eh diagnostico y tratamiento -...

ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA :

diagnóstico y tratamiento

Rita García MartínezHospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid

PREGUNTA 1

En la fisiopatología de la encefalopatía hepática:

a) El amoniaco es un elemento importante y su determinación plasmática es diagnóstica.

b) El amoniaco es un factor importante, sin embargo la determinación plasmática de amoniaco tiene un valor limitado en el diagnóstico de la enfermedad.

c) La respuesta inflamatoria sistémica no está implicada la fisiopatología de la EH.

d) El hígado es el único órgano implicado de la homeostasis del amoniaco en la cirrosis y responsable de la hiperamoniemia.

Con respecto al diagnóstico de la EH

a) El diagnóstico se basa en la presencia de un cuadro clínico compatible, la presencia de una enfermedad subyacente que lo propicie y la exclusión de otras causas.

b) Normalmente, un cuadro confusional en un paciente con cirrosis es siempre encefalopatía hepática

c) Se dispone de pruebas diagnósticas especificas que confirman el diagnostico de EH.

d) La identificación de factores precipitantes apoyan el diagnóstico aunque no modifican sustancialmente el tratamiento ni el curso clínico del episodio.

PREGUNTA 2

CASO CLINICOMujer, 71 años

ANTECEDENTES PATOLOGICOS:• Dislipemia en tratamiento.• Cirrosis hepática por VHC.

• HDA por VE dic’2010. Tratamiento con LEB + BB• Trombosis crónica de la vena porta. Sin anticoagulación por trombopenia grave.

• Ascitis desde 2014. Buen control con diuréticos.• PBE en 2014. Norfloxacino• CHC estadio B de BCLC diagnosticado en 2013.

• 3 LOEs. No THO x fuera de Milán• TACE Marzo 2014 y Marzo 2015 (porta filiforme, trombosis no completa).

• Sorafenib Julio-Diciembre 2015 (por progresión a TACE con invasión vascular, suspendido por deterioro fx hepática).

• Se decide no tto activo Mayo 2016 (x fx hepática y trombosis portal)



• HDA por VE dic’2010. Tratamiento con LEB + BB• Trombosis crónica de la vena porta. Sin anticoagulación por trombopenia grave.

• Ascitis desde 2014. Buen control con diuréticos.• PBE en 2014.Norfloxacino.• CHC diagnosticado en 2013 (actualmente estadio C-D de BCLC).• Encefalopatía hepática.

• En Marzo’2015 cuadro confusional agudo: desorientación, alteración del comportamiento, en contexto de sinusitis.

DIAGNOSTICO y DIAGNOSTICO DIFERENCIAL de EH:

Cuadro neuropsiquiátrico alteraciones severidad variable (subclínicas ↔ coma)

Ausencia síntomas, signos y hallazgos laboratorio/radiológicos específicos de EH:

1. Sintomatología sugestiva y compatible.2. Condición hepática predisponente (fallo hepático, shunt portosistémico).3. Descartar otras causas con similares manifestaciones clínicas.

Hepatology, 2014

CASO CLINICOJUICIO CLINICO:

• EH tipo C, grado 2, episódica, precipitada por infección (sinusitis)

Hepatology, 2014

• Los factores precipitantes deben ser buscados de forma sistemática y tratados de forma especifica. Su identificación apoya el diagnóstico de EH.

DAY0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

HEPATIC ENCEPHALOPATHY STAGE

0

1

2

3

4HYPOPROTEIC DIETNORMOPROTEIC DIET

2- Treatment HE: enema + neomycine + precipitating fact

0 g 12 g 24 g48 g 1,2 g.kg

1.2 g.kg.d1- DietNG tube30 Kcal.kg.d14 days

NORMAL PROTEIN

LOW PROTEIN

30 pacientes randomizados

10 pacientes finalización precoz (muerte, HDA,...)

No diferencias en la evolución

TRATAMIENTO ENCEFALOPATIA HEPATICA:

J Hepatol, 2004

1. Búsqueda y tratamiento de factores precipitantes2. Dieta normoproteica.

TRATAMIENTO EPISODIO DE ENCEFALOPATIA HEPATICA EPISODICA:

1. Búsqueda y tratamiento de factores precipitantes2. Dieta normoproteica.3. Medidas específicas.

FISIOPATOLOGIA: ¿Por que se produce la EH?ü No se conoce bien.

