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Respecto a esta presentación
“El Jardinero Fiel (parte II)”
Declaro que no tengo ningún conflicto de interés al respecto.
Todos los datos proceden de la lectura crítica de documentos
científicos
Conflictos de interés
HECHOS sobre la eficacia
• Sólo 2 ensayos clínicos: RNPret y CC
• Financiados por la industria farmacéutica
• RRR 55% y 45% en variable principal (hospitalización)
• No efecto sobre variables secundarias de gravedad
• Lo importante es la RAR y NNT
”Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody,
reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk
infants”. Pediatrics 1998; 102:531-7
GATE: Ensayo clínico prematuros
Outcomes(hospitalización)
+ -
Time(150 días)
Participantsn=1502
EG=1002
CG=500
48 954
53 447
Intervention(palivizumab)
Comparison(no profilaxis)
rand
omised
Objetivo 1º (disminuir hospitalización)
Palivizumab= 48/1002 (4,8%)
Placebo= 53/500 (10,6%)
RRR= 55%
(IC95% 38-72;p<0,001)
RRA= 10,6-4,8= 5,8%
(IC95% 2,8-8,8)
NNT= 1/RRA x 100= 17
(IC95% 11-36)
RRR en subgrupos: con DPB= 39%
sin DBP= 78%
en < 32 sem= 47 %
en 32 sem= 80 %
Estadística por 100 niños
Palivizumab Placebo
(1002) (500)
Nº días hospitalización 36,4 62,6 7,6 5,9
Nº días oxigenoterapia 30,3 50,6 6,3 4,8
Nº días gravedad pulmonar 29,6 47,4 6,2 4,5
Ingresos UCI 13(1,3%) 15(3,0%) 13(27%) 15(28%)
Necesidad V.mecánica 7(0,7%) 1(0,2%) 7(54%)* 1(7%)*
Nº días V.Mecánica 8,4 1,7 12,0# 8,5#
Mortalidad 4(0,4%) 5(1%) 2(4,1%) 0(0%)
Estadística por ingreso
Palivizumab Placebo
(48) (53)
Nº días UCI 13,3 12,7 10,5* 4,2*
Objetivo 2º (criterios de gravedad)
”Palivizumab prophylaxis reduces hospitalization due to respiratory syncytial virus
in young children with hemodynamically significant congenital heart diseases”. J
Pediatr 2003; 143: 532-40
GATE: Ensayo clínico cardiopatías congénitas
Outcomes(hospitalización)
+ -
Time(150 días)
Participantsn=1287
EG=639
CG=648
34 605
63 585
Intervention(palivizumab)
Comparison(no profilaxis)
rand
omised
Objetivo 1º (disminuir hospitalización)
Palivizumab= 34/639 (5,3%)
Placebo= 63/648 (9,7%)
RRR=45%
(IC95% 23-67;p=0,003)
RRA= 9,7-5,3= 4,4%
(IC95% 1,5-7,3)
NNT= 1/RRA x 100= 23
(IC95% 14-67)
RRR en subgrupos: Cardiopatías cianóticas= 29,6%
Cardiopatías acianóticas= 58,2%
Estadística por 100 niños
Palivizumab Placebo
(639) (648)
Nº días hospitalización 57,4 129,0 10,7 13,2
Nº días oxigenoterapia 27,9 101,5 5,2 10,4
Ingresos UCI 13(2%) 24(3,7%) 13(38,2%) 24(38%)
Necesidad V.mecánica 8(1,3%) 14(2,2%) 8(61,5%)* 14(58,3%)*
Nº días V.Mecánica 6,5 54,7 1,2# 5,6#
Mortalidad 21(3,3%) 27(4,2%) ¿? ¿?
