KR~MERU. ARRIOONI-MARTELLI: Einfl. v. Malonsiiurederivaten a. Hexobarbital 43

dringen und damit nicht an die granularen Brenzcatechinaminspeicher heran- gelangen l~Bt, -- eine Wirkung, die in vitro, d.h. an einer durch Homogenisieren und Ultrazentrifugieren gewonnenen Suspension isolierter Granula natiirlich nicht in Frage kommt.

Diese vielleicht ganz plausible Deutung erf~hrt jedoch durch folgende Beob- aehtung eine Komplikation. In Untersuchungen, die vor 3 Jahren zusammen mit B)~zER ver6ffentlicht wurden, fanden wit, daft Dopamin sich an den Gef~Ben (Bintdruck) und an der Nickhaut nicht wie Tyramin (,,indirekt" wirkendes Amin), sondern wie Adrenalin und Noradrenalin (,,direkt" wirkende Amine) verhMt, indem seine Wirkung durch Cocain verstarkt wird. Am Herzen jedoch (isoliertes Herzvorhofpr~parat des Meerschweinehens) finden wit jetzt in noch nicht ver- 6ffentlichten Versuchen, daft die positiv ino- und chronotrope Wirkung des Dop- amins im Gegensatz zur Wirkung des Adrenalins und Noradrenalins nach Cocain nicht verst~rkt, sondern -- ~hnlieh wie die Tyraminwirkung -- abgesehwacht ist. Aueh ReserpinvorbehandJung (Verarmung des Herzens an Noradrenalin) schw~eht die Dopaminwirkung am Herzen ~hnlich wie die Tyraminwirkung ab, w~hrend Adrenalin und Noradrenalin bekanntlich ihre Wirksamkeit behalten.

Literatur. BALZ]~R, H., u. P. HOLTZ: Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. Pharmak. 227, 547 (1956).

H. KO~ZETT (Basel) : Ergeben sich Hinweise auf das Vorkommen oder Fehlen yon N-Isopropylnoradrenalin im Nebennierenmark ?

U. SCHAEPPI (Basel): Pharmakologische Untersuchungen in unseren Labora- torien ergaben fiir Cocain folgenden Wirkungsmechanismus:

1. Wirkungsmodus vom Typus der Neurosympathomimetica. 2. Potenzierung wahrer Sympathomimetica vermutlich durch Hemmung der

~a te cholamininaktivierung.

Schluflwort H . J . SCHtiMANN (Frankfurb/M.): zu KO~ZETT: Isopropylnor- adrenalin haben wir in verschiedenen Geweben, z.B. Lunge und Nebenniere, vergeblich nachzuweisen versucht. Auch Herr MuseHOLL hat meines Wissens in Katzenherzen und Nebennieren kein Isopropylnoradrenalin nachweisen k6nnen.

Zu v. BRiicx]~: Wir haben untersucht, ob Cocain die Freisetzung yon Brenz- catechinaminen aus isolierten chromaffinen Granula zu beeinflussen vermag und gefunden, dab weder die spontane noch die durch Tyramin bedingte Freisetzung gehemmt werden.

M. KRAMER und E. ARRIGOM-MARTELLI (S. I. P. Schering, Mailand): Einflu6 yon Malons[iurederivaten auf die narkotischo Wirkung und den Abbau yon Hexobarbital

Eine Reihe yon subs t i tu ier ten I ) ig thy laminog thy l -g thy l -es te rn der

Malons~ure h e m m t den Abbau yon Hexoba rb i t a l in Lebe rhomogena ten und verl/~ngert die narkot isehe Wi rkung des Barb i tura tes . Besondere Akt iv i tKt besi tzen der Phenyl/ i thyldiKthylamino/~thyl-Kthyl-ester , der bei oraler Gabe besonders s tark wi rksam ist, und das Buty l - / i thy l -der iva t , das durch seine vielfach st/irkere ~¥irksamkei t an weibl ichen R a t t e n auf-

fiel. (Ni~heres siehe KRAMER U. ARRIGO~cI-MA~TELLI.)

44 KR~x~ u. ARRIGONI-IM-.ARTELLI : Einfl. v. Malons~urederivaten a. Hexobarbital

Wie REMMER kiirzhch mitteilte, aktiviert Phenobarbital die Mikro- somenfermente, die fiir die Oxydation yon Hexobarbital und den Abbau anderer Pharmaka verantwortlieh sind. In eigenen Versuchen behandel- ten wir Rat ten mit 80 mg/kg/Tag Phenobarbital 3 Tage lang und gaben am 4. Tag Hexobarbital. Die Vorbehandlung mit unserem Butyl-)[thyl- derivat (Sch 5712) war bei den Phenobarbitaltieren fast vSllig wirkungs- los, die Wirkung des Essigs/iureesters SKF 525A stark abgeschw/~cht (siehe Tabelle). Die Untersuehung des Hexobarbitalabbaus in vitro an Leberhomogenaten ergab bei den Phenobarbitaltieren eine fast vblligo

Tabelle. Ein/lufl yon Aktivatoren und Inhibitoren des Mikrosomen/ermentsystems au] die Dauer der Hexobarbitalnarkose

