LDH

3000

2000

2500Placebo

1500

2000

LDH 

el (U

/liter)

P<0.001 (mixed model analysis)

1000

Soliris

Leve

0

500

‐4 ‐2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

SettimaneScreening

Hillmen P, et al. NEJM. 2006;355:1233‐43.

Screening

Livelli di LDH nei pazienti TRIUMPH, SHEPHERD ed Extensioned Extension

3000TRIUMPH – Placebo/extension

2000

2500/

TRIUMPH – Soliris™/extensionSHEPHERD ‐ Soliris™

)

1500

2000

DH (U

/L)

500

1000

LD

0

500

0 10 20 30 40 50

Settimane

I pazienti dello studio TRIUMPH sono transitati nell’extension dopo le 25 settimane.

Data on file.  Cheshire, CT: Alexion Pharmaceuticals; 2007.

Effetto dell’Eculizumab sull’anemiaFabbisogno trasfusionale e stabilizzazione dell’emoglobina

End-points primari

Fabbisogno trasfusionale e stabilizzazione dell emoglobina stabilization

12Mediana trasfusioni

60

zStabilizzazione livelli Hb(% Patienti)

10

12P < 0.000000001

50

60P < 0.0000001

6

8

30

40

2

4 20

0

2

Pre- Trial Pre- Trial0

10

Placebo Eculizumab

Pre Trial Pre- TrialPlacebo Eculizumab

TRIUMPH: Soliris™ riduce la necessità di trasfusioni indipendentemente dal fabbisogno al basale:indipendentemente dal fabbisogno al basale:

20 Pl b Soliris

16

18

20 Placebo Solirisasfuse  18

10

12

14

li rossi tra

10 10

6

8

10

à di globu

10

6

10

0

2

4

Unità

0* 0*2*

3*

0TotaleN=87

4‐14 UnitàN=30

15‐25 UnitàN=35

>25 UnitàN=22

Endpoint primario*P < 0.001 Wilcoxon’s rank sum test.

Unità trasfuse nei 12 mesi precedenti lo studio

Data on file.  Cheshire, CT: Alexion Pharmaceuticals; 2007.