Estadística por ingreso
Palivizumab Placebo
(34) (63)
Nº días UCI 15,9 71,2 7,7* 19,2*
Objetivo 2º (criterios de gravedad)
HECHOS sobre la efectividad
• Bastantes estudios observacionales: cohortes
(también históricas)
• Gran mayoría de los realizados en prematuros bajo
el amparo del grupo IRIS (Grupo de estudio de
Infección Respiratoria Infantil por virus
respiratorio Sincitial)
• Gran mayoría de los realizados en cardiópatas bajo
el amparo del grupo CIVIC (Grupo de estudio
de inCidencia de Infecciones de Vías
respiratorias que causan Ingreso hospitalario en
pacientes con Cardiopatía congénita)
• IRIS y CIVIC liderados por Abbott /Abbvie
”Low incidence of respiratory syncytial virus hospitalisations in haemodinamically
significant congenital heart disease”. Arch Dis Child 2004; 89: 961-5
GATE: Cohortes cardiopatías congénitas
Outcomes(hospitalización)
+ -
Time(0-12 meses)
Participantsn= 51346
EG=407
CG=50939
8 399
618 50321
Risk factor(CC hemodinámica
significativa)
Comparison(no CC)
mesu
red
6 años (1997-2003)
Hospitalización < 2 años
por VRS: 0-12 meses
”Low incidence of respiratory syncytial virus hospitalisations in haemodinamically
significant congenital heart disease”. Arch Dis Child 2004; 89: 961-5
GATE: Cohortes cardiopatías congénitas
Outcomes(hospitalización)
+ -
Time(12-24 meses)
Participantsn= 52816
EG=391
CG=52425
2 389
101 52324
Risk factor(CC hemodinámica
significativa)
Comparison(no CC)
mesu
red
6 años (1997-2003)
Hospitalización < 2 años
por VRS: 12-24 meses
Factores de riesgo en los 729 ingresos:
CC 1,4% (10)*
EPC 2,1% (15)
Prematuridad 8,2% (60)
< 1 mes 12,3% (90)
< 12 meses 12-24 meses < 24 meses
Tasa hospitalización:
CC 2,0(0,9-3,8) 0,5(0,1-1,8) 1,3(0,6-2,3)
No CC 1,2(1,1-1,3) 0,2(0,16-0,23) 0,7(0,6-0,8)
Riesgo relativo 1,6(0,8-3,2) 2,7(0,7-9,7) 1,8(1,0-3,3)
Número de pacientes con CC necesarios a tratar con
palivizumab para prevenir una hospitalización según
los datos de eficacia publicados *
Edad Hospitalización Niños- Tasa Eficacia del NNT
por VRS año hospitalización palivizumab (IC95%)
por 100 niños-año (RRR)*
<12 m 8 407 2,0 33% 154(78-356)
12-24 m 2 391 0,5 58% 259(72-2140)
<24 m 10 798 1,3 45% 177(97-369)
* Datos del EC de Feltes et al
Importancia tasa hospitalización:
Feltes et al: 9,7%, RRR 45% NNT= 23 (14-67)
Duppenthaler et al: 1,3%, RRR 45% NNT= 177 (97-369)
”Admission to the Intensive Care Unit for respiratory syncytial virus bronchiolitis:
A national survey before palivizumab use”. Pediatrics 2003; 112: 548-52
-Estudio prospectivo (noviembre 2000-marzo 2001)
antes de aplicación palivizumab
-Unidades de UCI en Israel (11/13)
-Factores de riesgo en bronquiolitis con VM o muerte
-Comparación con criterios de profilaxis de la AAP
Prevención esperable de bronquiolitis VRS
ingresadas en UCI si se aplica la profilaxis a
población de alto riesgo (AAP)
EPC EPC tto 28 SG 29-32SG CC hemod
con O2 médico (-12m) (-6m) sgtva
Ingresos en UCI 2 4 10 4 5
Pacientes con VM 1 0 2 1 3
Pacientes fallecidos 1 0 2 1 2
Prevención esperable 2/35 4/54 10/442 4/351 ¿?
de ingresos en UCI (5.7%) (7.4%) (2.2%) (1%)
Prevención esperable 1/35 0/54 2/442 1/351 ¿?