Vorbehandlung

Kontrollen

Phenobarbital 80 mg/Kg/Tag

Behandlung am 4. Tag, 30 min vor 75 mg /Kg

Hexobarb i t a l

25 mg/Kg Sch 5712 25 mg/Kg SKF 525 A

25 mg/Kg Sch 5712 25 mg/Kg SKF 525 A

Zahl der Tiere in Narkose

Gesamtzahl

75/75 lO/lO

~O/lO

/~arkosedauer in Minuten

30± 5 342~56

324___11

5/14 5 ± 2 10/13 8 ± 3

3 Tage 10/11 50 ± 11

Benzpyren -- 10/10 65 ~ 23 80 mg/Kg/Tag 3 Tage

- - 20/20 46 ~: 18 Methylcholanthren 80 mg/Kg/Tag 3 Tage

Aufhebung der Abbauhemmung dutch Matons/iurederivate und einen starken Wirkungsverlust yon SKF 525A. Die yon Co~¢NEY als Aktiva- toren des Mikrosomenfermentsystems beschriebenen Substanzen 3,4- Benzpyren und 4-Methylcholanthren beschleunigten den Hexobarbital- abbau nicht, ffihrten also nicht zu einer Verkiirzung der I~Iexobarbital- narkose wie Phenobarbital (siehe Tabelle). Dieser Befund spricht ffir das Vorhandensein verschiedener substratspezifischer Fermente, die beim Abbau yon Pharmaka eine Rolle spielen.

Li teratur

CoN~Y, A. It.: Substrate-induced Synthesis and other Properties of Benzpyrene Hydroxylase in Rat Liver. J. biol. Chem. 228, 753 (1957).

Bi)TTNERU. PORTWICH: N-(4-Methylbenzolsuffonyl)-Nt-butyl-harnstoff(D 860) 45

KRAMER, I~., U. E. ARRIGONI-I~C~ARTELLI: Die Verstarkung des narkotischen Effektes und die Abbauhemmung yon Hexobarbital dutch Malonsaurederivate. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. Pharmak. (ira Druck).

RV, MMER, H.: Der beschleunigte Abbau yon Pharmaka in den Lebermikrosomen unter EinfluB yon Luminal. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. Pharmak. 285, 279 (1959).

Diskussion. H. R~MMnR (Berlin-Dahlem): Auch in eigenen Versuchen konnte Benzpyren die Dauer der Evip~n-Narkose nicht verkiirzen; dies spricht daffir, dab unter dem Einflul~ yon Benzpyren die Oxydation yon Evipan nicht beschleunigt werden kann. Vorbehandlung mit cancerogenwirkenden Kohlenwasserstoffen, wie Benzpyren und Methylcholanthren stimuliert nur die oxydative N-Demethylierung yon methylierten Azoverbindungen (Co~Y, MrLLER et al.), nicht aber diejenigo yon Morphin, Dolantin und Polamidon, wie T~LKEMORI und MANNERINO demon- strierten. Aus diesen und anderen Griinden nehmen die zuletzt genannten Autoren an, dab oxydative Reaktionen in den Lebermikrosomen durch verschiedene Enzym- systeme katalysiert werden. Der aktivierende EinfluB der cancerogenwirkenden Kohlenwasserstoffe erstreckt sich nur auf einen dieser oxydierenden Prozesse in den l~ikrosomen, w~hrend Luminal offenbar einen anderen zu stimulieren vermag.

]L BI~TT~ER und F. PORTWICH (Kiel): Wirkungon des N-(4-Methylbenzol- sulfonyl)-N'-butyl-harnstoffs (D 860) auf den Stoffweehsel des ~thanols

Bei der Behandlung yon Diabetikern mit N-(4-Methyl-benzol- sulfonyl)-N'-butyl-harnstoff (D 860) werden gelegen~lich Alkohol- unvertr~gliehkeitserscheinungen beobachtet. Dureh Verabreichung yon D 860 und ~thanol (0,5 g/kg) gelingt es sowohl bei gesunden Versuehs- personen als auch bei Diabetikern eine Reaktion auszul6sen, die der Antabus-Alkohol-Reaktion ~hnlich ist. Charakteristiseh ist insbesondere ein starker Anstieg des Aeetaldehydgehaltes (enzymatisch bestimmt) in Blur und Expirationsluft.

Bei der Antabus-Alkohol-Reaktion wird der Aeetaldehydanstau dureh die spezifische ~emmung bestimmter, am Acetaldehydabbau beteiligter Enzyme hervorgerufen. Das D 860 beeinflul3t eine Reihe DPN-abh~ngiger Enzyme, allerdings erst in Konzentrationen yon etwa 10 -2 molar, d .h . bei Konzentrationen, die fiber den therapeu~iseh angewandten liegen. Da ein direkter EinfluB des D 860 auf die am Aeetaldehydabbau be- teiligten Enzyme nieht nachzuweisen ist, erhebt sieh zun£ehst die Frage, ob ein gesteigerter Alkoholabbau oder etwa ein Anstau yon Acetat sekund~r einen Aeetaldehydanstieg und damit die ,,Sulfonylharnstoff- Alkohol-Reaktion" bedingt. Es ergibt sieh ~ aber, da~ die Abbaugesehwin- digkeit des ~thanols nicht erhSht ist und dab der enzymatiseh bestimmte Acetatgehalt im Lebergewebe beim Versueh mit Alkohol und beim Ver- such mi~ Alkohol und D 860 praktisch gleieh ist. Ein deutlieher Unter- sehied liel~ sich jedoeh bei der Untersuchung des DPN- und DPN-H- Gehaltes im Lebergewebe feststellen. Die Bestimmungen wurden unter