effecten van psychofarmaca tijdens zwangerschap en borstvoeding op de pasgeborene
DESCRIPTION
effecten van psychofarmaca tijdens zwangerschap en borstvoeding op de pasgeborene. Karel Allegaert, MD PhD UZ Leuven. Clinical research supported by the Fund for Scientific Research, Flanders (Belgium) (FWO Vlaanderen) by a Fundamental Clinical Investigatorship (2009-2014). - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Karel Allegaert, MD PhDUZ Leuven
effecten van psychofarmaca tijdens zwangerschap
en borstvoeding op de pasgeborene
Clinical research supported by the Fund for Scientific Research, Flanders (Belgium) (FWO Vlaanderen) by a Fundamental Clinical Investigatorship (2009-2014)
Medicatie tijdens zwangerschap
Categorie Omschrijving
A - Studies mens: geen verhoogd risico voor de foetus tijdens het eerste trimester (geen bewijs voor risico’s in latere trimesters). De mogelijkheid voor foetale schade lijkt onwaarschijnlijk.
B - Dierstudies: geen verhoogd risico voor de foetus + geen studies bij de mens uitgevoerd OF- Dierstudies tonen bijwerkingen, maar studies bij de mens tonen geen verhoogd risico.
C - Dierstudies tonen bijwerkingen+ geen studies bij de mens uitgevoerd OF- Er werden geen studies bij dier en mens uitgevoerd. Toediening indien het mogelijke voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
D -Studies bij de mens tonen risico voor de foetus, maar voordelen van gebruik kunnen aanvaardbaar zijn ondanks het risico (vb. ernstige ziekte waar veiligere medicatie niet gebruikt kan worden of niet werkzaam is).
X -Studies bij mens en dier toonden evidentie voor foetale afwijkingen. Het risico van gebruik staat niet in verhouding met enig mogelijk voordeel. Gebruik is tegenaangewezen.
Antidepressiva
• Inhibitoren van re-uptake noradrenaline en serotonine• Groep 1: Tricyclische antidepressiva (TCA) vb.
imipramine
• Groep 2: recentere producten vb. venlafaxine
• Monoamine oxidase (MAO)- inhibitoren vb. fenelzine
• Selectieve serotonine reuptake inhibitoren (SSRI) vb . fluoxetine
• Selectieve noradrenaline reuptake inhibitoren (SNRI) vb. reboxetine
• Stoffen die vrijzetting noradrenaline verhogen via α2 blok vb. mirtazapine
• Sint-Janskruid
Opm: Stemmingsstabilisator vb. lithium
Majeure depressie
• Vrouw / man ratio: 2
• Prevalentie algemene populatie: 6-16%
• Prevalentie tijdens de zwangerschap: 10%
Gebruik antidepressiva 300.000.000
250.000.000
200.000.000
150.000.000
100.000.000
50.000.000
0
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
Overige antidepressiva SSRIsMAOI
(DDD) Doorsnee dagdosis
Setting the scene…
Selectieve serotonine reuptake inhibitoren (SSRIs))
E.W.Boyer, M.ShannonNEJM 2005;352;p1112-1120
Werkingsmechanisme
Inhibitie van serotonine re-uptake uit
de synaptische spleet, waardoor de
serotonerge neurotransmissie
versterkt wordt.
To treat or not to treat ?
Niet behandelde maternele depressie
• Verhoogde kans op prematuriteit en laag geboortegewicht
• Verhoogde kans op ontwikkelingsvertraging bij het kind op 18 maanden (OR 1.34;95% CI=1.01–1.78; P=.043)
Onderbreken therapie tijdens de zwangerschap• Relaps 60-70%
Literatuur: voordelen van behandeling hebben meestal overwicht op de mogelijke neveneffecten van in utero blootstelling aan antidepressiva.
Lange termijn outcome ? ziekte, behandeling, omgeving/genetica
K.A.Yonkers et al. General Hospital Psychiatry 2009;31:403-413
Developmental (dis)continuum
fetus
newborn
infant
toddler
child
adolescent
adult
weight x 2 5 mx 3 1 y
caloric needs x 3-4 1 y
Ref: Nelson’s textbook Pediatrics
Lichaamsproporties
Complexer, myelinisatie en synaptogenesis
In utero blootstelling SSRIs
Fluoxetine• 11/14 studies: geen verhoogd risico• 3/14 studies: wel verhoogd risico (vooral cardiovasculaire malformaties)
Citalopram• 5/7 studies: geen verhoogd risico• 2/7 studies: wel verhoogd risico (craniosynostose, omfalocoele,…)
Paroxetine• 2 meta-analyses• Verhoogd risico op cardiovasculaire malformaties OR 1,72 (95% CI 1,22-2,42), OR 1,46 (95% CI 1,17-1,82)
M.Ellfolk. Reproductive Toxicology 30(2010): 249-260
Neonatal withdrawal or serotonerg syndrome ?
