Rev Fac Med UNAM Vol.44 No.5 Septiembre-Octubre, 2001

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Una breve historia

La talidomida se sintetizó por primera vez en el año de1954 por los laboratorios Chemie Grünenthal, en Alemania,con el nombre molecular de alfa-phtalyglutamic-acid-imida.Conocida por sus efectos sedantes e hipnóticos, y utilizadaen el tratamiento del vómito asociado al primer trimestre delembarazo, a mediados de los 50 era la tercera droga más ven-dida, sin toxicidad entonces reconocida, ya que fue probadaen ratones a dosis 10,000 mg/kg sin observar efectos colate-rales fatales.1,2

A finales de los 50 y principios de los 60 nacieron más de12,000 niños con graves deformaciones congénitas, de ma-dres que habían ingerido el fármaco, caracterizadas por desa-rrollos defectuosos en brazos, piernas o bien alteracionesmasivas internas.2

Cuatro años después de su creación la talidomida fue reti-rada del mercado. A pesar de ello la fábrica alemana ChemieGrünenthal continuó comercializándola exclusivamente parasu uso en pacientes con lepra. La administración de alimen-tos y drogas (FDA) en EUA aprobó finalmente la comerciali-zación del fármaco el año de 1998, y la Corporación de Cel-gena en Nueva Jersey recibió en 1995 la aprobación de lapatente para la fabricación de la talidomida.3

Mecanismos de acción propuestos

A más de tres décadas de haber sido retirada del mercado,resurge el interés de la talidomida por sus propiedades inmu-nológicas y antiinflamatorias, ya que modula la síntesis decitoquinas, especialmente la del factor de necrosis tumoralalfa (FNTalfa) in vitro e in vivo.1

Sampaio y col. lograron demostrar la inhibición selectivade la síntesis del FNTalfa por los monocitos, al reducir lavida media del RNA mensajero de esta citoquina, cuyo papeles de suma importancia en la respuesta del huésped a proce-sos infecciosos de etiología viral, parasitaria, micótica o bac-teriana, así como también en patologías autoinmunes. Tam-bién altera la densidad de las moléculas de adhesión en losleucocitos inducidas por el FNTalfa.4

Inhibe también la fagocitosis realizada por los polimorfo-nucleares5 y tiene propiedades coestimuladoras con las célu-

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El resurgimiento de la talidomida

Carolina Sigala,1 Haiko Nelle,1 José Halabe1

1 Departamento de Medicina Interna, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS.

las T con aumento de la producción de interleucina 2, la cualtiene un papel importante en el efecto antiangiogénico de latalidomida.6,7 Por último influye, sobre la quimiotaxis leuco-citaria al inhibir la migración de monocitos y linfocitos altejido afectado, en relación directa con la dosis.8

Usos y aplicaciones clínicas

Eritema nodoso en la lepra. La rehabilitación de la talido-mida comenzó en 1965 cuando Sheskin, un médico israelí,reportó que los pacientes con lesiones agudas inflamatorias,asociadas a lepra, experimentaban una mejoría impresionan-te 48 horas después de la ingesta de 400 mg/día de talidomi-da, la cual se daba como sedante; la droga se mantenía a dosisde 50 mg/día y se observaban mínimos efectos colaterales,tales como vómito, artralgias y mialgias, que cedían al dismi-nuir la dosis.9,10

En 1993, en un estudio de 49 pacientes con reacción tipo IIde la lepra o eritema nodoso, tratado con talidomida se observóuna mejoría clínica impresionante con disminución de los nive-les del factor de necrosis tumoral alfa e interferón gamma.11

A través de diversos reportes se llegó a la conclusión quela terapia ideal era de 6 mg/kg/día, con una dosis de manteni-miento de 100 mg/día, durante siete meses, con resultadosnegativos en el 15%, y mínimos efectos colaterales, pero de-finitivas ventajas tales como: a) acortamiento de la duraciónde la reacción leprosa, disminuyendo así el daño neural, mus-cular y ocular, así como sus secuelas, b) opción de continuarel tratamiento específico, sin riesgo de la reacción leprosa, c)acortamiento de la hospitalización que permite continuar larehabilitación, d) posibilidad de seguir una vida cotidiana sincomplicaciones y de mejor calidad.12,13

Lupus eritematoso discoide. Barba-Rubio y Franco-Gon-zález, demostraron la efectividad de la talidomida en el lupusdiscoide. Estudios posteriores confirmaron estos resultados atal grado que la talidomida se usa de forma rutinaria en pa-cientes con lupus discoide cuando los tratamientos usualeshan fallado;14-17 con dosis de 100 mg/día durante dos años, sedisminuyeron los niveles de proteína C reactiva, los títulosde anticuerpos DNA, sin cambios significativos en los nive-les de complemento e inmunoglobulinas, pero con regresiónimportante de las lesiones.18