de pacientes con VM (2.8%) (0%) (0.4%) (0.3%)
HECHOS sobre la eficiencia
• Alrededor de 50 estudios de evaluación económica
• Paradigmático sesgo del financiador:
Todos los financiados por Abbot /Abbvie son
coste-efectivos
Todos los independientes son no coste-efectivos
• Interesa el Ratio Coste Efectividad Incremental
(ICER) y Años de Vida Ajustados por Calidad
(AVAC)
Primer estudio de evaluación económica
”Cost-effectiveness of respiratory syncytial virus prophylaxis among preterm
infants”. Pediatrics 1999; 104: 419-427
Variable Estimación
Eficacia de palivizumab 0,55
Probabilidad de muerte en hospitalizados VRS 0,012
Probabilidad de hospitalización por VRS (sin profilaxis):
Gestación Días de O2 Mes de alta Grupo Estimación
23-32 28 Sep-Nov A 0,246Dic-Ag B 0,107
<28 Sep-Nov C 0,080Dic-Ag D 0,031
33-36 28 Sep-Nov E 0,110Dic-Ag F 0,044
<28 Sep-Nov G 0,032Dic-Ag H 0,012
Penúltimo estudio de evaluación económica
”Cost-effectiveness of respiratory syncytial virus prophylaxis in various
indications”. Arch Pediatr Adolesc Med. 2011;165:498-505
El palivizumab no es coste efectivo en ninguna
indicación, incluso en los pacientes
de alto riesgo
Palabra de FDA
Autores, año Lázaro y de Mercado, 2006 ElHassan, 2006
Tipo de estudio Evaluación económica con modelo
de decisión y análisis coste-
efectividad
Evaluación económica con dos
modelos de decisión: M, no relación
con asma (análisis coste-beneficio) y
M2, relación con asma (análisis
coste-efectividad)
Opciones
comparadas
Profilaxis con Pvz vs no profilaxis Profilaxis con Pvz vs no profilaxis
Pacientes diana Prematuros de 32-35 SG y dos ó
más factores de riesgo (España)
Prematuros 26-32 SG sin enfernedad
pulmonar crónica (EEUU)
Perspectiva Del SNS (costes directos) y social
(costes directos e indirectos)
Social (costes directos e indirectos)
Año de referencia 2004 2002
Financiación Laboratorios Abbot No
Resultados 4.605 € / AVAC con al perspectiva
social.
En el análisis de sensibilidad, el CEI
osciló de 5.351 € /AVC a 23.276 €
/AVAC
675.780 $/AVAC (29-30 sem) y
1.855.000 (32 sem).
En el análisis de sensibilidad, el CEI
entre 199.529 $ / AVAC a 11.887.132
$ /AVAC
Conclusión autores Pvz es coste-efectivo Pvz es no coste-efectivo
Sesgo del financiador en evaluación económica
HECHOS sobre la seguridad
• No diferencias efectos adversos con grupo control
en los 2 ECA, aunque mayor mortalidad en
grupo de intervención en RNpreT
• Seguridad aparente en la práctica clínica
• Estudio de FDA polémico y no resuelto
Grupo palivizumab Grupo placebo
(639) (648)
Total 95,6% 96,5%
Fiebre 27,1% 23,9%
Cianosis 9,1% 6,9%
Infección 5,6% 2,9%
Reacción local 3,4% 2,2%
Arritmia 3,1% 1,7%
Efectos adversos en ECA de Feltes y cols, 2003
Se identifican 1902 fármacos con eventos adversos:
-palivizumab: 705 casos (27,9%)
-cisapride: 102 casos (4,0%)
-indometacina: 97 casos (3,8%)
-óxido nítrico: 86 casos (3,4%)
-azitromicina: 52 casos (2,1%)
-paracetamol: 41 casos (1.6%)
-fluconazol: 37 casos (1,5%)
- respigam: 32 casos (1,3%)
FDA´s Adverse Event Reporting System
(noviembre 1997-diciembre 2000)
769 muertes en 183 drogas
Pero 39% muertes se concentran en 4 drogas:
-palivizumab: 113 casos (15%)
-óxido nítrico: 86 casos (11%)
-indometacina: 78 casos (10%)
-cisapride: 24 casos ( 3%)
Polémica
• Eficacia en general para objetivos débiles (disminución de
hospitalización), pero menos para variables resultado
relevantes en la práctica clínica (gravedad y/o mortalidad)
• Efectividad es menor que la eficacia, siendo los resultados
dependientes de la tasa basal de hospitalización por
bronquiolitis (de donde se obtienen los cálculos de RRA, NNT
y estudios económicos)
• Eficiciencia inadecuada; excepto en países ricos y para un
subgrupo de pacientes de elevado riesgo, la inmunoprofilaxis
no es coste-efectiva para prevenir la hospitalización por VRS
• Seguridad se justifica mantener los estudios de vigilancia
La profilaxis con palivizumab frente VRS es:
• ¿Por qué no se realiza un ECA independiente?