ü Varios mecanismos implicados que pueden interactuar entre ellos.

ü Susceptibles de ser modificados: constituyen la base del tratamiento.

Sturgeon JP, Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2014

Butterworth RF Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013

Guevara M Am J Gastroenterol 2009

Cordoba J Semin Liver Dis 2008

Albrecht J Hepatology 2006

Jalan R Int J Biochem Cell Biol 2003

Amoniaco

InflamaciónHiponatremia

Manganeso

Ciclo urea

GSGlutaminaSintetasa

GAGlutaminasa

GS

GS GA

GS

GA

NH3

UREA

NH3

GLUTAMINA

FISIOPATOLOGIA: Metabolismo del amoniaco

Ciclo urea

GSGlutaminaSintetasa

GAGlutaminasa

GS

GS GA

GS

GA

NH3

UREA

NH3

GLUTAMINA

ENCEFALOPATIA HEPATICAFISIOPATOLOGIA: Metabolismo del amoniaco

TRATAMIENTO EPISODIO DE ENCEFALOPATIA HEPATICA:

1. Búsqueda y tratamiento de factores precipitantes2. Dieta normoproteica.3. Medidas especificas.

Ø Hipoamoniemicas§ Disacáridos no absorbibles (NAD): Lactulosa / Lactitol

• Vs placebo limitaciones: antiguos, standard of care no establecido y distinto.

• Algunos estudios y metaanalisis sugieren que NAD son superiores a placebo.

• Continúan siendo tratamiento de elección.

Gluud LL Cochrane Database of systematic reviews 2016




• Estudios comparan placebo antiguos: standard of care no establecido y distinto.

• Algunos estudios y metaanalisis sugieren que NAD son superiores a placebo.

• Continúan siendo tratamiento de elección.• Útil en profilaxis secundaria vs placebo

Sharma BJ, Gastroenterology 2009




• Continúan siendo tratamiento de elección.• Útil en profilaxis secundaria.

§ Antibióticos: rifaximina, neomicina, vancomicina, metronidazol

Bajaj J, Plos One 2013

Kalambokis GN Hepatology 2012

Jalan R, J Hepatol 2010

• Cambios en las bacterias productoras de NH3 en el colon• Efectos sobre traslocación bacteriana/la respuesta inmune?

Mejora fx cognitiva

Disminuye endotoxemia

Mejora fx hepática




• Continúan siendo tratamiento de elección.• Útil en profilaxis secundaria.

§ Antibióticos: rifaximina, neomicina, vancomicina, metronidazol• No hay datos sólidos para usar rifaximina en monoterapia.• Superioridad de la combinación (lactulosa+rifaximina) no ha sido suficientemente demostrada.

• Útil en profilaxis secundaria en HE recurrente (> 2 episodios 6 meses)

Hepatology 2014

N Engl J Medicine 2010



• HDA por VE dic’2010. Tratamiento con LEB + BB• Trombosis crónica de la vena porta, con transformación. cavernomatosa. Sin anticoagulación por trombopenia grave.

• Ascitis desde 2014. Buen control con diuréticos.• PBE en 2014.• CHC diagnosticado en 2013 (estadio C-D de BCLC).• EH episódica con evolución a persistente.

• Primer episodio Marzo’2015 precipitada (sinusitis aguda). Lactulosa.• Nuevo episodio Agosto 2015 sin claro precipitante: Inicia rifaximina. • Desde Agosto’15, clínica persistente de bradipsiquia, “torpeza”, flapping ocasional.

• EH episódica x aumento diuréticos enero 2016. • Nuevo ingreso enero 2017 por EH precipitada (infección respiratoria).

CASO CLINICOJUICIO CLINICO:

• EH tipo C, grado 1, persistente, espontanea

• Cirrosis hepática VHC, Child Pugh B9, MELD 12.

• CHC estadio C-D de la BCLC

• Trombosis maligna rama portal izquierda y crónica tronco portal y rama derecha

Hepatology, 2014

Hepatology, 2013

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL:

• EH tipo C, grado 1, persistente, espontaneaAusencia síntomas, signos y hallazgos laboratorio/rx específicos:• Condición hepática predisponente (fallo hepático, shunt portosistémico)• Sintomatología compatible• Descartar otras causas con similares manifestaciones clínicas.