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Hasta la fecha se han reportado un total de 256 estudioscon relación a esto llegando a las conclusiones siguientes:porcentaje de falla terapéutica de 10%; el tiempo de evolu-ción, el número de lesiones y la falla a tratamientos previosno tiene efecto en los resultados; una dosis inicial de 100-200mg/día en la mayoría de los casos es suficiente; los efectos seven a los 14 días generalmente, y la recuperación definitivase espera en el 15-20% de los pacientes tratados; en las trescuartas partes, se requirió una terapia de mantenimiento de25-50 mg/día; las alteraciones sistémicas del lupus discoidey sistémico, no presentan mejoría con la terapia de talidomi-da; se sugiere como mecanismo de acción principal la inhibi-ción del FNT alfa y del factor de crecimiento de los fibro-blastos.19

Síndrome de Behçet. Se sabe que las lesiones de este sín-drome son mediados por complejos inmunes que ocasionandaño vascular y favorecen la migración leucocitaria. Se ha ob-servado una respuesta completa de las lesiones con la talido-mida con dosis de 400 mg/día durante un periodo de 24 sema-nas, en pacientes en los que exclusivamente hay lesiones enpiel, y se informa como efecto colateral sólo neuropatía.20,21

Estomatitis aftosa. Se recomienda una dosis inicial de 100mg/día, observándose disminución de la sintomatología, enpocos días principalmente el dolor y reducción de la frecuen-cia de los ataques de la enfermedad, por lo que es necesariauna dosis de mantenimiento para evitar recurrencias.22

Prúrigo nodular. Buenos resultados con la terapia combi-nada de rayos ultravioleta y talidomida a dosis de 300-400mg/día.19,23

Artritis reumatoide. Partiendo de la premisa que la talido-mida inhibe la síntesis del factor de necrosis tumoral, el usode la talidomida en la artritis reumatoide se sugirió por lossiguientes factores: a) el FNTalfa está presente en concentra-ciones elevadas en el tejido afectado y en el líquido sinovialde los pacientes, b) se ha comprobado que tanto el FNTalfacomo la interleucina 1, producen daño a tejido cartilaginosonormal in vivo e in vitro.30 En series pequeñas se ha vistobuena respuesta terapéutica en 10% o menos, combinada conpentoxifilina, que actúa de igual manera inhibiendo la pro-ducción del FNTalfa.31

Enfermedad de injerto contra huésped (EIHC). Estudiosrealizados en 1980, informaron de dos pacientes con EICHcutánea y hepática en los que se encontró una respuesta com-pleta, con efectos colaterales mínimos, predominando el efectosedante.32,33 Recientemente un estudio de talidomida comoprofilaxis de EICH en 59 pacientes no demostró resultadosfavorables.34

Cáncer. El probable efecto antiangiogénico de la talido-mida, se probó en murinos con buena respuesta a dosis de400-800 mg/día, observando disminución del tamaño de he-mangiomas, además de elevación de los niveles de las célu-las NK y de la interleucina 2.

En 89 pacientes con mieloma múltiple se dio una dosis de400 mg/día de talidomida que se aumentó en forma progresi-va hasta llegar a una dosis de 1,200 mg/día. El 20% de lospacientes tuvieron una disminución mayor al 75% de los ni-veles de proteínas monoclonales en orina y en aquéllos en losque no se observó respuesta, no hubo progresión de la enfer-medad. En otro estudio se dio la talidomida sin suspender laquimioterapia; hubo una disminución del dolor óseo en for-ma importante, además de reducción de la masa tumoral anivel de médula ósea.35,36

Recientemente se reportó un caso de un paciente con car-cinoma hepatocelular, que no respondió a la quimioterapiahabitual; se administraron dosis progresivas de talidomida,con disminución del tamaño del tumor, los niveles de alfafetoproteína y desaparición de los datos de obstrucción intes-tinal. Se continuó con una dosis de mantenimiento de 600mg/día durante un año, y se reportó únicamente somnolenciacomo efecto colateral.37

Condiciones asociadas a la infección por VIH

La efectividad de la talidomida se ha demostrado en trescondiciones asociadas; las úlceras aftosas, el síndrome dedesgaste y la diarrea.