Posiblemente porque no interesa
Recordar que fracasó el ECA posterior con un Ac
monoclonal más moderno: motavizumab
• ¿Por qué se prefieren otros documentos?
Porque se recurre al efecto “experto” a través de los
métodos Delphi: manipulables
Porque se recurre al efecto “sociedades” a través de las
Recomendaciones: no existe un caso igual en
Pediatría con tantas recomendaciones en tan pocos
años
Ante esto, surgen dos preguntas:
• Recomendado en 1er año en < 29 SG (pero algunos
expertos incluso no justifican sin otros riesgos). No está
recomendada en el resto de prematuros sanos
• Recomendado en 1er año en < 32 SG con DBP
• Recomendado sólo en algunas cardiopatías
hemodinámicamente significativas en 1er año. Los más
beneficiados son las cardiopatías acianógenas con
medicación para control de ICC y que requerirán cirugía, así
como los que presentan HTP moderada-grave. Las
cardiopatías cianógenas sólo si lo considera objetivamente el
cardiólogo. En resto de cardiopatías (la mayoría) no está
indicado, incluyendo los que se les ha corregido
quirúrgicamente el defecto cardíaco y no precisan
medicación
Indicaciones AAP
• No está recomendado en el 2ª año de vida, salvo los
pacientes con DBP que siguen precisando medicación
• Se podría considerar en el 1er año de vida (basado en
opinión de expertos) en el caso de pacientes con anomalías
anatómicas pulmonares o enf neuromuscular que impiden el
correcto aclaramiento secreciones vías respiratorias sup
• Se podría considerar en los dos primeros años de vida
(basado en opinión de expertos) en el caso de pacientes con
profunda alteración de la inmunidad
• No recomendado en pacientes con síndrome de Down y
fibrosis quística sin ninguna de las enfermedades previas
• No recomendado en prematuros tardíos
Indicaciones AAP
• La SENeo
Por primera vez se desmarca de la AAP y saca sus
propias conclusiones, igual de amplias que años
previos
• La SECCCP
Pretende realizar una Conferencia de Consenso en el
año 2016 para modificar sus recomendaciones,
teniendo muy presente las actuales indicaciones de
la AAP. Bloqueada y no llevada a cabo
Ante esto, qué dicen las Sociedades
pediátricas españolas:
Recordemos el Top 5 Fármacos HGUA
• TOTAL: 1. 627.423 €/año 2015
• Palivizumab:
165.106 €
• Citostáticos:
88.172 €
• Voriconazol:
49.007 €
• Omalizumab:
28.598 €
• Surfactante:
21.087 €
21,6% del total
Y surge una pregunta final:
• ¿Es útil el palivizumab?
Recogemos la frase final de la AAP, 2014:
“Esta droga de limitados beneficios en la hospitalización
por VRS, sin efectos sobre la mortalidad y con mínimos
efectos sobre las sibilancias posteriores"
Y aparecen dos conclusiones finales:
• La EVIDENCE-BIASED MEDICINE limita los resultados
de la Evidence-Based Medicine
• La “evidencia” es mucho más evidente cuando favorece
a los intereses comerciales que a los intereses de
los pacientes
Modelo de toma de decisiones
Experiencia clínica
Evidencia procedente
de la investigaciónPreferencia y acciones
de los pacientes
Estado clínico y circunstancias
BENEFICIOS
RIESGOS
COSTESPACIENTES
MÉDICO
INDUSTRIA
¿Es posible un hospital sin Palivizumab?
• NO palivizumab
SI estricta política de lavado manos, lactancia materna y
Banco de leche
• Iguales resultados que cuando aplicaban palivizumab
La libertad Sancho, es uno de
los más preciosos dones que a
los hombres dieron los cielos;
con ella no pueden igualarse
los tesoros que encierra la
tierra ni el mar encubre
Don Quijote, 1605
La libertad Sancho (sin
conflictos de interés), es uno
de los más preciosos dones
que a los hombres dieron los
cielos; con ella no pueden
igualarse los tesoros que
encierra la tierra ni el mar
encubre
Don Quijote (versión apócrifa), 2016