Ø Embolización de colateral dominante en pacientes con fx hepática preservada (MELD < 11) reduce la frecuencia e intensidad de EH crónica.

Ø Trombosis portal es considerada una contraindicación a la embolización.

TRATAMIENTO MEDICO:

Ø Se han intensificado las medidas hipoamoniémicas.

Ø Embolización de colaterales y/o TH no es una opción.

¿Qué más podemos hacer?

¿Hay más opciones de tratamiento médico?

TRATAMIENTO DE ENCEFALOPATIA HEPATICA:


Ø Hipoamoniemicas§ Disacáridos no absorbibles (NAD): Lactulosa / Lactitol§ Antibioticos: rifaximina, neomicina, vancomicina, metronidazol§ L-Ornitina L-Aspartato (LOLA):

• En el hígado: síntesis de urea.• GS muscular/hepática: síntesis glutamina (componente no tóxico)• Parece tener efecto temporal.• Recomendaciones: LOLA iv alternativa en la EH refractaria

J Hepatol 2014

X



Ø Hipoamoniemicas§ Disacáridos no absorbibles (NAD): Lactulosa / Lactitol§ Antibioticos: rifaximina, neomicina, vancomicina, metronidazol§ L-Ornitina L-Aspartato (LOLA): (no disponible España).§ Ornitina Fenilacetato (OP):

Jalan R Med Hypotheses 2007



Ø Hipoamoniemicas§ Disacáridos no absorbibles (NAD): Lactulosa / Lactitol§ Antibioticos: rifaximina, neomicina, vancomicina, metronidazol§ L-Ornitina L-Aspartato (LOLA): (no disponible España).§ Ornitina Fenilacetato (OP): en fase desarrollo clínico.§ Glicerol fenilbutirato (GPB, HPN-100):

• Ensayo clínico fase IIb: superior a placebo en profilaxis secundaria

Rockey DC Hepatology 2014



Ø Hipoamoniemicas§ Disacáridos no absorbibles (NAD): Lactulosa / Lactitol§ Antibioticos: rifaximina, neomicina, vancomicina, metronidazol§ L-Ornitina L-Aspartato (LOLA): (no disponible España).§ Ornitina Fenilacetato (OP): en fase desarrollo clínico.§ Glicerol fenilbutirato (GPB, HPN-100): en fase de desarrollo clínico§ Aminoacidos ramificados:

• Favorece eliminación amoniaco vía síntesis de glutamina.• Favorece estado nutricional inhibiendo degradación proteica.

Gludd LL Cochrane database syst rev 2015

Vilstrup H Hepatology 2014



Ø Hipoamoniemicas§ Disacáridos no absorbibles (NAD): Lactulosa / Lactitol§ Antibioticos: rifaximina, neomicina, vancomicina, metronidazol§ L-Ornitina L-Aspartato (LOLA): (no disponible España).§ Ornitina Fenilacetato (OP): en fase desarrollo clínico.§ Glicerol fenilbutirato (GPB, HPN-100): en fase de desarrollo clínico§ Aminoácidos ramificados: una alternativa en EH refractaria

Ø Moduladores de la inflamación:§ Probióticos:

• Modulan microbiota

• Mejoran traslocación bacteriana

• Mejoran amoniaco plasmático

• Mejoran EHM

• Eficaz en profilaxis primaria y secundaria de EH en algunos estudios

• Metaanalisis:§↑ riesgo de error sistemático y aleatorio.§ Vs placebo/no tto: posiblemente eficaz§ Vs NAD: no diferencias.

• ¿Qué combinación organismos, dosis, duración?.

• Reservas seguridad.

Dalal R Cochrane database syst rev 2017Potencial beneficio, necesita mayor evidencia científica.



Ø Hipoamoniemicas§ Disacáridos no absorbibles (NAD): Lactulosa / Lactitol§ Antibioticos: rifaximina, neomicina, vancomicina, metronidazol§ L-Ornitina L-Aspartato (LOLA): (no disponible España).§ Ornitina Fenilacetato (OP): en fase desarrollo clínico.§ Glicerol fenilbutirato (GPB, HPN-100): en fase de desarrollo clínico§ Aminoacidos ramificados: una alternativa en EH refractaria

Ø Moduladores de la inflamación:§ Probióticos: Potencial beneficio.§ Transplante microbiota fecal: en fase de desarrollo clínico