Úlceras aftosas: La talidomida es efectiva sin afectar lainmunocompetencia. Jacobson y col. en un controlado conplacebo de 29 pacientes observaron buena respuesta en 15 deellos tratados con dosis de 200 mg/día y en 2 de 20 tratadoscon placebo.24-26

Síndrome de desgaste: Se sabe que el FNT alfa ha sidoimplicado en la patogénesis de la pérdida de peso en los pa-cientes con VIH.27 La talidomida ha demostrado tener un efec-to sobre los niveles de FHTalfa. En un estudio aleatorizadode 28 pacientes con enfermedad por HIV avanzada doble cie-go, con grupo placebo control, observaron un incremento depeso del 4% con dosis de 400 mg/día. El mecanismo pro-puesto es un aumento en la síntesis de ácidos grasos y dismi-nución de la lipólisis a través de la inhibición del FNTalfa.28

Diarrea asociada al VIH: Se ha informado también que losniveles de FNTalfa se encuentran elevados en los pacientescon VIH y síndrome diarreico, observándose una adecuadarespuesta con dosis de 100 mg/día en 12 pacientes, con diarreacrónica de más de 12 meses de evolución sin respuesta a variostratamientos y sin ningún germen en las heces, traduciéndoseen una disminución de la frecuencia de evacuaciones (de 6 a 3por día), de los requerimientos de fármacos antidiarreicos (de6 a 3 tab. por día), y de los niveles de FNTalfa en las heces.29

Otras aplicaciones: Recientemente se han realizado estu-dios en series pequeñas y con resultados poco satisfactoriossobre el uso de la talidomida en la meningitis bacteriana ychoque séptico. En la reunión anual de enfermedades digesti-

Carolina Sigala y col.

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vas de Orlando (1999) se propuso a la talidomida como tera-pia opcional para el tratamiento de la enfermedad de Crohn yde la colitis ulcerativa crónica inespecífica.7

Recientemente se ha descubierto que el factor de necrosistumoral alfa, se encuentra aumentado en pacientes con insu-ficiencia cardiaca avanzada. Por lo que se ha propuesto a latalidomida como una posible terapia coadyuvante en este tipode pacientes.38

Efectos adversos: Los efectos principales son: focome-lia, estenosis duodenal, fístulas esofágicas, anormalidades deltubo neural, microoftalmía, deformidades de los oídos y he-mangiomas de la línea media.39

Aproximadamente el 30-40% de los pacientes tratados contalidomida desarrollan una neuropatía simétrica, dolorosa, conparestesias, disestesias e hipoestesias, con traducción elec-trofisiológica, por lo que se recomienda actualmente el se-guimiento bimensual con estudios electrofisiológicos, y depotenciales de acción, y de acuerdo a estudios recientes, ladisminución del 50% o más de los potenciales de acción escontraindicación de continuar con la terapia. Cabe mencio-nar que la neuropatía no es dosis dependiente y puede pre-sentarse en forma precoz.40

La presencia de síntomas tales como: somnolencia, disci-nesia, sedación, náusea, cefalea, o bien signos como edemaperiférico, erupción papulovesicular, son transitorios y no tie-nen una duración mayor de dos semanas.

Conclusiones

Después de las catastróficas complicaciones ocasionadaspor la talidomida a finales de los años 50, surgieron diversosconceptos para la vigilancia de la administración de los fár-macos. En EUA, donde la talidomida no fue aceptada sinohasta el año de 1998, la FDA ha impuesto medidas estrictaspara su consumo y distribución con la finalidad de evitar losefectos colaterales tan dramáticos que se presentaron en unpasado, a tal grado, que una mujer en edad reproductiva queesté en tratamiento con la droga, requiere forzosamente deluso de dos métodos anticonceptivos y en caso de querer pro-crear es necesario respetar un lapso de 6 meses posterior a lasuspensión del tratamiento ya que se han visto efectos terato-génicos aun 6 meses después de haber suspendido la droga,caso que es similar en los hombres. El resurgimiento de latalidomida inicialmente se limitó únicamente a su uso en lospacientes con lepra, pues aunque los efectos benéficos en laslesiones del eritema nodoso fueron descubiertas en formaaccidental, se realizaron posteriormente múltiples estudios quecomprobaron su efectividad en el humano.

A pesar de la vigilancia estrecha y la estricta distribucióndel fármaco, se han seguido reportando casos de malforma-ciones en recién nacidos, sobre todo en zonas endémicas de

lepra específicamente en Brasil, donde la venta del fármacoes indiscriminada, por lo que es necesario se sigan observan-do reglas de vigilancia y distribución a nivel mundial.

La talidomida promete ser un fármaco con múltiples apli-caciones en el futuro, siempre y cuando se siga una adecuadavigilancia, para la identificación temprana de sus efectos co-laterales, y el tratamiento oportuno de éstos, principalmentela neuropatía periférica que en muchos de los casos cuandono se suspende el tratamiento en el momento adecuado, esdel todo irreversible.

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