SSRIs en ‘PPHN’
Studie Methoden Resultaten
Chambers et al, 2006
Multicenter, Cases: 377 PPHNControls: 836Exposure: SSRI gebruik na 20 wk
Associatie tussen materneel gebruik van SSRIs in late zwangerschap een PPHN bij het kind. (OR 6,1 CI 2,2-16,8)
Källen and Olausson, 2008
Retrospectieve cohort studie,506 PPHN cases, 5 met gedocumenteerd SSRI gebruik
Associatie tussen materneel gebruik van SSRIs en PPHN bij het kind, zowel bij vroege als late blootstelling (OR 3,57, CI 1,16-8,33)
Andrade et al,2009
Multicenter, retrospectieve cohort studie, 1104 SSRI exposure 3de trim,1104 matched controlsPPHN: 2 in exposure groep, 3 in controlegroep
Geen verband tussen laattijdig SSRI gebruik en PPHN bij het kind.
Karen et al, 2011
Case-control studie (1:6 ratio) van primaire PPHNSSRI exposure: 5% van controles, niet in PPHN groep
PPHN is geassocieerd met geboorte via sectio. Geen verband met in utero blootstelling aan SSRI.
K.L;wilson et al. Am J Perinatol 2011;28:19-24
Behandeling• Rustige omgeving
• Frequent kleine voedingen
• Moeder-kind huidcontact
• Supportieve zorgen Sondevoeding of IV vochtSedatieIntubatie (incidentie 0,3%)
Preventie?• Stopzetten antidepressiva 2 weken voor partus
Datum partus niet steeds voorspelbaarRelapse depressie kan partus bemoeilijkenOnvoldoende evidentie
Secundaire preventie: rationale ?
Lange termijn outcome van in utero blootstelling aan antidepressiva
Nulman, 1997• Vergelijking TCA, fluoxetine (SSRI), controles
• IQ, taal- en gedragsontwikkeling op 16-86 maanden: geen verschil
Nulman, 2002• Follow-up studie tot 71 maanden
• IQ significant en negatief geassocieerd met duur van depressie
• Taalontwikkeling negatief geassocieerd met aantal depressieve episodes na de geboorte
SSRIs en lactatie
• Nagenoeg alle geneesmiddelen komen terecht in moedermelk
• SSRIs• Via passieve diffusie en secretie • Meestal zeer kleine hoeveelheden (<1% maternele dosis)
• Schatting van transfer naar het kind ??• M/P ratio (conc geneesmiddel in moedermelk / conc geneesmiddel in
materneel plasma) liefst M/P < 1
• RID ‘relative infant dose’ (dagelijkse dosis via moedermelk in mg/kg/d, uitgedrukt als percentage van dagelijkse maternele dosis in mg/kg/d)
liefst RID < 10%
• Directe plasma analyse kind
Drugs in lactation
Dose
(Dm)
Milk Infants’plasma
Dose (Di)
Time
M/P
Con
cen
trati
on
Mothers’ plasma
• M/P = milk/plasma ratio
• Di = Estimated infant dose • Concentrationm x M/P x Volumemilk
• RID= relative infant dose = Dm (mg/kg/day ) / Di (mg/kg/day) *100%
SSRIs en lactatie
SSRIs en lactatie
Keuze behandeling moet gevolg zijn van gepersonaliseerde risico-voordeel analyse. Volledige informatie verstrekken aan patiënte
Milde tot matige (postpartum) depressie: psychotherapie als eerste lijnMedicamenteuze therapie voor matige tot ernstige depressie of geen respons op psychotherapie
Keuze geneesmiddel afhankelijk van kliniek en eventuele vroegere therapieënBij eerste episode: sertraline of paroxetineStart met laagst effectieve dosisMonotherapie is te verkiezenKlinische toestand moeder en kind dienen opgevolgd te wordenGeen routine bepalingen van serum waarden bij het kind, enkel indien klinisch noodzakelijk
Clinical Obstetrics and Gynaecology 2009;52(3):483-497
SSRIs en lactatie
• Briggs:– Refers to AAP guidelines– Monitor for adverse events
• Lactmed (toxnet.nlm.nih.gov ) – Drug found in plasma of infant– No proven drug-related effect– Monitor for excessive sedation and adequate weight gain– Possibly serum levels to rule out toxicity
Drugs and breastfeeding
• AD tijdens de zwangerschap: SSRIs meest frequent gebruikt
• Geen associatie antidepressiva en congenitale malformaties
• Neonatale adaptatieproblemen in 30% van kinderen met in utero blootstelling
• Behandeling van neonatale adaptatieproblemen is supportief
• Lange termijn outcome is onvoldoende bestudeerd
• Tijdens lactatie: voorkeur voor sertraline of paroxetine
• Cave: niet behandelde maternele depressie
Take home messages