Bajaj J Hepatology 2017

EH recurrente

PREGUNTA 3

Con respecto al manejo de la encefalopatía hepática episódica:

a) La identificación de factores precipitantes es útil, aunque no afectan de forma relevante al pronóstico del paciente.

b) Se recomienda la restricción proteica durante el episodio de EH.

c) Los disacáridos no absorbibles siguen siendo el tratamiento de elección, en base a sus propiedades farmacológicas sobre el amonio y la amplia experiencia de uso aunque su eficacia no está bien documentada.

d) Rifaximina en monoterapia o asociada a NADs ha demostrado claramente su superioridad frente a cualquier otra medida hipoamoniemica y es el tratamiento de elección en la EH episódica.

PREGUNTA 4

En relación a la EH de curso crónico:

a) La embolización de los shunts portosistémicos en pacientes bien seleccionados puede mejorar la clínica del paciente

a) La EH crónica puede ser una indicación de trasplante hepático.

b) El tratamiento médico basado en disacáridos no absorbibles y rifaximinapuede no ser suficiente en todos los casos. En ellos, el uso de aminoácidos ramificados puede ser útil.

c) Todas son correctas.

ü EH tiene importante impacto en expectativa y CV de los pacientes.

ü Su diagnóstico se basa:

ü Cuadro clínico sugestivoü La presencia de enfermedad hepática que lo propicie (destacar colaterales portosistémicas) ü Excluir otros diagnósticos alternativos (demencia, hipotiroidismo, fármacos, alcohol…)ü Buscar precipitantes ocultos.

ü Los disacaridos no absorbibles son de elección EH episódica y en profilaxis secundaria

ü La rifaximina es útil en profilaxis secundaria en pacientes con EH recurrente.

ü La HE persistente es una potencial indicación de TH (NAD+ rifax a veces es insuficiente)

ü Minimizar coadyuvantes (uso diuréticos) y optimizar estado nutricional puede ser eficaz.

ü Los aminoácidos ramificados vo. es una alternativa en casos difíciles.

ü Fármacos emergentes (OP, GPB…) se encuentran en fase de investigación clínica, con resultados esperanzadores.

ü Los probióticos pueden ser útiles aunque existen dudas prácticas de uso.

Conclusiones



• HDA por VE dic’2010. Tratamiento con LEB + BB• Trombosis crónica de la vena porta. Sin anticoagulación por trombopeniagrave.

• Ascitis desde 2014. Buen control con diuréticos.• PBE en 2014.• CHC diagnosticado en 2013 (estadio C-D de BCLC).• EH episódica con evolución a persistente.

• Primer episodio Marzo’2015 precipitada (sinusitis aguda). Lactulosa.• Nuevo episodio Agosto 2015 sin claro precipitante: Inicia rifaximina. • Desde Agosto’15, clínica persistente de bradipsiquia, “torpeza”, flapping ocasional.

• EH episódica x aumento diuréticos enero 2016. • Nuevo ingreso enero 2017 por EH precipitada (infección respiratoria).• Abril’17: Inicia Aminoácidos ramificados, fallece en pocas semanas.

DIANA TERAPEUTICA

MECANISMO ACCION

TRATAMIENTOS CLASICOS

TRATAMIENTOS EMERGENTES

AMONIACO

DISMINUCION PRODUCCION AMONIACO INTESTINAL

DISACARIDOS NO ABSORBIBLES

ANTIBIOTICOS

AST-120

INHIBIDORES GLUTAMINASA

ELIMINACIONAMONIACO PLASMATICO

LOLA

ORNITINA FENILACETATO?

GLICEROL FENILBUTIRATO?

AA RAMIFICADOS

INFLAMACIONMICROBIOTA/TRASLOCACION

ANTIBIOTICOS

PROBIOTICOS?

TX MICROBIOTA FECAL?

INFLAMACION ALBUMINA?

TRATAMIENTO DE ENCEFALOPATIA HEPATICA:

Clinical Gastroenterology, 2009

1. Búsqueda y tratamiento de factores precipitantes

ü Tratar Infecciones

ü Hemostasia

ü Corrección hidroelectroliticaü Hipopotasemiaü Hiponatremiaü Azoemiaü Hidrataciónü Retirar diuréticos

ü Catárquicos (oral/rectal): disacáridos no

absorbibles

ü Nutrición normoproteica

ü Retirar fármacos psicoacticos

ü …

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